耐藥背景抗生素選擇舒普深

1、針對(duì)多重耐藥菌感染抗 生 素 優(yōu) 化 選 用 要 點(diǎn),浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科 劉 進(jìn),,In 1999, Time magazine named Fleming one of the 100 Most Important People of the 20th Century,抗生素：輝輝的歷史！,2010,2012,2014,2030,ESKAPE,ESCAPE,進(jìn) 入 多 重 耐 藥 菌 的 時(shí) 代,抗生素：

2、輝輝的歷史！,?苦難的未來(lái)！？,抗生素后時(shí)代,中國(guó),,細(xì) 菌,檢出率%,,2012-中國(guó)CHINET 資料匯總,2014 年 CHINET 耐藥監(jiān)測(cè)主要菌種分布,,2014 年浙醫(yī)二院臨床分離細(xì)菌排名表,,肺克 大腸,MDR 腸桿菌科細(xì)菌 及耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）,ESBLs 為腸桿菌科當(dāng)前最主要的耐藥機(jī)制,CTX-M-15對(duì)頭孢他啶的催化能力明顯增加，

3、產(chǎn)CTX-M-15菌株對(duì)頭孢他啶高度耐藥研究顯示，與其他產(chǎn)CTX-M菌株相比，產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌更容易對(duì)抗菌藥物多重耐藥，增加治療困難,,,腸桿菌中產(chǎn) ESBLs 菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定,2005-2013年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高,1、汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295. 2、汪復(fù).中國(guó)感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)

4、等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復(fù) 等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):32

5、1-330.,近 10 年中國(guó) CTX-M 型占 ESBLs 所有基因型的 70%以上 CTX-M-15 型 ESBLs 比例明顯上升 Antimicrob Agents Chemother.

6、 2013 Aug;57(8):4010-8.,A. Vasudevan et al. Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123–130.,產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌重癥感染顯著增加死亡,死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(RR),一項(xiàng)對(duì)納入16項(xiàng)相關(guān)的研究，對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌菌血癥等重癥感染患者的死亡率和延遲治療方案對(duì)臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析,風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.85 95%CI:

7、1.39-2.47,P＜0.001),社區(qū)感染產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌的比例,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3280-4.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012，35（2）:113-11

8、9中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2008，18（11）：1627-1631,年齡60歲以上女性糖尿病反復(fù)的尿路感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染之前抗菌藥物的應(yīng)用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、 頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社區(qū)獲得性產(chǎn) ESBLs 大腸埃希菌感染－危險(xiǎn)因素,注重危險(xiǎn)因素評(píng)估,醫(yī)院獲得性產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素,尿

9、路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,注重危險(xiǎn)因素評(píng)估,,Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316,血流感染患者產(chǎn) ESBL 腸桿菌感染的高危因素,應(yīng)該注意到，

10、產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌可以在治療過(guò)程中發(fā)展而來(lái)。對(duì)最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)３～４天 3代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對(duì)重復(fù)分離菌株應(yīng)重復(fù)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。,危險(xiǎn)因素評(píng)估（新增）,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,當(dāng)今對(duì) MDR 腸桿菌科臨床有效抗生素的認(rèn)識(shí),Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,,碳青霉烯類,,酶抑制劑復(fù)合劑,,頭孢他啶、頭孢

11、吡肟,,頭霉素類,,氨基糖苷類,,氟喹諾酮類,,,替加環(huán)素,NDM-1,—,,,,,,2014,,2014,,,,,,?碳青霉烯類對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著， 在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青 霉烯類抗菌藥物。?大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療 產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，但迄今尚無(wú)確切臨床研究 證明。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 β -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防

12、治專家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)雜志2014年6月24日第94卷第24期,β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌感染 的臨床療效不夠理想，故對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者， 不宜作為首選藥物。?在已上市的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。?當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量 β內(nèi)酰胺酶時(shí)，β內(nèi)酰胺

13、類/β內(nèi)酰胺酶抑制 劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 β -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)雜志2014年6月24日第94卷第24期,酶抑制劑復(fù)合制劑的地位,輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦 2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使

14、用,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,針對(duì)產(chǎn) ESBL 腸桿菌,其他抗菌藥物?氨基糖苷類可作為產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥之一。?喹諾酮類可用于治療產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的輕、中度尿路感染。?頭霉素類抗菌活性并不很強(qiáng)，可以作為產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌的次選藥物，需 要注意到是，頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)（AmpC酶），從而出現(xiàn) 耐藥。?青霉素類和頭孢菌素均耐藥

15、，即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素 類、頭孢菌 素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 β -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)雜志2014年6月24日第94卷第24期,對(duì) CRE 抗生素治療的選擇,2005 開(kāi)始的 CRE 星星之火已經(jīng)開(kāi)始燎原！,腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）CHINET 2014,,碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)因素,J Infect Control. 2013 Feb;41(2)1

16、80-2.,,CRE ≈ XDR,KPC-Kp感染預(yù)后的意大利研究,? 5個(gè)試驗(yàn)中心羅馬、博洛尼亞、熱那亞、都靈和烏迪內(nèi)? 截止到 2013 年 12 月，對(duì) 661 例患者進(jìn)行了分析院內(nèi)死亡率為 44%14 天死亡率為 34%BSI 為39%，其他感染為 24%,Tumbarello M. ECCMID 10-13 May 2014, Barcelona,在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者死亡的重要原因,腸桿

17、菌科耐藥已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn),Closridium difficile（難辯梭菌）,Enterobacteriaceae（腸桿菌科細(xì)菌）,ESCAPE,,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. ? March 2011;86(3):250-259,,治療 CRE 感染的聯(lián)合方案 —2014中國(guó) XDR 感染診治專家共識(shí),對(duì)腸桿菌科抗生素的選擇,,重癥、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首選,,?非重癥、非免疫抑

18、制的ESBLs高危因素患者?碳青霉烯、替加環(huán)素有效后的替換,,非 ESBLs 高危因素、社區(qū)非重癥患者,? CRE： CRE高危因素、碳青霉烯類或酶抑制劑復(fù)合制劑治療無(wú)效 替加環(huán)素 ± 碳青霉烯類、氨基糖苷類、磷霉素、黏菌素 ? MDN-1： 替加環(huán)素 ＋黏菌素、氨基糖苷類、碳青霉烯類、磷霉素,MDR 非發(fā)酵菌

19、 及碳青霉烯耐藥銅綠（CRPA）和不動(dòng)（CRAB）,MDR 銅綠假單胞菌感染高危因素,MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析,Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.,一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究。病例組患者為2006-2007年入院的銅綠假單胞菌血流感染患者，其中MDR銅綠假單胞 菌感染患者40例，非-MDR銅綠假單胞菌感染患者66例；在評(píng)估銅綠假單胞菌感染的高危因素及預(yù)后。,2

20、014,,,,,,2013 年銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組,,頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)對(duì)銅綠假單胞菌,耐藥率較低舒普深 3.0 q8~6h，增加臨床療效較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)符合治療原則的作為聯(lián)合的核心對(duì)CRAB、CRE、CRPA 篩選和播散壓力小,,,,,泛耐藥銅綠假單胞菌感染,常見(jiàn)感染--VAP術(shù)后腹腔感染--ICU重癥病人等治療多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）： 腎毒

21、性、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)下述抗菌藥大劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間、聯(lián)合并應(yīng)用“時(shí)間差”? 亞胺（美羅）培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦? 磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平、氨曲南新藥研發(fā)？合用丙球（老年患者）？,Drugs 2013; 67 0 : 351-368,銅綠假單胞菌感染抗菌治療療程,MDR 鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素,Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42

22、(3):693-703.,一項(xiàng)前瞻性病例分析，評(píng)估MDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致菌血癥的高危因素,2014,,,,,,舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌的親和力高耐藥率最低臨床療效好對(duì) ESBLs、VRE 的抗生素選擇性壓力小舒巴坦對(duì)染色體天然攜帶 AmpC 酶沒(méi)有誘導(dǎo)性,藥物選擇方案與推薦劑量（國(guó)內(nèi)）,中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)雜志 2012, 92(2):76-85,要點(diǎn)：聯(lián)合、較大劑量、療程不小于 2 周、注重臨床療效而非細(xì)菌

23、學(xué)清除,PDR-AB 感染抗生素選擇,常見(jiàn)感染--VAP術(shù)后腹腔感染--ICU重癥病人上述病人--血流感染治療替加環(huán)素、多粘菌素B、多粘菌素E（colistin） 無(wú)上述藥物時(shí)，可選用本單位敏感性最高的不同類藥物 大劑量聯(lián)合應(yīng)用，如：下述抗菌藥大劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間、聯(lián)合?頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類——為核心?磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平——聯(lián)合?碳青霉烯類 +頭孢哌酮/舒巴坦?頭孢哌酮/舒巴坦 +

24、氨芐西林/舒巴坦合用丙球？,Drugs 2013; 67 0 : 351-368,臨床分離的常見(jiàn)革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）（中國(guó)CHINET 2014）,,,綠色表示耐藥率40%,陽(yáng)性球菌,MRS、VRE,,2014,,2014,MRSA 感染重要的高危因素,? MRSA 的鼻部定植,? 抗革蘭陰性抗生素? 屏障功能喪失,2014,2014,當(dāng)今 MRSA 感染抗生素治療關(guān)鍵 ? 臨床有效性

25、 ? 用藥時(shí)效性 ? 病灶達(dá)標(biāo)性 ? 臟器損害性 ? 疾病復(fù)雜性 ? 個(gè)體反應(yīng)性 ? …………,? 而非單純敏感性,小 結(jié)（1）,我國(guó)院內(nèi)感染主要責(zé)任菌是肺克、大腸、銅綠、不動(dòng)和金葡腸桿菌正從 ESBL 走向 CRE 時(shí)代 ；非發(fā)酵菌已進(jìn)入 XDR、PDR 時(shí)代；金葡菌早處于 MRS 年代更為棘手的問(wèn)

26、題是上述耐藥菌的院內(nèi)、外夾攻針對(duì) MDR 感染抗生素選擇的策略是：既要抗感染有效，又要防止群體耐藥病情評(píng)估、參照時(shí)間、把握因素、分層選藥、盡早針對(duì)、有效聯(lián)合、確定最佳給藥方案進(jìn)行“精準(zhǔn)抗感染”為當(dāng)今抗生素治療的追求目標(biāo),頭孢哌酮/舒巴坦當(dāng)今使用特點(diǎn)（小結(jié) 2）,不動(dòng)桿菌的首選銅綠假單胞菌單藥治療或聯(lián)合治療的最佳選擇之一嗜麥芽窄食假單胞菌的最佳選擇之一產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科非重癥感染的最佳選擇之一重癥混合感染的最佳選擇之一