多重耐藥感染的防治與抗生素合理使用

1、劉學(xué)軍山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院,多重耐藥菌感染的防治與抗生素合理使用,多重耐藥菌(multi-drug resistant bacteria, MDR),細(xì)菌對3種以上不同類型抗菌藥物耐藥者即可稱為MDR,泛耐藥菌（extreme drug resistant bacteria ,XDR,除多粘菌素及替加環(huán)素外，對所有的抗生素耐藥,廣泛耐藥菌（pan multi-drug resistant bacteria ,PDR,對所有抗生素耐藥,

2、MDR感染現(xiàn)已遍布全球，在社區(qū)或醫(yī)院中可引起散發(fā)、交叉?zhèn)鞑?，甚至爆發(fā)流行，對嬰幼兒、免疫缺陷者和老年人的威脅尤大。,MDR感染應(yīng)用常用抗菌藥物(多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類等)后的效果大多欠佳，故已成為治療上的棘手問題，并伴有較高的病死率,革蘭陽性菌中有甲氧西林耐藥葡萄球菌(MRS)，尤以MRSA和MRSE為多；萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)，近年來在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)中的發(fā)病率有明顯增高；青霉素耐藥肺

3、炎鏈球菌(PRSP)，常引起肺炎,細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點,2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵御耐藥性”2,在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1,“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面3,新藥數(shù)量,1983-1987,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,1. Rice LB et al. The Jou

4、rnal of Infectious Diseases 2008; 197:1079–812. http://www.who.int/world-health-day/zh/3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–12,,,“史上最嚴(yán)限抗令”今起實施，普通感冒抗菌藥不能隨便開,有效地降低抗生素使用率有效降低抗生素使用強(qiáng)度,微生物室的支持,藥學(xué)部的支持

5、,用還是不用？如何用好？,感控部門的支持,MDR時代的抗菌藥物定位,區(qū)分感染、定植、污染 加強(qiáng)微生物科（室）的建設(shè) 加強(qiáng)實驗室與臨床的溝通 正確的起始經(jīng)驗治療 對患者群體的分層了解可能的致病菌全國細(xì)菌藥敏和流行病學(xué)資料當(dāng)?shù)丶?xì)菌藥敏和流行病學(xué)資料(院內(nèi)感染爆發(fā)流行)選對藥物針對可能的致病菌選擇相對有效的抗菌藥物選擇常規(guī)劑量下，DDD相對較低的藥物藥物治療過程中獲得性耐藥的幾率了解藥物作用時細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放(2

6、011年IDSA),降低抗菌藥物使用率,,降低抗菌藥物使用強(qiáng)度,,對呼吸道標(biāo)本的臨床意義判斷,感染？定植（寄植）？污染？鮑曼不動桿菌感染與定植比例為 1:3.5-12 在ICU中院內(nèi)感染的意義大過細(xì)菌本身侵襲性的意義ICU環(huán)境“無處不在，無時不有”很少有單獨ABA在HAP感染的病例有統(tǒng)計，ABA相關(guān)的HAP與其它病原感染死亡率并無顯著差異,臨床最大的困難,,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July

7、 2008, p. 538–582,用還是不用？,痰標(biāo)本的采集和運送,標(biāo)本采集時間：用抗生素前或更改抗生素時采集方法：自然咳痰：必須用請水漱口3次，應(yīng)包括咽喉部，立即用力咳出痰支氣管鏡或支氣管毛刷:由醫(yī)生采集，建議直接種入輸送培養(yǎng)基一定要作涂片和染色!!,用還是不用？,痰和支氣管吸取物 培養(yǎng)的評價,革蘭染色中占優(yōu)勢的菌鑒定和藥敏草綠色鏈球菌—排除 S. pneumoniae酵母—僅排除Cryptococcus neofor

8、mans 凝固酶陰性葡萄球菌無論量大下，都要鑒定霉菌、分枝桿菌和奴卡菌、隱球菌等TB:連續(xù)三天晨痰 Modified from Sharp SE, et. Al. 2003. Cumitech 7B. ASM Press.,用還是不用？,明明送檢的是一包膿液，可培養(yǎng)的結(jié)果卻是“無細(xì)菌生長” ？,在標(biāo)本采集前已經(jīng)使用了抗生素 一般細(xì)菌室做的細(xì)菌檢測都只限于需氧非苛養(yǎng)菌。 而對于

9、厭氧菌、L型細(xì)菌以及一些對氧有特殊要求的細(xì)菌都不能培養(yǎng)出來。 標(biāo)本采集后不及時送檢或細(xì)菌室接種不及時，造成細(xì)菌的死亡。 膿液組成物是壞死的白細(xì)胞和溶解的細(xì)菌、組織碎片，自然沒有活細(xì)菌生長。 建議送檢壞死和新鮮交界處的組織，取基底部或邊緣部采樣送檢. 這里有血供，細(xì)菌營養(yǎng)好，有活力，培養(yǎng)陽性率高。不能單純抽吸膿液送檢。,采集傷口或膿液標(biāo)本應(yīng)注意的問題,針吸或組織培養(yǎng)比棉簽拭子更可靠污染率低菌量足,易培

10、養(yǎng) (涂片陽性率高)病原體生存時間長某些細(xì)菌生長不被抑制,植物分泌出來的：􀂃 脂肪酸；􀂃 樹脂；􀂃 福爾馬林,盡量應(yīng)新鮮組織作涂片 組織暴露于固定液, 可影響細(xì)菌觀察, 如葡萄球菌失去”族狀” G+和G-特點不明顯, 難區(qū)分,微生物地位：微生物檢驗樣本送檢率 限制級：送檢率>50%; 特殊類： > 80%,微生物檢驗樣本送

11、檢率的定義：指在經(jīng)驗性治療前，醫(yī)生推測各種病原體所進(jìn)行的相關(guān)檢測,內(nèi)容包括：1、各種標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)2、感染標(biāo)本的涂片檢查（TB除外）3、相關(guān)病原體的免疫學(xué)檢查 （如，軍團(tuán)菌抗原，肺炎鏈球菌抗原 真菌G試驗、GM試驗等）4 、支原體抗體需陽性該內(nèi)容強(qiáng)調(diào)的是臨床對病原學(xué)檢查的態(tài)度! 并非要等有陽性結(jié)果出來才準(zhǔn)用藥！只有檢查中有進(jìn)行檢查的醫(yī)囑就OK!,血培養(yǎng)CoNS的問題,單次血培養(yǎng)污染率高寄植于正常人皮膚真正

12、感染率約50%,52% 王輝， 等。中國抗感染化療雜志，2001，1(2):79 35% Clin Microbiol Infect. 2012 Jun 12,,臨床判斷辦法：滿足兩項SIRS標(biāo)準(zhǔn)+ 有CVC，高度懷疑為感染菌準(zhǔn)確判斷方法：兩次不同部位的血培養(yǎng)結(jié)果一致，結(jié)合臨床癥狀,MDR時代的抗菌藥物定位,區(qū)分感染、定植、污染 加強(qiáng)微生物科（室）的建設(shè) 加強(qiáng)實驗室與臨

13、床的溝通 正確的起始經(jīng)驗治療 對患者群體的分層了解可能的致病菌全國細(xì)菌藥敏和流行病學(xué)資料當(dāng)?shù)丶?xì)菌藥敏和流行病學(xué)資料(院內(nèi)感染爆發(fā)流行)選對藥物針對可能的致病菌選擇相對有效的抗菌藥物選擇常規(guī)劑量下，DDD相對較低的藥物藥物治療過程中獲得性耐藥的幾率了解藥物作用時細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放(2011年IDSA),降低抗菌藥物使用率,,降低抗菌藥物使用強(qiáng)度,,患者特點的分析,內(nèi)、外科患者外科患者手術(shù)、引流是主體、藥物為輔助（減少I

14、類切口手術(shù)使用率）年輕，無基礎(chǔ)疾病社區(qū)獲得性呼吸道感染病毒、肺鏈、流感嗜血桿菌、非典病原體為主泌尿系統(tǒng)往往以大腸埃希菌最為常見年輕，重癥病毒、軍團(tuán)菌、PCP、真菌有基礎(chǔ)疾病患者，未住院AECOPD：流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、病毒糖尿?。篗RSA、ESBL菌老年人常見菌:G-桿、金葡、肺球、腸球、厭氧菌、真菌,細(xì)菌室有側(cè)重地進(jìn)行相關(guān)檢查,如何用好？,院內(nèi)感染G- 菌占71%，依次為大腸、肺克、銅綠和不動,G -

15、71%n=31002,G +29%n=12668,大腸桿菌,克雷伯菌屬,銅綠假單孢菌,不動桿菌,腸桿菌,,汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334.,掌握好流行病學(xué)，經(jīng)驗治療有的放矢！,13967株,5380株,431株,1733株,1623株,汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334.,腸桿菌科細(xì)菌在各類標(biāo)本中占主,如果是血液、腹腔,膽道,泌尿道、感染時:,經(jīng)驗性

16、治療首先要覆蓋:大腸埃希菌肺炎克雷伯菌,如果是非長期ICU住院的HAP時:,肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌,革蘭陰性細(xì)菌的耐藥性,MDR大多為條件致病菌，革蘭陰性桿菌(GNR)占較大比例，如腸桿菌科中的肺炎桿菌、大腸桿菌、陰溝桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬等，以及綠膿桿菌、不動桿菌屬、流感桿菌等。,細(xì)菌耐藥性,天然耐藥 某個細(xì)菌種的本身的特性, 即針對抗生素所表現(xiàn)出的正常的,確定的野生表型

17、如: 奇異變形菌耐受四環(huán)素、呋喃妥因、和多粘菌素，腐生葡萄球菌耐受磷霉素 獲得性耐藥 一種菌的某些菌株所具有的特性由于發(fā)生了一些變化而出現(xiàn)異常的結(jié)果 如：葡萄球菌由于PBP結(jié)構(gòu)的改變而對?-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,細(xì)菌耐藥性,交叉耐藥 一種耐藥機(jī)理可影響到同一類抗生素 如：慶大霉素耐藥的葡萄球菌也耐受所有氨基糖甙類抗生素協(xié)同耐藥 一種耐藥機(jī)理可影響到另一類抗生素 如：腸

18、桿菌科細(xì)菌耐?-內(nèi)酰胺類抗生素，同時也耐受氨基糖甙類抗生素,? 細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的機(jī)制,對抗生素通透性下降,產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶,作用部位發(fā)生變化,抗生素泵出增加,? ?-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制,產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶(80%),PBPs親和力改變(8%),外膜通透性改變(12%),,,,細(xì)菌吸附于惰性物體如生物醫(yī)學(xué)材料或機(jī)體粘膜表面后，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等多糖蛋白復(fù)合物，使細(xì)菌相互粘連并將自身克隆聚集纏繞其中形成膜狀物。,細(xì)菌生物被

19、膜（bacterial biofilm）,細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的本領(lǐng)是驚人的,天然耐藥：嗜麥芽窄食單胞菌——碳青霉烯耐藥 繼發(fā)耐藥： 基因突變：如gryA突變導(dǎo)致喹諾酮類耐藥 質(zhì)粒介導(dǎo)：可以從同種、異種細(xì)菌獲得耐藥 質(zhì)粒，甚至從環(huán)境種獲得游離耐藥質(zhì)粒,抗感染藥物應(yīng)用與細(xì)菌耐藥,國內(nèi)外大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化,為什么細(xì)菌對喹諾酮耐藥在我國發(fā)展 的如此迅速，其確切原因尚未清楚， 除臨床原因外，是否在飼養(yǎng)供

20、人食用 的動物時濫用了喹諾酮類藥物？很值 得追究,各國批準(zhǔn)畜牧業(yè)使用的喹諾酮類藥物,,,,,,Co-Resistance Among Methicillin-Resistant S. aureus (MRSA) from Nosocomial Infections Among Intensive Care Unit Patients, 1992-2003,,* p<.01,,*,*,*,Klevens et al. CID 2

21、006;42:389-91,細(xì)菌耐藥--全球性難題,1920~1960年 G+菌 葡萄球菌1960~1970年 G-菌 銅綠假單胞等70年代末~今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs 超廣譜 ? -內(nèi)酰胺酶（G-） I型酶(誘導(dǎo)和持續(xù)高產(chǎn)Ampc酶）（G-）,1.,1982年英國報

22、道第一例產(chǎn)ESBLs的產(chǎn)酸克雷伯菌，對慶大霉素耐藥，對頭孢他啶敏感，含TEM-1型β-內(nèi)酰胺酶。用頭孢他啶治療誘導(dǎo)產(chǎn)生TEM-12型酶并對該抗生素耐藥。 目前在全球廣泛流行。在歐洲及美國均報道有大于10%ESBLs肺炎克雷伯菌感染。每當(dāng)一種新β-內(nèi)酰胺類抗生素使用臨床不久，即有新的水解酶產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致該抗生素耐藥。 臨床引起高死亡率。1993年北美內(nèi)科臨床雜志報告一次院內(nèi)感染暴發(fā)，死亡率53%（23/43）,ESBLs發(fā)現(xiàn)、流行

23、及危害,超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）,肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、陰溝腸桿菌等。而這些細(xì)菌也是醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的常見致病菌。ESBLs是質(zhì)粒介導(dǎo)的，比較容易傳播。,MRSA 感染,37% Soft tissue or skin infections22% Respiratory tract20% Urinary Tract 9% Bloodstream1% Otitis11% Other,MRSA感染死亡率明顯高于M

24、SSA1,1. Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29:1171-1177.,一項前瞻性,一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結(jié)果顯示,金葡菌耐藥的變遷,金葡菌,,青霉素,1940s,,青霉素耐藥金葡菌1950s,,甲氧西林,1959,,甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s,,,萬古霉素,,,,,,2006,2002,19

25、90s,萬古霉素耐藥腸球菌(VRE),1997,萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA),斯沃利奈唑胺,萬古霉素耐(藥)量 (MBC/MIC),,萬古霉素中耐金葡菌(VISA),2000,MRSA在全球廣泛流行1,1. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血癥的比例不斷增高2,我國？,,1. Boyce JM. Clin Updates I

26、nfect Dis. 2003 ;6:1-6,導(dǎo)致HA-MRSA感染升高的危險因素1,既往使用過抗生素，特別是：氟喹諾酮類/氨基糖苷類/頭孢菌素類長期住院ICU患者嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病皮炎,如濕疹燒傷病房患者胰島素依賴型糖尿病長期腹膜透析/血液透析靜脈注射毒品,1 Patient Environment, ICAAC, 2001, Chicago, IL.2J Hos Infec,2007, John M. Boyce.,M

27、RSA環(huán)境污染情況,床欄桿 100％血壓計 88％遙控器 75％坐便器 63％廁所扶手 50％門把手 38％輸液泵 25％,分離率,肥皂含菌濃度：3×103-4個/g,肥皂含菌濃度：1×104-5個/g,肥皂含菌濃度：1×106-7個/g,在病區(qū)和診室，請立即停用固體肥皂！,,,洗手 …已經(jīng)屬于過去的行為了(手部有可見臟物時除外),,酒精類手消毒液是衛(wèi)生

28、保健的標(biāo)準(zhǔn),酒精擦手的優(yōu)點,比洗手有更高的依從性比普通洗手和用抗菌產(chǎn)品洗手更有效比洗手對手部皮膚傷害少比洗手和戴手套浪費少所用時間少，作用快不需要水和毛巾,MRSA醫(yī)院感染的防控,減少三代頭孢菌素、喹諾酮 和克林霉素的使用 患者和醫(yī)護(hù)人員的定植篩查 MRSA攜帶者的隔離 醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)和手衛(wèi)生 環(huán)境消毒 MRSA去定植,如何應(yīng)對綠膿桿菌的挑戰(zhàn),所有抗生素對綠膿桿菌敏感性逐年下降,大家共同面對的問題綠膿桿菌耐

29、藥機(jī)制復(fù)雜,有待深入研究綠膿桿菌爆發(fā)流行與醫(yī)院管理有關(guān), 非完全藥物問題, 應(yīng)考慮： 是否定植菌，而非病原菌？ 是否克隆株傳播？ 是否需加強(qiáng)科室感染管理,如洗手，隔離等較好的治療方法是聯(lián)合用藥 抗綠膿?-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類是較好的配伍,不動桿菌的問題,院內(nèi)肺炎常見病因(3-5%)，環(huán)境中普遍存在, 抵抗力強(qiáng)， 在干燥的物體表面存活13天，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他G-桿菌(幾小

30、 時到3天) 醫(yī)務(wù)工作者手上最常分離到的G—桿菌 對抗菌素耐藥日趨嚴(yán)重，耐藥機(jī)制復(fù)雜不動桿菌對三、四代頭孢的敏感率迅速下降 頭孢哌酮/舒巴坦是治療的選擇，耐藥率最低 亞胺培南、美羅培南仍然保持較高的敏感率,嗜麥芽窄食單胞菌,可用喹喏酮類（左氧氟沙星、莫西沙星）聯(lián)合含酶抑制劑的?-內(nèi)酰胺類（頭孢哌酮/舒巴坦，替卡西林/克拉維酸 ）或氨曲南；也可用復(fù)方新諾明、米諾環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦。,★綠膿桿菌★不動桿菌★產(chǎn)ESBLs和

31、AmpC（BushⅠ）G-桿菌★耐甲氧西林金葡菌★耐萬古霉素腸球菌★嗜麥牙窄食單胞菌★真菌,院內(nèi)感染的目標(biāo)治療,抗生素經(jīng)驗治療,Make empirical therapy more effective,Patient ?Etiology ?Resistance ?,,抗感染經(jīng)驗治療的利與弊,正確的抗感染經(jīng)驗治療顯著提高生存率，改善患者預(yù)后——利,抗感染經(jīng)驗治療同時也帶來細(xì)菌耐藥的問題——弊 目前中國大陸耐藥嚴(yán)重的細(xì)菌

32、 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的檢出率高達(dá)56.8％ 產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的檢出率高達(dá)42.3％ 多重耐藥銅綠假單胞菌的檢出率為9.6％ 多重耐藥鮑曼不動桿菌的檢出率為48％ 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA） 63.9％,抗感染經(jīng)驗治療的利與弊,不同種類抗生素與細(xì)菌耐藥的相關(guān)性,,,,,,,,,,,,,,,,,,MPC理論,抗菌藥物對耐藥菌的選擇和富集作用,抗生素,,,,,抗生素,,敏感菌,,耐藥突變菌,傳統(tǒng)抗

33、菌治療策略的一大弊端是僅僅強(qiáng)調(diào)了抗菌藥 物對敏感細(xì)菌的抑制或殺滅作用，而忽視了抗菌藥 物對耐藥突變菌株的選擇性富集擴(kuò)增效應(yīng),用藥后時間,血清或組織藥物濃度,,MSW是介于MIC與MPC之間的范圍,MSW ——Mutation selection window，耐藥選擇窗,,藥物濃度在該范圍內(nèi)時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖,,,,從感染部位徹底清除細(xì)菌,減少病人個體攜帶耐藥菌數(shù),

34、,,治愈病人,減少耐藥菌的產(chǎn)生,,減少耐藥菌的傳播,抗生素的作用,細(xì)菌學(xué)治愈: 97% 臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播,細(xì)菌學(xué)清除,規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療,,,,,,,,,規(guī)范的給藥方式--足量抗生素治療的結(jié)果,,,,,,,,,敏感菌耐藥菌,,,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782,T>MIC％>40-50%,,細(xì)

35、菌學(xué)治療失?。?3% 臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢增加臨床并發(fā)癥的危險耐藥菌的產(chǎn)生,耐藥菌的傳播,,敏感菌耐藥菌,不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療,耐藥菌持續(xù)存在并繁殖,,,,不規(guī)范的給藥方式--不足量抗生素治療的結(jié)果,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782,T>MIC％<30-40

36、%,臨床顯效不等于細(xì)菌學(xué)治愈,抗菌藥物,細(xì) 菌,人 體,,,,,,,RESISTANCE耐藥,BACTERICIDE殺菌,INFECTION感染,IMMUNITY免疫,SIDE EFFECTS副作用,PHARMACOKINETICS藥效學(xué),藥師,臨床微生物,醫(yī)師,細(xì)菌耐藥問題就是抗生素治療最重要的 附加損害（collateral damage）,附加損害是指由抗生素治療引起的生態(tài)學(xué)損害和不良反應(yīng)，包括： 篩選

37、出耐藥菌株 促進(jìn)多重耐藥細(xì)菌定植 促進(jìn)多重耐藥細(xì)菌造成的感染,抗生素聯(lián)合使用,聯(lián)合用藥時抗菌藥物應(yīng)具備的條件,汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114,,4,,,抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對病因未明的嚴(yán)重感染尤為重要,1,,2,,3,聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對其高度耐藥者,病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用,兩者具相似的藥代

38、動力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用,,,,為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：,不同抗菌藥物聯(lián)合方案,汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114,β內(nèi)酰胺類氟喹諾酮類,氨基糖苷類多粘菌素類,四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類,磺胺類環(huán)絲氨酸,繁殖期殺菌劑,靜止期殺菌劑,快效抑菌劑,慢效抑菌劑,?？色@得協(xié)同作用,可能導(dǎo)致第一類藥物活性減

39、弱,1,2,3,4,可獲得累加或協(xié)同作用,?？色@得累加作用,可產(chǎn)生累加作用,抗菌藥物的不良反應(yīng),（一） 毒性反應(yīng)　　抗生素藥物的毒性反應(yīng)是藥物對人體各器官或組織的直接損害，造成機(jī)體生理及生化機(jī)能的病理變化，通常與給藥劑量及持續(xù)時間相關(guān)。,抗菌藥物的不良反應(yīng),腎臟毒性 肝臟毒性 胃腸道毒性  神經(jīng)系統(tǒng)的毒性 對造血系統(tǒng)毒性 心血管毒性  其他 許多抗菌藥物肌注后發(fā)生局部疼痛及硬結(jié),抗菌藥物的不良反應(yīng),(

40、二) 過敏反應(yīng) 1. 過敏性休克 2. 藥疹及藥物熱 3. 光敏反應(yīng) 4. 血管神經(jīng)性水腫 5. 血清病樣反應(yīng) 6. 其他 部分患者可伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多,抗菌藥物的不良反應(yīng),（三） 特異性反應(yīng) 特異性反應(yīng)是少數(shù)患者使用藥物后發(fā)生與藥物作用完全不同的反應(yīng)。其反應(yīng)與患者的遺傳性酶系統(tǒng)的缺乏有關(guān)。,抗菌藥物的不良反應(yīng),（四） 二重感染 當(dāng)大劑量或長期使用抗菌藥物后，正常寄生敏感菌被殺死，不敏感菌和耐

41、藥菌增殖成為優(yōu)勢菌，外來菌也可乘機(jī)侵入，當(dāng)這類菌為致病菌時，即可引起二重感染。 二重感染是應(yīng)用抗菌藥物過程中出現(xiàn)的新感染，在長期應(yīng)用光譜抗菌藥物的患者中較多見,抗菌藥物與其他藥物合用時可引發(fā)或加重不良反應(yīng),1．與心血管藥物合用  紅霉素和四環(huán)素能抑制地高辛的代謝，合用時可引起后者血藥濃度明顯升高，發(fā)生地高辛中毒。 2．與抗凝藥合用  頭孢菌素類、氯霉素可抑制香豆素抗凝藥在肝臟的代謝，使后者半衰期延長，作

42、用增強(qiáng)，凝血時間延長。紅霉素可使華法林作用增強(qiáng)，凝血時間延長。四環(huán)素類可影響腸道菌群合成維生素K，從而增強(qiáng)抗凝藥的作用,,3．與茶堿類藥物合用  大環(huán)內(nèi)酯類藥物也可以抑制肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，使茶堿血藥濃度增加。紅霉素與茶堿合用時，茶堿血藥濃度可增加約40%，而茶堿可影響紅霉素的吸收，使紅霉素的峰濃度降低,,4． 與降糖藥合用  氯霉素與甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用時，可抑制后者的代謝，使其半衰期延長，血藥

43、濃度增加，作用增強(qiáng)，可導(dǎo)致急性低血糖,,5. 與利尿劑合用  氨基糖苷類藥物慶大霉素與呋喃苯胺酸類合用時，有引起耳毒性增加的報道。頭孢噻啶與呋噻米合用時可增加腎毒性，原因可能是合用時前者的清除率降低。環(huán)孢菌素與甘露醇合用時，可引起嚴(yán)重的腎壞死性改變，停用甘露醇后，移植腎的功能可得到恢復(fù),不規(guī)范的給藥方式給臨床帶來的危害,青霉素640萬u,qd青霉素200萬u,q6h,西力欣1.5g, Bid/3.0g, qd西力欣1.5g

44、, q8h,凱福隆2.0g, Bid凱福隆2.0g, q8h,頭孢拉定6.0g, qd/3.0,Bid頭孢拉定2.0g, q6h,Bid=q12h,,Tid=q8h,,醫(yī)護(hù)人員認(rèn)知不足：各種藥物的特性規(guī)范用藥的重要性,,,,如果醫(yī)生完全規(guī)范給藥，實際上有阻力：造成護(hù)士的工作量增加門急診的病人順應(yīng)性差,一天一次使用的藥物---方便，有效，經(jīng)濟(jì),目前臨床使用抗生素的現(xiàn)狀,我國外科預(yù)防用藥常犯的錯誤,?時機(jī)不當(dāng)（術(shù)前不用，術(shù)后再用

45、） ?時間太長（4?5日甚至更長）?選藥不當(dāng) 缺乏針對性,預(yù)防性應(yīng)用抗生素的適應(yīng)證:,(1)患者有感染高危因素如高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病、免疫功能低下等(2)清潔大手術(shù)，一旦感染后果嚴(yán)重者，如乳腺癌根治術(shù)、門靜脈高壓癥的門體靜脈分流術(shù)、含脾切除的門奇靜脈斷流術(shù)、巨脾切除術(shù)(3)植入人工材料的手術(shù)如人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、心臟瓣膜置換術(shù)、人工血管移植術(shù)等(4)手術(shù)中會發(fā)生污染的手術(shù)(5)術(shù)前已發(fā)生污染的手術(shù)，如消化道創(chuàng)傷及其他部位

46、開放傷,預(yù)防性使用抗生素的目標(biāo),適時提供血和組織中有效抗生素濃度，充分覆蓋手術(shù)造成的高危污染期。此時手術(shù)部位流出的血液和組織液有強(qiáng)大的殺菌活性能把造成污染的細(xì)菌殺滅于立足未穩(wěn)之際(定植以前),預(yù)防性使用抗生素的原則,品種要選好 劑量要足夠 用藥時機(jī)要恰當(dāng) 在細(xì)菌污染發(fā)生前開始用藥，一般在麻醉誘導(dǎo)期靜脈滴入。應(yīng)用時間要短：,時間要短,一般擇期手術(shù)，手術(shù)結(jié)束后便不會再有污染發(fā)生，因此手術(shù)后無需繼續(xù)給藥大量臨床對比研究證明，手

47、術(shù)后繼續(xù)用藥數(shù)次甚至數(shù)天并不能使術(shù)后感染率進(jìn)一步降低，反而浪費了資源，增加了誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性和引起菌群失調(diào)的機(jī)會。手術(shù)之前已發(fā)生污染者(如創(chuàng)傷)手術(shù)后 24 h內(nèi)用藥數(shù)次可能有益，但也無需連續(xù)用藥多日,短時間(基本上是一次性)用藥的優(yōu)點在于,(1)避免藥物不良反應(yīng)(2)不產(chǎn)生或少產(chǎn)生耐藥菌株(3)不引起腸管菌群紊亂(4)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)約資源(5)減少護(hù)理工作量 (6)可以選用單價較高但抗菌效果比較確切的抗生素,預(yù)防性

48、使用抗生素最易犯的錯誤,是用藥過晚和療程過長。手術(shù)結(jié)束回病房后才用抗生索，往往已經(jīng)錯過了細(xì)菌定植之前的大好時機(jī)，結(jié)果必然是事倍功半。手術(shù)后連續(xù)用藥多日甚至直到拆線或出院，不僅無益而且有害，,,,,,,,抗生素預(yù)防性應(yīng)用的時間和手術(shù)切口感染的危險性The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infectio

49、n,Classen DC, et al.. N Engl J Med 1992;326:281,,Incision,Hours beforeincision,Hours afterincision,AntibioticAdministered,,結(jié)論：抗生素應(yīng)該在皮膚切開前半小時或麻醉誘導(dǎo)開始時,2847例選擇性清潔或清潔污染切口,如何更好的應(yīng)對耐藥問題?,如何解決細(xì)菌耐藥問題,不能依靠采用新的抗微生物藥物。歷史證明，新藥研發(fā)的

50、速度追不上致病菌產(chǎn)生新的耐藥機(jī)制的速度。因此，研究者認(rèn)為：只能通過改善感染控制策略和抗微生物藥物的使用，來減少抗微生物藥物耐藥性的產(chǎn)生。,,,醫(yī)院內(nèi)肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,鏈球菌,流感桿菌,金葡菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸,綠膿桿菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數(shù),

51、依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,時間依賴性,與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān),時間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax

52、/MIC,主要參數(shù)T>MICAUC>MIC,主要參數(shù) T>MIC,, PAET1/2 AUC/MIC,,,,,,,,,,,,,,,,濃度依賴性,,抗生素干預(yù)策略,抗生素替換（Substitution）抗生素輪換或循環(huán)(Rotation or Cycling)多樣化用藥(Diversity or Mixing)個體化用藥（personal),治療策略,降階梯治療序貫治療輪換治療循環(huán)用藥根據(jù)PK/P

53、D選擇抗菌藥物治療個體化治療優(yōu)化抗菌治療,早期經(jīng)驗治療盡快目標(biāo)治療,Right Drug, Right dosage, Right duration, for Right Patients，at the Right Time!,最高境界(5R),應(yīng)該牢記的幾句話：,正確診斷醫(yī)院感染是治療中貫穿始終的問題我們是治人，不是只治細(xì)菌沒有最好的抗生素，只有最合適的抗生素,人與細(xì)菌,細(xì)菌作為一簡單的生命形式已在地球

54、生存數(shù)十億年，而人類在地區(qū)生存最早的證據(jù)距今不過數(shù)百萬年 最古老的細(xì)菌化石——非洲 南部的單獨曙細(xì)菌化石，距今已 有32億年之久 南非的南方古猿生活在距今420萬 ～100萬年前，能直立行走，是最 早階段的原始人類,細(xì)菌的適應(yīng)能力和繁殖力,細(xì)菌是一種單細(xì)胞生物，對環(huán)境變化的適應(yīng)能力非常強(qiáng) 2007年美國科學(xué)家報告在南極冰川下發(fā)現(xiàn)細(xì)菌 《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS,20

55、07:13455-13460） 極端嗜熱菌（themophiles）:能生長在90℃以上的高溫環(huán) 境。德國的斯梯特（K.Stetter）研究組在意大利海底發(fā)現(xiàn) 的一族古細(xì)菌，能生活在110℃以上高溫中，最適生長溫度 為98℃，降至84℃即停止生長；美國的J.A.Baross發(fā)現(xiàn)一 些從火山口中分離的細(xì)菌可以生活在250℃的環(huán)境中。細(xì)菌的繁殖能力很強(qiáng)，大腸桿菌的繁殖周期大約為20分鐘,微生態(tài)是

56、人體的有機(jī)組成部分,人體正常菌群種類500余種數(shù)量100萬億個（人體體細(xì)胞僅10萬億個）平均重約1.5kg，相當(dāng)于肝臟的重量99.9％是以雙歧桿菌和類桿菌為主的專性厭氧菌0.1％是以腸桿菌為主的間性厭氧菌,,,,,,,,,,,,,,,,,1g10g20g20g1000g(80%)200g20g,,細(xì)菌在自然界的存在是必要的和有益的,生長在大豆根部的根瘤菌能起到固定空氣中的氮，制造氮肥的作用,細(xì)菌對維持人

57、的生命也是必需的,人體正常寄生細(xì)菌的總數(shù)100萬億，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過細(xì)胞總，其重量可達(dá)1.72kg ● 腸道大腸桿菌：合成維生素K ● 腸道厭氧菌：雙岐桿菌能合成維生素B1、B2、B6、 B12和葉酸等，降低腸腔pH值，抑制致癌物或輔致癌 物的形成，轉(zhuǎn)化某些致癌物成非致癌物質(zhì)，激活巨噬 細(xì)胞等增強(qiáng)免疫功能 ● 體表、上呼吸道正常寄生菌有阻礙致病菌生長的作用,正常菌群,降低膽固醇,抗衰老,降血氨,定植抗力,腸

58、道屏障,免疫調(diào)節(jié),營養(yǎng),正常菌群對機(jī)體的重要作用,,,,,,,,微生態(tài)學(xué),微生態(tài)學(xué)：近20年來發(fā)展起來的研究人體微生態(tài)平衡的一門新興的生命學(xué)科微生態(tài)學(xué)：由德國RUSH博士于1977年提出定義：是研究人類、動物和植物與自身定居的正常微生物群相互依賴、相互制約的客觀關(guān)系的科學(xué),細(xì)菌與人類同樣是自然界正常存在的生物，與其他高級生物相比，其適應(yīng)環(huán)境變化的能力更強(qiáng)，人類不可能也沒必要將細(xì)菌趕盡殺絕。相反人類自己只有老老實實與自然界其他生物（

59、動、植物）和諧相處才能得以繁衍生息。,從理論上講，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥是必然的，永恒的；人類應(yīng)用抗感染藥物是相對的暫時的。在無抗感染藥物存在的時代人類患感染并不是全部走向死亡。在抗感染藥物繁多、殺菌能力不斷增強(qiáng)的今天，多藥耐藥細(xì)菌引起的感染仍是臨床未解決的問題,感染藥物后時代,提高免疫能力幫助機(jī)體戰(zhàn)勝感染疫苗： 流感疫苗 肺炎鏈球菌多糖疫苗（紐莫法23） B型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗,和諧的含義,人與自然和諧人與社會