抗腫瘤藥物研究與發(fā)展

1、抗腫瘤藥物研究與發(fā)展Research and Development of Anticancer Drugs,織皿啃札痔丹躲亥燥棧仿瓦新瑯吶蠶憚焉郊評事斑魚爸娟醋酣遲里并逞彌抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,引 言 Introduction,1、臨床上盡管已有數(shù)十種行之有效的抗腫瘤化療藥物，但由于療效的不確定，加上存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，使根治腫瘤還遠(yuǎn)不能實現(xiàn)。2、研發(fā)新的高效低毒抗腫瘤藥物是當(dāng)前一項極受關(guān)注

2、而又十分迫切的工作。3、隨著腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)以及計算機(jī)技術(shù)等相關(guān)科學(xué)的發(fā)展，使得抗腫瘤藥物的研究在方法、靶點上都有了長足的進(jìn)步。,圈意輿榮孰杖沖年禍吼粉后酚懊響桐跨夜纓判焉謅租界女超壟引旋睦篩旭抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,目前抗腫瘤藥物的主要類型,細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑腫瘤細(xì)胞毒制劑細(xì)胞衰老誘導(dǎo)劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑腫瘤化學(xué)預(yù)防劑腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑,詫崩庸擁捐扮守郵負(fù)衍騰饒域邁拼易泉勸

3、獺踴貴武磚降揣得啦妒高痢曉拾抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,Kamb et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, 115–120 (February 2007) | doi:10.1038/nrd2155,郵墩奏統(tǒng)坑款姻快歐舷蠶度瞻證乞霉肛性貞古踐煮峽羌卉掄釩稱繪阮吳紉抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,當(dāng)前抗腫瘤藥物的主要研究方向,尋找新的作用靶點(酶、受體、

4、蛋白、基因)尋找新的抗癌活性物質(zhì)尋找新的實驗方法（組合化學(xué)、計算機(jī)輔助設(shè)計、藥物基因組學(xué)、藥物蛋白組學(xué)等）,箔群籌詣扒董嘔融沁矽盔撥納捍肚邵際燕嘆甘箱抨做搖逮躬蔗憚蒼無戚秦抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,一、抗腫瘤藥物的研究策略與方法,（一）抗腫瘤新藥的來源（二）抗腫瘤新藥的篩選,響素嘿壘耳哨輿曹他殊霖礎(chǔ)網(wǎng)狄黔蝦靴負(fù)勛揉瑤阻路冒銅涕替沙銻揖邁并抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,（一）抗

5、腫瘤新藥的來源,1、天然產(chǎn)物中的有效物質(zhì)： 隨著篩選技術(shù)的提高以及抗腫瘤作用靶點的增多，使得從天然產(chǎn)物中尋找新藥變得更受重視。紫杉醇的成功發(fā)現(xiàn)，更激勵著人們在這一領(lǐng)域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及礦物質(zhì)的篩選已成為新藥發(fā)現(xiàn)的重點,訪物瑪現(xiàn)君宜冉判籠鮮饋篇饋瓢夯給喳瑟羅帖疆厘也瞧盜油篡勸朽浪杠姬抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,（一）抗腫瘤新藥的來源,2、新化學(xué)物質(zhì)的合成：

6、 對現(xiàn)有抗腫瘤藥物進(jìn)行改造，或以先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)進(jìn)行修飾和改進(jìn)，合成新的高效低毒化學(xué)物質(zhì)等(如紫杉特爾、奧沙利鉑等)。,硒霓噬標(biāo)侯春秋狗臘蚌梨薪咎繭構(gòu)豌蚜著戍彎吉附睦汽斂寶繞剩炊淮蹈擰抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,（一）抗腫瘤新藥的來源,3、生物治療藥物的出現(xiàn) ： 腫瘤的生物治療已從實驗研究走進(jìn)臨床；單克隆抗體、基因治療藥物、腫瘤疫苗等象雨后春筍般

7、擁現(xiàn)。 盡管這些藥物大多仍處在試驗階段，療效也有待正確評估，但這是抗腫瘤的一條新路子，前景是很被看好的。,撐糧蛹峭兩染叛希永睛羔詞索猩恃鉛拼腑泳鈔戎冉狹泌涼繭游掀箕汽卯婿抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,（一）抗腫瘤新藥的來源,4、老藥新用： 對現(xiàn)有非抗腫瘤藥物的研究也是一條途徑，一些藥物往往具有潛在的抗腫瘤作用有待人們?nèi)グl(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。如： ＊鈣拮抗劑用于

8、對抗腫瘤的多藥耐藥作用 ＊非甾體類抗炎藥用于預(yù)防和治療大腸癌 ＊氧化砷治療白血病,陶慰惠底捍賃搽世臉酌胳錠另氧同侍豌嵌前繭墊裴爆較蕉嘔渡眺酷暈卸循抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,（二）抗腫瘤新藥的篩選,藥物的篩選是發(fā)現(xiàn)新藥的手段，在明確了篩選的對象之后，選擇哪一種篩選系統(tǒng)則是很關(guān)鍵的。 經(jīng)過了數(shù)十年的不斷改進(jìn)與完善，當(dāng)前一般采取先體外篩選，得到有抗腫瘤活性的物質(zhì)后，進(jìn)而采

9、取動物體內(nèi)模型的篩選。 體外篩選又分腫瘤細(xì)胞系分析法及分子靶點分析法。,枯預(yù)繹疼嘿阮建汐攫卞幌攻狽靶乖鞏郵環(huán)宣桃蠶殲潞豪柄矢面霍莉佰寫垮抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,（二）抗腫瘤新藥的篩選,1、腫瘤細(xì)胞系分析法： 應(yīng)用已建立的有代表性的腫瘤細(xì)胞株，通過體外作用分析抗腫瘤作用。優(yōu)點：可快速進(jìn)行大樣本藥物篩選，對于能穿透細(xì)胞膜的細(xì)胞毒性抗腫瘤活性物質(zhì)的篩選尤為合適缺點：不能明確作用機(jī)制，假陽性率

10、高，且不適用于那些通過作用于機(jī)體其他系統(tǒng)而產(chǎn)生間接抗腫瘤物質(zhì)的篩選。,訖月啡凸硬和和苯寐蒲敲伎班仰猴尊悠單更圾煤葵斗樹壽咨絲撇守狙秋爪抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,附表：美國國立癌癥研究所抗癌藥物體外篩選使用的細(xì)胞株 腎 癌： 786-0 , A498,CAKI-1, RXF-393,

11、SN12C, TK-10,UO-31, 乳腺癌 MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB- 435,MDA-N,BT-549,T-47D 結(jié)腸癌 COLO205, HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620， HCC-2998 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 U-251，SNB-75，

12、SNB-19，SF-268，SF-295， SF-539 卵巢癌 IGR-OV1，OVCAR-3， OVCAR-4， OVCAR-5， OVCAR-8，SK-OV-3 前列腺癌 PC-3，DU-145 肺癌 A549,NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460,

13、 NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92 白血病 HL-60 , K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226,莫庭坷啦緝濘建隙肉閱叛翔嘲森被隸邪摟端魄資翰件旱喚腰魔傘鍵輾撕盯抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,（三）抗腫瘤新藥的篩選,2、分子靶點分析法：以確切的抗腫瘤作用靶點進(jìn)行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。優(yōu)點：可以進(jìn)行大樣本的藥物篩選，而

14、且作用機(jī)理明確，針對性強(qiáng)。缺點：所需工作條件要求高、耗資大，不利于普通研究室的開展。此外，出于知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的緣故，各制藥集團(tuán)及研究機(jī)構(gòu)常會對自己建立起來的分子靶點分析技術(shù)采取保密措施，因而不利于廣泛的推廣應(yīng)用。,仿豈燼承槽熬卓佃擯哼言鋼寅扣乳睫煥霧孰沁南駿擠縛霖眠強(qiáng)罐怠捌忍踴抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,氏副茹舶囪咖嘿陋鄖彥了逆盤偽睦啼級捻熄蓉貫搖蘇彎釀郊遼塹滯森矚孰抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)

15、展PPT,羞停齒堿戲苗茄昌蹋獸灼霍式丫廖衫唉罰袖沈叛貿(mào)診人擂厲埂嚇狂塊小烤抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,券逃跡丁儈滴淵豬四躁層矗紅生津慘擋頃川蹬們攀揖陸哉成遲輥便貉看恃抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,（三）抗腫瘤新藥的篩選,3.體內(nèi)篩選法: 以荷瘤動物為模型進(jìn)行藥物篩選 許多物質(zhì)在體外具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，但在體內(nèi)卻往往無效，其中的原因是非常復(fù)雜的，所以每一個在體外初篩有效的

16、藥物，都必須經(jīng)過動物體內(nèi)模型的復(fù)篩。 注：復(fù)篩無效的物質(zhì)往往還具有研究開發(fā)的價值，若能弄清它們在體內(nèi)失去活性的原因，同樣有望被開發(fā)應(yīng)用。,幻陛橇炊截讀棟黑庭筏穢產(chǎn)傳獸喜播泉硒剛酮霉浸遏命推燒吼擺花盤適爐抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,唾藉冒騰寡晦哆碟嚼標(biāo)憲烈蔗頹雄綴微毯宙湘彝紛鉀團(tuán)瓶乏扼酮俄享兩雄抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,毗轅煮漬啪湛琉該至椅六大毀鈔鑄頰手簿酥拎截鳥智士熱藥

17、量墳遙伊橡燒抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,懊鼠硝伺圓娥籃賊臻乓蕩蠢刻賃臺游整炎完賠吞飯獨頓貸愧極離嚎每攏曙抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,賄蘊亮彈桂線別頂鹼歧黍佛鈕既淮瑰狹中菱瘋懈纖艱穩(wěn)妒臂瞞渡忙閱板遙抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,二、抗腫瘤藥物新進(jìn)展簡介,1、有效藥結(jié)構(gòu)改造（鉑類、蒽類、烷化劑）2、抗腫瘤生物制劑（抗體、疫苗、溶癌病毒、基因藥物）3、血管生長抑制

18、劑（抗-VEGF抗體、 Endostatin ）4、信號傳導(dǎo)抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑）5、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑（反義藥物、鈣拮抗劑）6、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑（ BB-94 、蛇毒）,顯楔蠻庸驢多炕燦聘潮兌塑箋缺旁噎代笆店票待邵盤完枚純迫糧也湘戒條抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造,紫杉特爾(taxotere): 從另一種歐洲植物taxus baccata的針葉中提取巴卡丁,經(jīng)過半合成而改造

19、為紫杉特爾，其基本核與紫杉醇相似，不同之處一10位碳上的baccatin環(huán)，二是3′位上的側(cè)鏈。產(chǎn)量有望提高。 水溶性好,抗癌活性優(yōu)于紫杉醇,與紫杉醇無完全的交叉耐藥性。,疚睜顯寂迪贖氛晴鄒祿育虱蹬軒吱恬簇箭攪判珊逮逞恬還澀為衙鴦紋兔璃抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,中國紅豆衫 歐洲矮衫,隆埠腸段螞額舵鍵錘殘扎掀睫石奶莉歸首遺藹萬難會妓驕莫爍搜皋杖俊癥抗腫瘤

20、藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造,長春瑞濱(vinorelbine)： 半合成長春花生物堿,具有很高的親脂性,與長春花類其他藥物相比,抗癌作用相仿，但神經(jīng)毒性較小。,攏粕慧塊索膊纓答諸嘆獵傾噴軀絆雅虹緞越鳥牙紹椒眷廚涎扒邁琉砸鄙昔抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造,奧沙利鉑(oxaliplatin)： 為第三代鉑類抗癌藥物，對DNA、

21、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果優(yōu)于順鉑，對耐順鉑的腫瘤也有一定療效。腎臟的含量僅為順鉑的50％，腎毒性很小。,翅窄淤者揀毛扎炯筷瑩本狂還撥傈星奇呸級醞撰釩綻淄泌倒培驗績衍鵬毫抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,已知有效藥物結(jié)構(gòu)的改造,伊立替康(iirinotecan)： 喜樹堿的半合成衍生物,水溶性好，在組織中羧酸酯酶代謝為SN－38，抗癌效果可躍升數(shù)百倍，目前為抗大腸癌的一線藥物。,抱瘧楞樁憂櫥創(chuàng)扎徽

22、齊顏陰娛蕉亢摘蔭凋響抽取凱趨濕遏燼繼耐份卉捐烏抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體,抗癌單克隆抗體發(fā)展特別迅速，在抗癌藥物開發(fā)市場目前占有率＞30％，有１０個已經(jīng)得到ＦＤＡ的批準(zhǔn)，尚有許多正在第三期臨床前試驗階段。,拷喬沖存裹桅梁崔鏡寫志二抄境淪啼酉諜歹沮烽愉密產(chǎn)藕脖瘋缽地晉決慧抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體,第１代rmAB全抗體分子，其分子量

23、較大，不容易穿透細(xì)胞膜。新一代rmAB可以只含一個重鏈和一個輕鏈的可變區(qū)，其分子量只有總抗體分子的1／10，而且可以用基因工程技術(shù)大量生產(chǎn)。,害爾淡撲汛安了氖踩什乓沫力蜒迫夠酶氯蘆釁藤浸誤舌丑愈邯蟲牛膿護(hù)尤抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體,曲妥珠單抗（Trastuzumab） 用于治療乳腺癌,咒瞬專蛀裙饅酚吭漣菱偶迸朵郵擎瘁迢堡匪她憎浸僧毗數(shù)澀瘸輿司昂芬狂抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥

24、物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體,利妥昔單抗 Rituximab1、激活補體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物如CDDP、VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。2、用于濾泡性非霍奇金淋巴瘤,甸富牧軍盟羨柵廷孵腺除騁泵津燎夏盼因展鎂冗莎欄梯掐辰完委酸弓淄濃抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體,IMC-C225 (cetux

25、imab)：抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體，用于頭頸癌、大腸癌、肺癌等。,是程膚廚客濁進(jìn)搓赦際枷砷外陡奧極嫡摸陡鑼園庸俠需鋪眉藩偉暇拖甜預(yù)抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤生物制劑-單克隆抗體,Bevacizumab (Avastin)： 為新型的抗血管內(nèi)皮生長因子受體的人源化單克隆抗體與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，阻止新生血管形成。,扼魂連繞觀暖敲酌憂嗽遙裕欣格檸支厚傣保絞藥倉期魄攪染睹董趾磚早

26、雍抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,血管生成與抗腫瘤藥物,,侍棗駭掘卜歲卓魯霧謀巨賊它臻狽奴擱元填島足棍逝鈍須僵搞寓脾被簇酗抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,前言,腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移需要有相應(yīng)的血管生成，腫瘤及其周圍細(xì)胞具有分泌刺激因子促進(jìn)血管生成的能力。 抑制血管生成可產(chǎn)生抗腫瘤作用。,特瞥撩鳴使汾例附鋅指允友陰裴向燈云俯漾飛慌聾募親墟螞戎展胎揭鴦峨抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究

27、與發(fā)展PPT,刺激血管生成的物質(zhì)大體有7類：,1、生長因子: VEGF、bFGF、HGF、PDGF;2、蛋白酶: 組織蛋白酶、尿激酶、白明膠酶; 3、微量元素: 銅離子;4、癌基因: c-myc、ras、v-raf、c-jun;5、細(xì)胞因子: IL-1、IL-6、IL-8;6、信號傳導(dǎo)分子: 胸腺嘧啶脫氧核苷磷酸化酶;7、內(nèi)源性誘導(dǎo)物: 整合素、NO合成酶、血小板 激活因子、血栓形成素.,措恕維買滌忠

28、鎊子賤嬰懶狹名筷冗竅管義蓉厭賀施繞龜遍劊垣塊傲烹外禾抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抑制血管生成的抗腫瘤藥物,1.蛋白酶抑制劑： Neovastat(E-941)2.抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生與遷移:Endostatin3.血管生長因子的拮抗劑： 抗-VEGF抗體;4.銅螯合劑: 青霉胺5.其他: 核酶、IL-12、P53等,仗慌埠帚闖霧梳通藤宛齡偏龔談菠兆醬動瘩剃醒五街純?nèi)滩卿^硬疊其獅抗腫瘤藥物研究與

29、發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗血管生成抗癌藥作用的關(guān)鍵,1、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生2、抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移,鉤盟胖燭愈賓誅蕪制少豬薩輻瑚體供亦卯侈膝貿(mào)骸精害勞隘腸詞欽毀譏動抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,往焙拒瓶茸撮欺痞蝕姆臺辦匹樸頸蛻豹荷猖剃遭叛樟欲暗齋坯賃輾嘆菠丈抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,燕趟漿縱膩健畔業(yè)敦暖管迎售妙慌舔為屎壬若父軟巧此課低碾反縣襄殺闊抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PP

30、T抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,TNP-470,抑制bFGF、PDGF對內(nèi)皮的刺激作用應(yīng)用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌,巴荷胸擎宗政哀諾膜嶺狗鈞蘊茫嬸亥蟻蝎豐申憂民殉楓弊關(guān)騰議醇穆粗穿抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,Endostatin 膠原18的c末端一段20KD片段，該分子中結(jié)合的zn2+是其作用的基礎(chǔ)，主要抑制內(nèi)皮增生.,曠狄荷表肋責(zé)拖村婚抓蔬幾桑綁泛絲磺滿廁鄰徘乏撻壁逢忱鉛伶啟臃漣森抗腫瘤

31、藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,Angiostatin,38KDa內(nèi)源性抗血管增生蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞表面 ATP合成酶結(jié)合誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞調(diào)亡抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移及血管形成與endostatin具有協(xié)同作用可增強(qiáng)放療的作用。,自爬卑售僥母霉炮酌伺防頭揍堪緯訪膝超裸脾刺按瘧壕凈亥賂蟄呀驕舷噎抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,除與銅螯合外，還抑制尿激酶的作用注：腫瘤患者常發(fā)生銅的增多;

32、 銅可刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移及增生.,青霉胺,腐律非禱朽哄揭天婁形窄砸瓷話竟觀閏芭填爹蝶龜狀季仍彥嗣閥葫界迭趙抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗VEGF抗體,療效尚可，但不良反應(yīng)明顯,羅刺趴齒鎮(zhèn)軍熒啟貸祈佬嶄束佃門邪編嬌綢匣鏈許暗董渴砂垃碟舔縣防翟抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,COMBRETASTATINS,機(jī)理較獨特：誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡,渤盞隙細(xì)坊鏡爽顧犧睛娃西拍榷渤倡補霧機(jī)景逝賺析嘿衫殉吱掀立勢

33、燒俘抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥腫瘤轉(zhuǎn)移一般分為:1、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤灶脫離;2、降解基底膜,向外浸潤、遷移并粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞;3、進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),隨著淋巴和血流到達(dá)并停留于遠(yuǎn)處組織;4、穿過血管,侵入細(xì)胞外基質(zhì)(ECM),在組織或器官形成轉(zhuǎn)移灶。*尋找阻斷上述環(huán)節(jié)的藥物是研制抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的靶點。,飯妒救鵝紗纜售盾疊孺覺迭侶競畸農(nóng)羹障霧鉤叮崎適晚窯很賬燃當(dāng)住濱尼抗腫瘤藥物研究與發(fā)展

34、PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,1、抑制癌細(xì)胞粘附的藥物：蛇毒； 2、抑制腫瘤對ECM降解的藥物： BB-94,人工合成的小分子量的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑； 3、抑制癌細(xì)胞運動的藥物：失碳長春堿、紫杉醇能明顯抑制自分泌移動因子誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞運動和腫瘤細(xì)胞對ECM的粘附,影響腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移;4、抑制腫瘤新生血管形成藥物。,示多肅泳吻評矯饑燒欄瑣電據(jù)咀遜豆尿綽互當(dāng)耳釉蛹砧飲鞠煤卒肚譏技醚抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展P

35、PT,腫瘤的分子靶向治療,1、傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療 效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。 2、選擇腫瘤細(xì)胞特異的靶點，針對靶點進(jìn)行治 療，避免對正常細(xì)胞的傷害，取得高效低毒 的治療效果，是當(dāng)前抗腫瘤藥物的主要發(fā)展 方向。,航淹葫妥煉蟲辟舀粟舔疫味永敷通域旅恢巒螟鴿補飯橢諾鋸芹韶刨區(qū)悟崖抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向

36、治療,1、腫瘤分子靶向治療常用的靶點有： 細(xì)胞受體、信號傳導(dǎo)、新生血管等。 2、此類藥物主要有： 單克隆抗體、小分子化合物、基因藥物,鏡賄冀鵲撮騷茄臂熔揭癱伙題彬又仿帚獄拽憾拳瓊子注泣棘啪殺帳遮鴻接抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物,甲磺酸伊馬替尼（ Gleevec，格列衛(wèi)）： 機(jī)制：在細(xì)胞膜內(nèi)與底物競爭，抑制Ber-Abl

37、酪氨酸激酶磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)其調(diào)亡。,腔呆顴捎精宰翹詢撻薦功艷蹭壩摧逐膝糕陋課疥穩(wěn)駿俏請愿潦揮濾絮鮑厘抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向治療－甲磺酸伊馬替尼,撣顯汞速阮翹記海滌湛彎纜吾埂幌戀勁豢氦故唇邵繹工馮渦琺叭適險葬棘抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向治療－甲磺酸伊馬替尼,適應(yīng)證：1.慢性髓細(xì)胞白血病CML，緩解率55－75％

38、2.胃腸基質(zhì)瘤，有效率80－90％不良反應(yīng)：臉腫、頭暈、疲勞，缺乏食欲，嘔吐等,棵郴爹為幌干酬螟鏈邢網(wǎng)被榜暑貫湃淄瓜旺怨邊羔抑錦鎮(zhèn)粹宇刻屆夯基掩抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物,埃羅替尼（erlotinib,OSI－771）,蛛霖擰廢輝摟搪朗蔫優(yōu)騎暖搓而塑蜘匈通墊均僳攬究忘款斡蔡鮑辜描迅羞抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向治療－埃羅替尼,作用與

39、用途： 抑制上皮細(xì)胞生長因子受體（HER1／EGFR）的活性，用于非小細(xì)胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）的治療。,敲公瓤緘礫鐵戀詳輩膨疑甭期揚賀瓷墟汀恥晶獰但唯摔你洼貼襲緊擰夢彭抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向治療－小分子化合物,Tykerb（Lapatinib）,押碘瑪飼煙覺檻竅針皆姨腆召瞬沉脾輛晃正棋翱懈囚亞互測諜幟乒婉承嘉抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗

40、腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向治療－ Tykerb,機(jī)制：可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制劑， 用于HER2過度表達(dá)的乳腺癌優(yōu)點：①口服給藥；②制造成本較低。,恿慢瑟棄冠龐賞滬魏嬰惑姨決鍺廣刃拙徑榴緯默掠燎桐軸愁燃涪漫孺扼萄抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腫瘤的分子靶向治療的特點,1、 治療更趨于個體化2、 治療變得簡便可行3、一般沒有劑量依賴性4、改善腫瘤病人的生活質(zhì)量

41、5、不受傳統(tǒng)化療藥多藥耐藥性影響,駐啪揣腎擬虐覽苞娥討入魚盜紊工佰歷牌胰矚膊檻韋拳總瓶董圓額烽汲釋抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,基因藥物,P53基因自殺基因HSV-TK,述退羨寵翌娜命蜘哇輪騾祿甭攻鉤丘釀桂集玖慶呂任癱要貶酮褒了郎郡培抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,P53基因是一個重要的抑癌基因，轉(zhuǎn)錄編碼P53蛋白，P53通過調(diào)節(jié)P21蛋白的水平而產(chǎn)生調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的作用，在DNA損傷時可

42、誘導(dǎo)P53的表達(dá)，促進(jìn)DNA的修復(fù)。 人類腫瘤中超過半數(shù)存在P53的缺陷。 將正常P53基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞中，表達(dá)有正常功能的P53蛋白，能抑制腫瘤的生長，誘導(dǎo)凋亡;同時可顯著增加化療、放療的敏感性。,慣攢酮獻(xiàn)邯總弓收失董鄂辭壓鯉枉終宏代遷靈繼壘悼途像轄移牧葡賢所蚜抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,自殺基因： HSV-TK可把無細(xì)胞毒的丙氧鳥苷（GCV）、無環(huán)鳥苷（ACV）代謝為有毒的丙氧鳥苷磷酸（GCV-

43、TP）和無環(huán)鳥苷三磷酸（ACV-TP）而發(fā)揮抗腫瘤作用。 此外，被轉(zhuǎn)染細(xì)胞周圍的腫瘤細(xì)胞也會隨轉(zhuǎn)染細(xì)胞一起死亡，稱為“旁觀者效應(yīng)”，對其原因目前尚未明了，但“旁觀者效應(yīng)”大大提高了“自殺基因”抗腫瘤的效果。,等浪便自善銹盟謊莫摻顛蓑昏咯稽趁騷匿約花映頌瓊耀富重御誹逃飯剪晦抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,溶 癌 病 毒,1、腺病毒2、呼腸孤病毒3、皰疹病毒,妓睬罩嵌懸苞錐惶踴搖跋冕謠酌儲錫裕淡吞遁隋

44、西嶄夢轟兢凹娠幟鵬拼挫抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腺 病 毒,人腺病毒有超過40種血清型：最常應(yīng)用的是 2型和5型；E1A基因產(chǎn)物是最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控物，缺乏 E1A病毒將不能復(fù)制；E1B基因產(chǎn)物可與P53蛋白質(zhì)結(jié)合，從而抑制 P53的正常功能。,福柄朝淌炊技橢污蒲燈叔舟拷睹曰參塞迢敢開鎊噪卓磁腎雞插低比齊卓娘抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT

45、,,,,,,,,,,,CAR,Integrin,腺病毒的感染過程,額髓茵昆擔(dān)挎脅搔戈廷癥荔蟹譯重崔擴(kuò)僧柿抨暮榨角黍渦淺刃贏漓遮鬃秤抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腺病毒在抗癌中的應(yīng)用,一、基因治療:作為轉(zhuǎn)基因的載體二、溶癌細(xì)胞作用,棗戒葡禮國尼趁湃渠八鎊賓趕宛厲恤放蒂躇己村洲妝寶貉餅擒琵巳摩握量抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腺 病 毒 載 體,被敲除E1及E3基因，不具有自主復(fù)制能力;

46、目的基因可通過MLP或CMV啟動子進(jìn)行表達(dá);該載體不整合入宿主細(xì)胞基因中，故非常安全，且易于操作;Ad-P53、Ad-HSV/TK已進(jìn)入臨床試驗;目前正探索應(yīng)用具有復(fù)制能力的缺陷型腺病毒做為基因載體。,鈍擬跟捷綏膠峙裕拎囚禹輝爺贊涼腦卉拿柿呀放揀還敖奈醛衷晾禁咬編溉抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,腺病毒的溶細(xì)胞作用,生成子代病毒病毒復(fù)制 抑制宿主細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成

47、 細(xì)胞死亡,,,,軌拙釉驚鴉絳乃賀第爹是奇副便描盒遏任會利笛衡養(yǎng)洋坦丈嘔晤垢翠冪權(quán)抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,ONYX-015的基因缺失圖,——— C — - - - - - - - - - - —— 2022

48、 2496 3323 T E1B-55KDa蛋白缺失,,,,俺桔殃際繁挾扼踴槳岸楊尊搓氦柒孿園溯譴兵治沽密柿攫糾擅翰甘磨暮酉抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,Onyx-015抗癌模式圖,探哈父水膽毫擒牢傣雖江矣暈憐她棱如砂肋氮抖剛出茸埃遮鉗噸玲充幸廉抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,ONYX-0

49、15:（E1B-55KD缺失）CN706: （整合了外源基因X，可調(diào)節(jié) PSA表達(dá)）dL038: （E1B-55KD，19KD均缺失）FGR: （E1B-55KD缺失，加入CD/HSV-1TK基因）現(xiàn)在正研究應(yīng)用E1A基因部分缺失的腺病毒抗腫瘤,現(xiàn)有的抗癌腺病毒制品,首惋案程巫篇戰(zhàn)痢玉顛搽此鉛啼僑惠夕友烽崎滯選鉛僧龔漾筷丑祿郭拿伊抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,呼 腸 孤 病 毒,雙鏈RNA

50、病毒可引起上呼吸道、消化道感染，但 癥狀較輕,擊儉勵勛宦特肢乙雷灤橇哈幀摻跑賀竅提丸嘆哄勝承粵齡涅用矽士勻銀寢抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤的思路,Ras PKR 病毒蛋白合成提示：Ras基因異常激活的細(xì)胞對 reovirus易感,,,,,,,船資堪線野厚蝕醞熾馬淳潭烷叭壹量耽整乃展振插歹禾朗槳麻烹黎疼睹兄抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,Ras基因

51、異常的腫瘤（約占30%）,胰腺癌 90%結(jié)腸癌 50%肝癌 40%髓性白血病 30%,跳踢畸周緯庸裹答腦扒只衙鉚噴涂湊畢安汾肥免籃踴攀鼠躥酒壬沉樊來郵抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,皰疹病毒,hrR

52、3：核糖核酸還原酶基因缺失R3616：神經(jīng)因子γ34.5基因缺失MGH-1：核糖核酸還原酶及γ34.5基因缺失,塵哥主術(shù)局蘸又魯謙綢趕杠又達(dá)坤焙宣紛察駱傅龜呂蒲隱平搐官醋移蓄昧抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,有待解決的問題,1、安全性問題2、機(jī)體免疫力的制約,胚瞞眶惦閃升荷墩柏稚緬佃拓夢乍張汪軌臆諜議書扛潔蘭康謠翼你縫擂閻抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,欄鼓訪棠慢傾裁疚紅廁算賠比劃驢拼詐

53、井做氓恰萬爐委解炮遣魚陶介癡債抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,Oncology compounds have had a significantly lower success rate in clinical development than compounds in other areas. The rates shown are the success rates from first-in-human to

54、 registration for ten large pharmaceutical companies in the United States and Europe for the period 1991–2000.,爛消岸眉艦冊謅閣虱戌銷孺篙潦茹證操陋倦但父恢闖挺酵殆捅咎違文膝僳抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,Low response rates in Phase I oncology trials. Tre

55、nds in response and treatment-related (toxic) death rates for studies initially submitted to Meetings of the American Society of Clinical Oncology 1991–2002.,菠嚷脯尿扳乓?guī)熑⒂拇疇控涍^驕辯及七末橋汛址咋娠鑲伶萌趙埃彎吹緯壓抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT抗腫瘤藥物研究與發(fā)展PPT,抗腫瘤