抗腫瘤藥物新靶點

1、抗腫瘤藥物新靶點,藥學院 許建華,,,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,隨著腫瘤生物學及相關學科的飛速發(fā)展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路的失調導致的細胞無限增殖， 隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉變。研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)細胞毒藥物轉移到針塒腫瘤細胞內異常信號系統(tǒng)靶點的特異性新一代抗腫瘤藥物。不同于傳統(tǒng)細胞毒藥物選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等特點，靶點特異性抗腫瘤藥針對于正常細胞和腫瘤細胞之間

2、的差異，達到了高選擇性、低毒性的治療效果。隨著蛋白酪氨酸激酶抑制劑G1eevec等新藥的不斷涌現(xiàn)，抗腫瘤藥物研發(fā)已經迎來了一個新的時代。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,分為受體型和非受體型，其功能都是催化ATP的磷酸基轉移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)殘基上，使其發(fā)生磷酸化。在細胞信號轉導通路中占據十分重要的地位，調節(jié)著細胞的生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。超過50％的原癌基因和癌基因產物都是酪氨酸激酶，它們的異

3、常表達通常導致細胞增殖調節(jié)發(fā)生紊亂，致使腫瘤發(fā)生。與腫瘤的侵襲、轉移 腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關。,蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase),2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,超過2 0個不同家族的酪氨酸激酶被作為靶標進行抗腫瘤藥物篩選， 包括表皮生長凼子受體(EGFR)、血管內皮細胞生長因子受體(VFGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、胰島素受體(I

4、nsR)、Src、ab1等。藥物分為抗體類和小分子抑制劑。1998年，Genentech公司和Roche聯(lián)合開發(fā)的首個靶向H E R 2／n e u的人源化單抗Herceptin被美國 FDA批準用于治療某些HER2陽性的轉移性乳腺癌。首個上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑是特異靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvati s公司）。A v a s t i n、cetuxi mab 、geftinib(Irresa)、erlotin

5、ib先后上市，超過100個藥物正在進行臨床研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,曲妥單抗(trastuzumab，Herceptin),靶向人表皮生長因子-2(Her-2)蛋白的重組人源化單克隆抗體，由Genentech公司開發(fā)。1998年10月在美國首次上市，用于治療轉移性乳腺癌。本品可改變Her-2陽性乳腺癌的自然病程。用于胃腸癌研究開發(fā)處于Ⅲ 期臨床研究階段，用于NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治療處于Ⅱ期臨床研究中。

6、,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,伊馬替尼(imatinib，Gleevec／Glivec),由諾華公司開發(fā)，2001年5月在美國首次上市。本品是人類第一個分子靶向腫瘤生成機制的抗癌藥，用于治療CML、GIST瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、肥大細胞增生病和嗜酸性粒細胞增多征。為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，顯著延長患者生存時間，并可改善預后。獲FDA批準一線

7、治療各期CML患者。用于肺部纖維病變、前列腺癌和肺動脈高壓治療適應證的研究尚處于Ⅱ期臨床研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,尼羅替尼(nilotinib，Tasigna）,2007年6月諾華公司在瑞士首次上市?？诜行У腡K抑制劑(Bcr-Abl 、C-kit 和PDGFR-TK抑制劑)，用于治療對伊馬替尼耐藥的CML。具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對90％ 以上難治性白血病有效，對大多數晚期CML患者有效。對

8、于加速期患者，總體血液學應答率(白細胞計數正?；?)為72％，細胞遺傳學應答率(Ph染色體減少或消失)為48％。急變期患者，相應的應答率分別為39％ 和27％。常見不良反應包括骨髓抑制、一過性血間接膽紅素升高癥和皮疹。不會出現(xiàn)類似伊馬替尼常見的體液潴留、體重增加等不良反應，或者極罕見的胸腔和心包積液。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,達沙替尼(dasatinib，Spryce1),百時美施貴寶(Bristo1Myers Sq

9、uibb)公司2006年6月在美國首次上市。尼羅替尼相似，針對酪氨酸激酶抑制劑抗性開發(fā)的藥物，本品對CML和其他癌癥的治療具有重要意義。品用于ALL適應證已獲批準，用于慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多個適應證的開發(fā)尚處于Ⅱ期臨床研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,吉非替尼(gefitinib，Iressa）,選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)。2002年7月在日本首次上市，用于治療非小

10、細胞肺癌(NSCLC ）是首個獲準上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 為小分子靶向抗腫瘤藥物。用于前列腺癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤。本品最常見不良反應是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴重不良反應是間質性肺病，發(fā)生率為3％-5％。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,埃羅替尼(erlotinib，Tarceva

11、）,2004年11月在美國首次上市，用于治療NSCLC。為口服小分子EGFR-TK抑制劑，是目前世界上唯一已明確能提高NSCLC 患者生存期的靶向藥物。最常見不良反應為皮疹(75％)和腹瀉(56％)，最嚴重的為間質性肺病，發(fā)生率為0.8％。用于胰腺癌適應證已獲批準，用于乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應證尚處于Ⅱ期臨床研究階段，用于腦癌、結腸直腸癌(CRC)和卵巢癌等處于Ⅲ 期臨床研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大

12、學藥學院,絕人部分腫瘤不是依靠某一條信號通路來維持其生長和存活的，信號通路之間存在著交叉和代償。多靶標藥物可以通過抑制多重信號通路或一條通路中上下游的多個分子而達到協(xié)同治療、克服耐藥的雙重功能。Sunitinib靶向VEGF-2和PDGFR、Kit和FLT3等多種酪氨酸激酶。被FDA批準單藥用于腎癌。Sorafenib一方面抑制RAF／MEK／ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制VEGF和PDGF而阻斷腫瘤新生血管的

13、形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。被FDA批準單藥用于腎癌。,多靶標酪氨酸激酶抑制(mu1tip1e targeted tyrosine kinase jnhibition),2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,抑制腫瘤新生血管生成(anti-angiogenesis),①腫瘤組織在早期處于休眠期，長到1.0～2.0mm時，簡單的滲透作用已經不能滿足生長所需要，內部缺氧，缺氧誘導因子hypoxia inducibl efactor

14、，HIF)表達增強； ②各類促血管生長因子如VEGF等表達上調，刺激內皮細胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等，降解基底膜和細胞外基質， 內皮細胞呈游離態(tài)； ③游離的內皮細胞向刺激因子遷移，開始形成血管雛形； ④ 內皮細胞在刺激因子作用下增殖；⑤內皮細胞重新組合呈條索狀， 并刺激成纖維細胞分泌細胞外基質，形成新的血管。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學

15、藥學院,索拉非尼(sorafenib，exavar）,2005年12月在美國首次上市，用于治療晚期RCC或腎癌。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無進展生存期(PFS)增加一倍，且本品可顯著改善患者的生活質量。是首個口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞或腫瘤脈管中的絲氨酸／蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個既作用于RAF/MEK／ERK介導的細胞信號轉導通路而直接抑制細胞增生，又作用于VEGFR-2抑制腫瘤新血管生成的藥物。,20

16、08.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,舒尼替尼(sunitinib，Sutent）,輝瑞公司開發(fā)的口服多靶點EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細胞的VEGFR、PDGFR、Kit和FLT-3。 2006年2月FDA批準本品用于治療進展期RCC和胃腸道間質腫瘤(GIST ）本品可切斷腫瘤細胞生長的血液和營養(yǎng)供應，同時還可直接殺傷腫瘤細胞，且未見一般化療的常見毒副作用。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,

17、貝伐單抗(bevacizumab，Avastin),靶向VEGF的重組人源化單抗，由Genentech公司開發(fā)。2004年2月，獲FDA批準在美國首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治療。對于NSCLC患者，聯(lián)合化療是首個可獲得1年以上總生存期的治療方案，該方案已成為新的NSCLC一線標準治療方案。對轉移性CRC治療可顯著改善患者無進展生存期PFS和中位總生存期OS，而且無論患者K-ras是否出現(xiàn)突變，均可獲益。聯(lián)合紫杉類一線

18、治療轉移性乳腺癌療效顯著。本品與IFN聯(lián)用，是轉移性或晚期RCC的一線治療新選擇。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,靶向細胞內的信號轉導分子,生長因子等細胞外界信號與其特異受體結合產生的刺激通過多條信號通路向細胞內傳導， 構成了細胞內紛繁復雜的信號轉導系統(tǒng)，共同調控著細胞的增殖、分化。由磷酯酰肌醇3一激酶(P I 3 K)和其下游的蛋白激酶B(PKB／Akt)、雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)組成的PI3K-AKT-mTOR通路

19、；絲蘇氨酸蛋白激酶Ras和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)三級級聯(lián)激酶組成的Ras-MAPK通路；下游信號轉導與轉錄激活因子STAT家族與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關， 已經成為抗腫瘤研究的重要靶點。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,PI3K-AKT-mTOR通路,P l 3K是由脂類和絲／蘇氨酸激酶組成的一個龐大家族，包括數個磷酯酰肌醇激酶和DNA依賴的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等。Akt是PI3K最主要的下游分子

20、，前者可以激活包括mTOR在內的多個底物。mTOR分子被激活后，能通過磷酸化下游核糖蛋白s6激酶(p70s6k )和4E-結合蛋白(4E-BP)刺激細胞增殖、轉化并抑制凋亡。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,PI3K-AKT-mT0R在廣泛的人類腫瘤譜中失調，該通路中某些基因突變所致的功能異?；蛉笔鹫＜毎D化，促進腫瘤細胞增殖和存活并介導腫瘤細胞的侵襲和遷移。P1 3K-AKT-mTOR信號通路已經成為一個很有希望的

21、抗腫瘤治療靶點。一些小分子抑制劑，如靶向PI3 K的催化亞基P 110的Wortmannin、LY294002、IC484068和天然來源的PI3K抑制劑魚藤素(Deguelin)；抑制Akt激活所必需的絲／蘇氨酸激酶PDK的straurosporine、UCN一01和Akt的抑制劑perifosine；特異靶向mTOR的抑制劑雷帕霉素及其類似物RAD001、CI779和AP23573等已經分別進入各期臨床研究。,2008.10.14

22、,福建醫(yī)科大學藥學院,Ras-MAPK通路,由一組級聯(lián)活化的絲／蘇氨酸蛋白激酶組成，廣泛存在于各種細胞中，與PI 3K／Akt通路共同肩負著將膜受體信號向細胞內轉導的任務，對細胞周期的運行和基因表達有重要調控作用。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了該通路蛋白突變引起的持續(xù)激活，在腫瘤的發(fā)生過程中起到重要作用。Ras癌基因蛋白作為MAPK通路分子開關，可被包括EGFR、HER-2、VEGFR、PDGFR和MET等在內的多個細胞膜上的酪氨酸激酶受體激活

23、，引發(fā)下游的級聯(lián)信號通路。在各種腫瘤中Ras的總的突變率大約為30％，是人類腫瘤中突變率最高的基因。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,Ra f是Ras下游最重要的蛋白，通過從胞漿中轉移到細胞膜上而被激活。Raf即MAPKK激酶(MAPKKK)，屬于絲／蘇氨酸蛋白激酶，是MAPK級聯(lián)反應的第一個分子，它的磷酸化啟動了MAPK的三級級聯(lián)激活。Ras、Raf的相繼激活能活化下游的M EK、ERK等激酶，促進細胞的增殖同時還能通過磷

24、酸化Bax、Bak抑制細胞凋亡。針對上下游不同分子已現(xiàn)出多個抑制劑，其中有影響Ra s羧基末端功能的法尼?；D移酶抑制劑Lonafarnib、tipifarnib(Zarnestra)，sorafenib 最初被認為是Raf的抑制劑，后來發(fā)現(xiàn)對多個靶點包括VEGFR-2、F1t-2和c-Kit都有作用。還有靶向下游蛋白MEK的PD0325901和ARRY-142886也已進入臨床用于黑色素瘤病人。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥

25、學院,是一組可以被不同的生長因子受體激活的蛋白，將上游的信號傳遞到細胞核，通過誘導靶基因轉錄表達引起不 的生物效應，并保持信號在細胞內傳遞的內在特異性。在多種腫瘤細胞以及原位癌中都檢測到了STAT家族成員的組成型激活。在S T A T家族的7個成員中， 目前發(fā)現(xiàn)STAT1、STAT 3和STAT5與腫瘤的關系最為密切。STAT1對腫瘤細胞的增殖、新生血管生成起著負調控的作用，STAT1缺陷的小鼠易發(fā)生腫瘤。STAT3和STAT5的持續(xù)

26、激活能上Bc1-2、BclxL、Mcl1及細胞周期調控蛋白cyclins D1／D2等基因的表達， 刺激增殖、抑制凋亡，被認為是該家族中最有希望的抗腫瘤作用靶點。,STAT (Signa1 Transducer and Activator of Transcription),2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,靶向細胞周期蛋白,細胞周期蛋白 (cyclin) 和細胞 周期蛋白依賴性激酶 (CDK)均屬于細胞周期正調控蛋白。CDK

27、是一類重要的絲氨酸、蘇氨酸蛋 白激酶，通過與 cyclin結合的復合形式出現(xiàn) ，激活 CDK，活化底物磷酸化，驅動細胞 周期各相進程，引起細胞生長和增生。 CDK的時相性激活依賴于時相表達的周 期蛋白 ( cyclin )以及周期蛋白依賴的 激酶抑制劑 ( cyclin -dependent kinase inhibitor，CKIs）。許多腫瘤，尤其是膠質瘤和軟 組織肉瘤，都有cyclin的過表達、CKIs缺失，導致CDK活性失

28、控。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,周期檢查點（checkpoint）的缺失，使得細胞對外界的 損傷更加敏感又能被應用于腫瘤 的治療，增加放化療的敏感性。恢復腫瘤細胞的周期調控和取消檢查點等都成為潛在的抗腫瘤作用靶點。 具體策略包括對 CDK的直接催化抑制，阻礙CDK的激活，干擾周期 素與CDK的相互作用，影響周期素水解失活和抑制細胞周期檢測點等。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,植物來源的黃酮類物質 f

29、1avopiridol 能明顯抑制CDK1 、CDK2和CDK4 ，阻礙細胞通過G 1 ／S 和G 2／M期檢測點，能抑制多種腫瘤細胞的生長，已經處 于臨床 Ⅱ期研究。星型苞菌素 ( Staurospotine )的類似物 UCN-0 1 除了抑 制PKC外，還可直接抑制CDK 1 和CDK 2的活性和細胞周期檢測點激酶Chk1的活化，目前正在美國和日本進行臨床 Ⅱ期實驗。Paullones 類似物、嘌呤霉素類似物 ( Pruine

30、s )等都對不同的CDK分子顯示出抑制作用。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,組蛋白去乙酰酶抑制劑 ( Histone deacetylase Inhibitor，HDACI),核小體是由組蛋白 ( Hi stone )和DNA 組成的，組蛋白的轉錄后修飾，包括乙?；⒘姿峄图谆軌蚋淖兒诵◇w的高級結構進而影響著染色體的高級結構和 基因的轉錄凋控。組蛋白乙酰基轉移酶 ( Histone acetyltransfer

31、ases ，HATs )和組蛋白去乙酰酶 ( Histone deacetylases ，HDACS )共同決定著組蛋 白的乙?；腿ヒ阴；?。HAT可乙酰化組蛋白末端堿性氨基酸的氨基，使核小體舒展，激活基因轉錄。而HDAC與之功能相反，抑制基因轉錄。HDAC調控基因轉錄的關鍵蛋白酶，功能異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有直接關系。當HDAC過度表達并被轉錄因子募集時，會抑制某些基因的正常表達。這種因HDAC活性過高引起的異常轉錄抑制在腫瘤中非常

32、普遍，因此HDAC成為抗腫瘤藥物最具潛力的靶點之 。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,抑制HDAC的活性能引起組蛋白高度乙?；匦录せ钅承┮职┗虻霓D錄并引起多項下游效應，包括促進腫瘤細胞分化、使腫瘤細胞阻滯于G1或G2期以及誘導腫瘤細胞凋亡，從 而實現(xiàn)其抗 腫瘤作用。HDACI 還能激活主要組織相容性復合物、細胞間粘附分子 ICM1 、干擾素 I／Ⅱ等分子的轉錄，促進免疫細胞的識別和激活。H D A C i 還能抑

33、制缺氧誘導的VEGF表達，抑制新生血管生成,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,來自真菌的Trichostatin A ( TSA)是發(fā)現(xiàn)的首個能高效抑制HDAC的羥胺類天然產物，但存在著天然含量低、體內代謝不穩(wěn)定的缺點。目前已經有 1 0多個不同結構類型的HDACi 進入了 I／II期臨床試驗，用于白血病和實體瘤。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,靶向泛素-蛋白酶體通路( ubiquitin proteasome

34、system，UPS ),蛋白降解調控是細胞信號轉導的一個重要方面，與基因轉錄水平的調控相比，這種轉錄后調控還能保證細胞在遇到外界刺激時更加快速的做出反應 。 U P S是真核細胞內依賴A T P的非溶酶體蛋白質降解途徑，負責調控細胞內多種蛋白的水解過程，其中包括許多調節(jié)細胞生長、信號轉導、基因轉錄和凋亡的重要分子。泛素介導的蛋白降解是一個復雜的多級反應，其過程主要是利用泛素活化酶E1 、泛素結合酶E2與泛素-蛋白連接酶E3 ，將

35、泛素連接至目標蛋白作為標識，并送至20S蛋白酶體進行降解，最后由泛素分解酶將泛素分解并回收再利用。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,由于U P S 通路與腫瘤的發(fā)生、生長和轉移都密切相關，該級聯(lián)反應中各個環(huán)節(jié)都成為抗腫瘤藥物作用的潛在靶點。例如，通過阻斷泛素分子C末端的腺苷酸化或與ATP分子競爭結合的策略來阻礙泛素的激活；根據E1與E2 相互作用的結合域特異地設計能夠干擾其相互作用的小分子化合物阻礙泛素分子在E1 和E2之

36、間的傳遞等 。特別值得一提的是靶向E3連接酶和其下游的蛋白酶體。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,最下游的E3通過識別不同底物決定著整個泛素化過程的特異性。E 3的功能可以通過抑制其與上游E2或下游蛋白底物的作用兩條途徑米實現(xiàn)。E 3連接酶下游的多個環(huán)節(jié)，包括蛋白酶體、參與泛素游離再循環(huán)的金屬異肽酶 ( metalloisopeptidase )以及對多聚泛素鏈的識別等都可能影響UPS通路。MDM2 對 p53蛋白降解的

37、調控。MDM2分子具有E3連接酶活性，通過泛素化調控p53的降解。 Nutlins是首個發(fā)現(xiàn)的阻礙p53 和MDM2 相互作用的小分子抑制劑，其空間構象和p53分子中與MDM2作用的氨基酸殘基非常相似，可以與p53 分予競爭MDM2的結合位點。 Nutlins在體內外都體現(xiàn)出抗腫瘤活性，對正常組織沒有明顯毒性 。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,小分子抑制劑RITA與p53的N端結合，阻礙了MDM2 對p53的識別，并穩(wěn)

38、定p53分子N端α螺旋結構域。首個上市的以UPS為靶點的小分子抑制劑bortezomib(Velcade ，PS - 341 )就是直接抑制于蛋白酶體活性。該化合物已先后于2003 年5月和2004年4月被美國F D A和歐盟藥品審評管理局 E M E A 批準用于復發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療。在血液系統(tǒng)腫瘤、實體瘤以及非霍奇金淋巴瘤的應用正在研究。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,靶向D N A損傷修復系統(tǒng),在外界損傷

39、的刺激下，細胞能啟動6條修復通路：①直接修復 ( direct repair，DR )通路修復O6-烷基鳥嘌啉引起的損傷；②堿基切除修復 ( base excision repai r ，BER )針對因氧化還原或烷基化引起的堿基損傷；③核苷酸切除修復 ( nuc1eot ide excision repair ，NER )修復因輻射、化學藥物或蛋白DNA交聯(lián)引起的核苷酸水平的損傷；④堿基錯配修復 ( mismatch r

40、epair ，MMR )糾正堿基錯配；⑤同源重組修復 ( homologous repair ，HR) ；⑥非同源的末端連接 (non - homo1ogous end -joining ，NHE J )通路，其中后兩條通路專門修復 DNA雙鏈斷裂 ( DNA doub1e strand breaks ，DSBs )這些通路的激活往往削弱了化療藥的抗腫瘤效果，成為產生耐藥的一個重要因素。,2008.10.14,福建醫(yī)科

41、大學藥學院,,針對上述多條通路中一些關鍵分子的抑制劑研究都有不同程度的進展。如O6-芐基鳥嘌呤( O 6 - BG ) 及其多個衍生物能特異抑制DR通路中O6-烷基鳥嘌啉 DNA 烷基轉移酶 (AGT) ，目前正在作為耐藥逆轉劑與甲基化劑合用進行臨床試驗。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學院,,抑制BER 通路中的多聚(ADP -核 糖) 聚合酶 的AG014699 、Nu1025、AG14361和 INO -1001分別處于 I

42、～Ⅲ期臨床實驗。這些抑制劑與烷化劑、拓撲異構酶 I 抑制劑、順鉑或γ 射線聯(lián)合，能分別增加后者引起的DNA損傷、細胞生長抑制和延長荷瘤小鼠的存活時間 。關注最多的是修復DSBs的HR和NHEJ通路，分別在這兩條通路中扮演關鍵角色的 ATM和DNA -PK都是PI3 K激酶家族成員，已經提到的 wortmannin、LY294002和咖啡因等都能通過抑制這兩條修復通路的活性起到放化療增敏的作用 。,2008.10.14,福建醫(yī)科大學藥學