抗腫瘤藥物

1、第十二章 抗腫瘤藥物,抗腫瘤藥是指抗惡性腫瘤的藥物，又稱抗癌藥。,腫瘤的特點是細胞異常增殖，常形成腫塊。臨床上將人體腫瘤分為良性和惡性兩大類。,良性者稱為瘤；由上皮組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌；由中胚層組織所引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤；來自胚胎細胞、神經(jīng)細胞或未成熟組織的惡性腫瘤稱為母細胞瘤。,差別：良性腫瘤包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周圍組織；惡性腫瘤不包在莢膜內(nèi)，增殖迅速，能侵入周圍組織，潛在的危險性大。,用于臨床的抗腫瘤藥，按作用原理

2、分為：① 直接作用于DNA的藥物；② 干擾DNA合成的藥物；③ 抗有絲分裂的藥物；④ 基于腫瘤生物學機制的藥物。,第一節(jié) 直接作用于DNA的藥物,通過直接和DNA作用，影響或破壞DNA的結構和功能，使DNA在細胞增殖過程中不能發(fā)揮作用。包括烷化劑、金屬鉑絡合物、博萊霉素類和DNA拓撲異構酶抑制劑等。,一、烷化劑,烷化劑在腫瘤藥物治療中有重要的地位。本類抗腫瘤藥能在體內(nèi)形成碳正離子或其它活性親電性基團的化合物，與生物大分子（主要

3、是DNA，也可以是RNA或酶等）中富電子基團形成共價鍵結合，使其喪失活性或斷裂。由于烷化劑在體內(nèi)與生物大分子發(fā)生烷化反應，又稱生物烷化劑。,這類藥物不僅抑制和毒害增殖活躍的腫瘤細胞，對其它增生較快的正常細胞，如骨髓細胞、腸上皮細胞和生殖細胞同樣有抑制作用，為細胞毒劑，副作用嚴重。臨床上，這類烷化劑多屬于細胞周期非特異性藥物，大多數(shù)選擇性不高，對骨髓細胞和淋巴細胞均有較強的抑制作用，因此對造血功能和機體免疫功能呈現(xiàn)毒性。,烷化劑按結構可分

4、為：氮芥類、亞乙基亞胺類、甲磺酸酯類、亞硝基脲類等。,1. 氮芥類,氮芥類是β-氯乙胺類化合物的總稱，其通式為：,載體部分 烷化劑部分,⑴ 化學結構,可分為烷化劑部分和載體部分。烷化劑部分為抗腫瘤活性基團；載體部分可影響藥動學性質(zhì)及毒性等。根據(jù)載體結構不同可分為脂肪氮芥（鹽酸氮芥、氧氮芥）、芳香氮芥（苯丁酸氮芥）、雜環(huán)氮芥、氨基酸（多肽）氮芥（美法倫、氮甲）等。,鹽酸氮芥 鹽酸氧氮芥

5、 苯丁酸氮芥,美法倫 氮甲,⑵ 作用機制,與DNA上鳥嘌呤或胞嘧啶堿基發(fā)生烷基化作用，產(chǎn)生DNA鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)或DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，而抑制DNA的合成，阻止細胞分裂。,脂肪氮芥的烷化過程為雙分子親核取代反應(SN2)，反應速率取決于烷化劑和親核中心的濃度。脂肪氮芥可形成活潑的亞乙基亞胺離子，屬強烷化劑，活性強，抗腫瘤譜較廣，但選擇性差，不良反應大

6、。,快,慢,X-,Y-：細胞成分親核中心,快,慢,芳香氮芥因結構中氮原子孤對電子與苯環(huán)共軛而使電子云密度降低，堿性減弱，烷化能力降低，從而降低了抗腫瘤活性，也降低了不良反應。其作用機制也有所不同，形成碳正離子再與親核中心作用。烷化過程為單分子親核取代反應(SN1)，反應速率取決于烷化劑的濃度。,X-,Y-：細胞成分親核中心,慢,快,慢,快,⑶ 代表藥物：環(huán)磷酰胺,結構：,肝臟,環(huán)磷酰胺,正常組織,正常組織,正常組織,4-酮基環(huán)磷酰胺,羥

7、基代謝產(chǎn)物,烷化劑,酶,4-羥基環(huán)磷酰胺,醛基代謝產(chǎn)物,β-消除,磷酰氮芥,丙烯醛,去甲氮芥,酶,酶,代謝：,本品體外無效，體內(nèi)活化后有效，為前體藥物。環(huán)磷酰胺在肝中經(jīng)酶氧化生成4-羥基環(huán)磷酰胺，進一步氧化代謝為無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺及其開環(huán)的醛基化合物，最終生成無毒的羧酸化合物。而腫瘤組織中因缺乏正常組織所具有的酶，只能經(jīng)非酶促反應β-消除生成丙稀醛和磷酰氮芥。磷酰氮芥進一步生成去甲氮芥。它們均為強的烷化劑。,腫瘤組織中磷酰胺酶的活性

8、高于正常組織，本品在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而發(fā)揮作用。此外，磷?；膹娢娦钥墒雇榛芰档?，毒性降低。,合成：,⑷ 異環(huán)磷酰胺和氯磷酰胺,異環(huán)磷酰胺 氯磷酰胺,2. 亞乙基亞胺類,替哌 噻替哌,氮雜環(huán)丙基與腺嘌呤、鳥嘌呤進行烷基化生成替哌-DNA產(chǎn)物。賽替派經(jīng)肝p450酶系代謝生成替派而發(fā)揮作用，為替派的前體藥物

9、。不能口服，需靜脈給藥?？梢灾苯幼⑸淙氚螂?。所以，是治療膀胱癌的首先藥物。,3. 甲磺酸酯類,白消安,為雙功能的烷化劑，可與DNA中鳥嘌呤結合產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)，也可以和氨基酸(蛋白質(zhì))中的-SH發(fā)生雙烷基化反應，成環(huán)狀物而奪取其S原子。臨床對于慢性粒細胞白血病的療效顯著。,4. 亞硝基脲類,,結構特點:具有β-氯乙基-N-亞硝基脲結構,其結構中的2-氯乙基有較強的親脂性,易透過血-腦屏障進入腦脊液。,應用：具有廣譜抗腫瘤活性，適用于腦瘤、

10、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及惡性淋巴瘤等患者的治療。副作用為骨髓抑制。,作用機制：N-亞硝基的存在使得該氮原子與鄰近羰基之間的鍵不穩(wěn)定，在生理條件下分解生成親電性基團，以DNA為作用靶點，使DNA堿基或磷酸酯殘基烷基化，導致鏈交聯(lián)或鏈的斷裂。,代表藥物如：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀等。,卡莫司汀:,化學名稱：1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲。,應用：腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、惡性淋巴瘤、多發(fā)性脊髓瘤、急性白血病等。

11、,二、金屬鉑絡合物,順鉑對人體的某些腫瘤細胞具有強烈的抑殺作用。除鉑外，已經(jīng)證實銠、釕、鍺的絡合物具有相當?shù)目鼓[瘤活性。金屬絡合物也是抗腫瘤藥物研究中較為活躍的領域之一。,順鉑：,(Z)-二氨二氯鉑,作用機制：順鉑進入人體后，通過與DNA的鏈間交聯(lián)、鏈內(nèi)交聯(lián)以及與DNA堿基的螯合作用，破壞鳥嘌呤與胞嘧啶之間的氫鍵，干擾DNA正常雙螺旋結構，使其局部變性失活而抑制癌細胞的DNA復制。,用途：靜脈注射給藥，為廣譜抗腫瘤藥。臨床用于睪丸、卵巢

12、、膀胱等生殖系統(tǒng)的腫瘤的一線藥物。,或,回流,順式-硫酸環(huán)己二胺絡鉑 順式-環(huán)丁二羧酸二氨絡鉑,鉑絡合物結構和抗腫瘤作用之間的關系，總結出具有以下結構特征的鉑絡合物可能有抗腫瘤活性：,① 中性絡合物離子絡合物活性高。② 以烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代氨基，可明顯增加治療指數(shù)。③ 雙齒配位體代替但齒可增加活性(因為不易轉(zhuǎn)變?yōu)榉词蕉Щ?。④ 取代配體有適當?shù)乃馑俣?。?整體呈平面正方形和八面體構型的鉑絡合物活性高。,三、博來霉

13、素類,博來霉素類抗腫瘤藥物是一類天然存在的糖肽類抗腫瘤抗生素，這類藥物直接作用于腫瘤細胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導致腫瘤細胞凋亡。,博來霉素又稱爭光霉素，是一類水溶性堿性糖肽抗生素，水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定，臨床用其混合物。主要用于頭頸部鱗狀上皮癌和皮膚癌等的治療。與放射治療合并應用，可提高療效。,四、作用于DNA拓撲異構酶的藥物,DNA拓撲異構酶是細胞的一種基本核酶，在許多與DNA有關的遺傳功能中顯示重要作用。如與細胞的復制

14、、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂有關。,,根據(jù)作用機制不同可分為拓撲異構酶Ⅰ和拓撲異構酶Ⅱ。,1. 作用于拓撲異構酶Ⅰ,主要是喜樹堿及其衍生物,作用于Topo Ⅰ，使DNA復制、轉(zhuǎn)錄過程受阻，導致DNA斷裂。其中伊立替康為前體藥物，體內(nèi)代謝生成SN-38而發(fā)揮作用；托泊替康用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌的治療。,喜樹含有多種生物堿。如喜樹堿、羥基喜樹堿、甲氧基喜樹堿：,,喜樹堿,羥基喜樹堿,甲氧基喜樹堿,喜樹堿對消化系統(tǒng)腫瘤如：胃癌、結腸癌、直腸癌等有效。,2. 作

15、用于拓撲異構酶Ⅱ的抗腫瘤藥物,,,L-蘇氨酸 D-纈氨酸 L-脯氨酸 L-N-甲基纈氨酸 N-甲基甘氨酸,可分為嵌入型和非嵌入型抗腫瘤藥物兩種。,⑴ 嵌入型抗腫瘤藥物,這類藥物能插入DNA堿基對,以嵌入的形式與DNA雙螺旋可逆性結合,使DNA與Topo Ⅱ形成的復合物僵化,導致DNA斷裂。

16、包括放線菌素D及多柔比星類等。,① 更生霉素,更生霉素又叫放線菌素D，是屬于防線菌素族的一種抗生素。由L-蘇氨酸、D-纈氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基纈氨酸組成的兩個多肽酯環(huán)，與母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩惡嗪酮-4，5-二甲酸，通過羧基與多肽側(cè)鏈相連，結構如下：,更生霉素能可逆地與DNA強烈結合，干擾RNA的合成，同時干擾蛋白質(zhì)的合成。更生霉素是通過插入（嵌入）的方式與DNA結合，插入堿基對之間，象三明治一樣，

17、并垂直于堿基對的螺旋主軸。,,,② 鹽酸多柔比星,鹽酸多柔比星又稱阿霉素，屬蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素。,柔紅霉素阿霉素氟乙阿霉素,,結構特點：含平面四環(huán)結構，具有共軛蒽醌結構。具有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易透過細胞膜進入腫瘤細胞，有很強的藥理活性。,作用機制：這類抗生素的主要作用是蒽醌環(huán)平面插入DNA兩螺旋長軸；氨基糖通過DNA糖磷酸酯骨架連接，增加穩(wěn)定性，這和DNA聯(lián)接對抑制腫瘤細胞的核酸合成、細胞毒性

18、和抗腫瘤活性必不可少。同時能引起單鍵DNA的斷裂和影響DNA的修復。,柔紅霉素為放線菌 Str. Peucetius產(chǎn)生的抗生素。臨床用其鹽酸鹽，主要用于急性白血病，與其它抗腫瘤藥聯(lián)合應用，可提高療效。,鹽酸多柔比星為放線菌Str. Peucetius Var Caesius產(chǎn)生的抗生素，除白血病外，對乳腺癌、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤和惡性淋巴瘤都有效。它是最重要的抗腫瘤藥物之一，作用強于柔紅霉素，毒性較低。,③ 米托蒽醌,化學名：1,4-二

19、羥基-5,8-雙[[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-醌二酮,,作用機制：屬于合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物。細胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA的合成。,用途：用于治療晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成年人急性非淋巴細胞白血病患者復發(fā)。,⑴ 非嵌入型抗腫瘤藥物,主要為鬼臼毒素衍生物。包括依托泊苷和替尼泊苷等。,① 依托泊苷：為臨床常用抗腫瘤藥物之一，對小細胞肺癌、淋巴瘤、睪丸腫瘤等治療效果良好。② 替尼泊苷：為腦瘤首選藥

20、物。③ 依托泊苷磷酸酯：前提藥物，可改善水溶性，體內(nèi)水解為依托泊苷而發(fā)揮作用。,第二節(jié) 干擾DNA合成的藥物,干擾DNA合成的藥物又稱抗代謝抗腫瘤藥物，是干擾DNA合成所需的葉酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸等代謝物的合成和阻止代謝物的利用，從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑，導致細胞凋亡。,可分為葉酸拮抗物、嘧啶拮抗物和嘌呤拮抗物等。,抗代謝抗腫瘤藥物是根據(jù)電子等排原理將代謝物結構進行細微改變而得。如利用生物電子等排原理，以F或

21、CH3代替H、S或CH2代替O、NH2或SH代替OH、S代替 -CH=CH- 、N代替 -CH= 等。,抗代謝藥物與烷化劑都是腫瘤化療常用的藥物。由于腫瘤組織與正常組織之間，核酸合成代謝的拮抗作用并無明顯差異，所以抗代謝藥的選擇性也較小，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性，抗瘤譜比其它抗腫瘤藥要窄，臨床上多數(shù)抗代謝藥主要用于治療白血病。,一、葉酸拮抗物,葉酸臨床用作抗貧血藥，由蝶呤酸與L（+）麩氨酸的氨基縮合而成的酰胺。

22、蝶呤酸是2-氨基-4-羥基蝶啶通過C6，經(jīng)亞甲基與對氨基苯甲酸聯(lián)接而成。葉酸缺乏時，白細胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。如氨基蝶呤（白血寧）和氨甲蝶呤效用較好，已用于臨床。,喋嘌呤 L（+）麩氨酸,葉酸氨基喋呤氨甲喋呤,單磷酸脫氧胸腺嘧啶核苷(dTMP),四氫葉酸,二氫葉酸,絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶,N5,N10-亞甲基四氫葉酸,單磷酸脫氧尿嘧啶核苷(dUMP),在葉酸代謝途

23、徑中，氨基蝶呤和氨甲喋呤作用于二氫葉酸還原酶(DHFR)，氨基蝶呤主要用于銀屑病的治療，氨甲蝶呤主要用于治療絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有顯著療效。雷替曲塞作用于胸腺嘧啶合成酶(TS)，用于晚期結腸癌、直腸癌的治療。培美曲塞為多靶點抑制劑，用于非小細胞肺癌等的治療。,葉酸的代謝途徑,氨甲蝶呤（MTX）,L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠-谷氨酸,為葉酸中蝶啶環(huán)上(4位)的羥基被氨基取代的葉酸

24、衍生物。,作用機制：為二氫葉酸還原酶抑制劑。使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，影響輔酶F的生成。此外對胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細胞的生長。臨床用途：對急性白血病，尤其是兒童急性淋巴白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎的療效較好。對頭部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌和銀屑病等也有效。大劑量引起中毒時可用亞葉酸鈣解救，二者合用可降低毒性。,合成：,二、嘧啶拮抗物,嘧啶

25、和嘌呤都是核酸的組成部分，它們的拮抗物可能干擾核酸的生物合成，從而抑制腫瘤細胞的增生。,嘧啶拮抗物主要為尿嘧啶和胞嘧啶衍生物。,嘧啶 尿嘧啶 胞嘧啶 嘌呤,1. 尿嘧啶衍生物,由于尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快，因此首先研究尿嘧啶類抗代謝物。根據(jù)生物電子等排原理，以鹵原子代替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗腫瘤作用最好。由

26、于氟的原子半徑與氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵的穩(wěn)定性，特別是在代謝過程中不易分解，故氟原子不干擾含氟藥物與相應細胞受體間相互作用，能在分子水平代替正常代謝物，欺騙性的摻入生物大分子，導致“致死”合成。,氟尿嘧啶,5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮（5-FU）,作用機制：該類藥物為胸腺嘧啶合成酶抑制劑。體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，與胸腺嘧啶合成酶結合，導致不能有效合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸，從而抑制D

27、NA的合成。臨床用途：本品抗瘤譜較廣，是治療實體腫瘤的首選藥物。,合成：,為了減少氟尿嘧啶的副作用，研究了它的衍生物和核苷類化合物。,替加氟雙呋氟尿嘧啶卡莫氟去氧氟尿苷,2. 胞嘧啶衍生物,臨床用于抗腫瘤藥的胞嘧啶衍生物有：阿糖胞苷、環(huán)胞苷、5-氮雜胞苷。,鹽酸阿糖胞苷,1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽,又名胞嘧啶阿糖苷（Ara-C）,作用機制：本品是嘧啶核苷拮抗劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷

28、，抑制脫氧胸腺嘧啶三磷酸核苷酸摻入DNA中去而發(fā)揮抗癌作用，可抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞生長。,臨床應用：臨床用于治療急性白血病，特別對急性粒細胞白血病效用較顯著，對慢性粒細胞白血病療效較差。使用時必須靜脈給藥，由于它在體內(nèi)被一種激酶迅速脫氨成一種沒有活性的阿糖尿嘧啶苷，從尿中排出，所以需連續(xù)滴注才能有較好的治療效果。,合成：,我國改用α-氯代丙烯腈代替丙炔腈：,為了減緩阿糖胞苷體內(nèi)酶促失活而使用其N-

29、?；苌铮鏝-山崳酰阿糖胞苷、棕櫚酰阿糖胞苷，其抗腫瘤效果比阿糖胞苷優(yōu)，以用于臨床。安西他濱（環(huán)胞苷）：是合成阿糖胞苷的中間體，作用時間長，副作用小，用于急性白血病的治療。吉西他濱：為細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要殺傷處于S期的細胞，同時阻斷細胞增殖由G1向S期過渡的進程。臨床上主要用于治療胰腺癌和中、晚期非小細胞肺癌。,N-山崳酰阿糖胞苷 棕櫚酰阿糖胞苷 安西他濱

30、 吉西他濱,3．嘌呤拮抗物,嘌呤是由一個嘧啶環(huán)和一個咪唑環(huán)稠合而成，其結構如下：,嘌呤 腺嘌呤 鳥嘌呤,⑴ 巰嘌呤（6-MP）,6-巰基嘌呤或6-嘌呤巰醇一水合物,作用機制：在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制

31、DNA和RNA的合成。臨床用途：本品用于各種急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄也有效。也常作免疫抑制劑，治療血小板減少性紫癜。本品的缺點是產(chǎn)生耐藥性、不溶于水、毒性較大、顯效較慢。,⑵ 磺巰嘌呤鈉（溶癌呤）,6-巰基嘌呤鈉-S-磺酸鈉二水合物,藥理性質(zhì)：磺巰嘌呤鈉為巰嘌呤的前體藥物，可提高水溶性，R-S-SO3Na鍵可被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解,釋放出巰嘌呤.因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高

32、，這可能對腫瘤有一定的選擇性。本品臨床用途與6-MP相同，較6-MP顯效較快、毒性較低。,磺巰嘌呤鈉 6-MP,第三節(jié) 抗有絲分裂的藥物,抗有絲分裂藥物作用于細胞中的微管，阻止染色體向兩極中心體移動，抑制分裂和增殖。可分為在微管蛋白上有一個結合位點的藥物、在微管蛋白上有兩個結合位點的藥物和作用在聚合狀態(tài)微管的藥物。,1. 在微管蛋白上有一個結合位點的藥物,主要有秋水仙堿、秋水仙胺及鬼臼毒素，作用于微管蛋白上的同一個結合位點。

33、,秋水仙堿：,作用機制：抗有絲分裂的藥物，阻止微管蛋白的聚合及紡錘絲的形成，使染色體不能向兩極移動，因細胞核結構異常而導致細胞死亡。,用途：因毒性較大，臨床上基本不用于治療腫瘤，只用于抗痛風和抗風濕性關節(jié)痛。,2. 在微管蛋白上有兩個結合位點的藥物,主要有長春堿類抗腫瘤藥物。包括長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱等。,該類藥物作用于細胞增殖周期的有絲分裂期，破壞紡錘體，使有絲分裂停止于中期。主要用于惡性淋巴腫瘤、急性淋巴白血病及絨毛膜

34、上皮細胞癌：,長春堿長春新堿去乙酰長春酰胺,長春瑞濱是一種半合成的長春堿衍生物，對肺癌，尤其對非小細胞肺癌的療效好，對神經(jīng)的毒性比長春堿和長春新堿低。作用機制：本品在微管蛋白上有兩個結合位點。① 利用較高親和力位點，與微管蛋白結合阻止微管蛋白雙聚體聚合成為微管；② 利用較低親和力位點，可誘使微管在細胞內(nèi)聚集形成聚集體，從而使腫瘤細胞停止于分裂中期，阻止癌細胞分裂繁殖。,3. 作用在聚合狀態(tài)微管的藥物,主要是紫杉烷類藥物，包括紫杉醇

35、及其衍生物。,紫杉醇多西紫杉醇,作用機制：紫杉烷類藥物屬于有絲分裂抑制藥或紡錘體毒素，可誘導和促進微管的裝配。紫杉醇促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚，導致微管束排列異常，使微管的正常動態(tài)再生受阻，不能形成正常的紡錘體，抑制細胞分裂與增殖。臨床用途：紫杉醇為廣譜抗腫瘤藥物，為治療難治性卵巢癌、乳腺癌及非小細胞癌的有效藥物之一。紫杉醇存在兩個主要問題：自然界含量低，水溶性差。多西紫杉醇為半合成產(chǎn)物，水溶性和活性均好于紫

36、杉醇，抗腫瘤譜更廣，對除腎癌、結腸癌、直腸癌以外的實體瘤都有效。,第四節(jié) 基于腫瘤信號傳導機制的藥物,包括蛋白激酶抑制劑和蛋白酶體抑制劑。,一、蛋白激酶抑制劑,蛋白激酶是一種磷酸轉(zhuǎn)移酶，催化磷酸基團從ATP轉(zhuǎn)移至底物蛋白的受體氨基酸。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶成為抗腫瘤藥物的作用靶點，分為受體型和非受體型兩種。,1. 甲磺酸伊馬替尼,4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰

37、胺甲磺酸鹽，又名格列衛(wèi),用途：為Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑，用于治療費城染色體陽性慢性粒細胞白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤。,Bcr/Abl融合基因具有很強的酪氨酸激酶活性，可以調(diào)控細胞生長，參與細胞持續(xù)增殖信號傳導或抑制凋亡，從而使骨髓造血干細胞過度增殖。,2. 其他蛋白激酶抑制劑,⑴ Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑：除伊馬替尼外，還有大沙替尼，用于對伊馬替尼耐藥或不能耐受時的治療。,⑵ 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑：包括吉非替尼和埃

38、羅替尼，均為可逆的ATP競爭性拮抗劑。,,⑶ 多激酶靶點的抑制劑：包括索拉非尼和蘋果酸舒尼替尼。作用于多個激酶靶點，可同時作用于腫瘤及其周圍支撐細胞。,吉非替尼：第一個表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑。用于治療非小細胞肺癌。埃羅替尼：對晚期非小細胞肺癌具有抑制作用，不良反應小，顯著延長生存期，改善患者生活質(zhì)量。,索拉非尼：抑制腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤血管的生成，用于晚期腎細胞癌等患者的治療。蘋果酸舒尼替尼：具有抗腫瘤

39、和抗血管生成的雙重作用。,二、蛋白酶體抑制劑,蛋白酶體是具有多種催化功能的蛋白酶復合物，參與細胞內(nèi)大多數(shù)蛋白的降解，是細胞代謝的必需組成部分。泛酸-蛋白酶體途徑已經(jīng)成為腫瘤預防和研究抗腫瘤藥物的新靶點。硼替佐米是第一個應用于臨床的蛋白酶體抑制劑，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。,硼替佐米,——習題——1. 為什么環(huán)磷酰胺對腫瘤細胞毒性較大，對人體的正常細胞毒性較??？2. 什么是烷化劑？按化學結構可分為哪幾類？試各舉一例并寫出藥物名稱。3.