吳昊姝腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

1、腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物,概述第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥,1,下丘腦-垂體-腎上腺軸,,,,感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、分娩、過(guò)勞、大量出汗、突然中斷治療等,,1920年1936年1948年1950年,,http://geekymedics.com/body-systems/endocrinology/how-the-adrenal-axis-works/,Addison’s dise

2、ase,臨床表現(xiàn)為皮質(zhì)醇（cortisol，hydrocortisone）缺乏所引起的癥狀: 全身乏力，虛弱消瘦，皮膚，粘膜色素沉著，皮膚外露部位、關(guān)節(jié)皺褶處明顯色素沉著，同時(shí)口腔、唇、舌、頰粘膜均有色素沉著，女性陰毛腋毛減少，男性性功能減退。 病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎上腺危象，常發(fā)生于應(yīng)激情況下。表現(xiàn)為惡心，嘔吐，腹瀉，嚴(yán)重脫水，血壓降低，心率快，脈細(xì)弱，常有高熱，低血糖癥，低鈉血癥等，可危及生命。阿狄森病的診斷主要依靠血尿皮質(zhì)醇、血A

3、CTH水平測(cè)定。 診斷明確的患者需要腎上腺皮質(zhì)激素（可的松類(lèi)）終生替代治療，遇到感染等應(yīng)激狀況還需要加量。,1855年首次報(bào)道,http://www.emedicinehealth.com/script/main/art.asp?articlekey=110096,4,腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical　hormones）①球狀帶：鹽皮質(zhì)激素，醛固酮（aldosterone）、去氧皮質(zhì)酮等。②束狀帶：糖皮質(zhì)激素，氫化可的松

4、（cortisol）等，受促皮質(zhì)素（ACTH）調(diào)節(jié)。③網(wǎng)狀帶：性激素，主要為雄激素。,http://www.georgiahealth.edu/medicine/phy/raineylab/objective.html,化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核，構(gòu)效關(guān)系非常密切。,5,,,比較P179,,,6,第一節(jié)　糖皮質(zhì)激素 Glucocorticoids（GC）,GC作用廣泛而復(fù)雜，且隨

5、劑量不同而異。生理情況：主要影響正常物質(zhì)代謝過(guò)程；應(yīng)激狀態(tài)：使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外變化所產(chǎn)生 的強(qiáng)烈刺激；超生理劑量：抗炎、抗免疫等藥理作用。,【體內(nèi)過(guò)程】,口服、注射均可吸收。氫化可的松在血漿中約有90%以上與血漿蛋白結(jié)合，其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合，另有10%與白蛋白結(jié)合。CBG在肝中合成，雌激素可促進(jìn)其合成，妊娠期間或雌激素治療時(shí)，血中CBG濃度增高而游離的氫化可的松減少，但通過(guò)反饋調(diào)節(jié)，可使游離型者恢

6、復(fù)正常水平。肝、腎病時(shí)CBG合成減少，可使游離型增多。,7,8,【體內(nèi)過(guò)程】,主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，由尿排出?？傻乃珊蜐娔崴稍诟蝺?nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜應(yīng)用氫化可的松或潑尼松龍。與肝微粒體酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等合用時(shí)需加大皮質(zhì)激素的用量。氫化可的松的血漿t1/2為80～144min，但在2～8h后仍具有生物活性，可維持8～12h；劑量大或肝、腎功能不全者

7、可使t1/2延長(zhǎng)；甲亢時(shí)，肝滅活皮質(zhì)激素加速，使t1/2縮短。潑尼松龍因不易被滅活，t1/2可達(dá)200min。,9,常用GC類(lèi)藥物的比較,10,【藥理作用及作用機(jī)制】1、GC對(duì)代謝的影響,⑴糖代謝　能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機(jī)制為：①促進(jìn)糖原異生；②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過(guò)程；③減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用。⑵蛋白質(zhì)代謝　加速胸腺、肌肉、骨等組織的蛋白質(zhì)分解，造成負(fù)氮平衡；大劑量還能抑制蛋白質(zhì)的合成，久用可致生長(zhǎng)減慢

8、、肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、淋巴組織萎縮、傷口愈合延緩等。某些患者須合用蛋白同化類(lèi)激素。,11,⑶脂肪代謝 大劑量長(zhǎng)期用可促進(jìn)皮下脂肪分解，重新分布于面、胸、頸背、腹部和臀部，形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。⑷核酸代謝 對(duì)各種代謝的影響，通過(guò)敏感組織中的核酸代謝（如誘導(dǎo)特殊mRNA合成）來(lái)實(shí)現(xiàn)。⑸水和電解質(zhì)代謝　 也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能保鈉排鉀。增加腎小球?yàn)V過(guò)率和拮抗抗利尿激素，可利尿。過(guò)多時(shí)還可引起低血鈣，長(zhǎng)期

9、應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松。,【藥理作用及作用機(jī)制】1、GC對(duì)代謝的影響,【藥理作用及作用機(jī)制】,2、允許作用（Permissive action）GC對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用增強(qiáng)胰高血糖素的血糖升高作用,12,對(duì)代謝的影響：升糖降蛋分脂，保鈉排鉀排鈣,13,【藥理作用及作用機(jī)制】3、抗炎作用,GC有強(qiáng)大的抗炎作用，能抑制多種原因如物理性、化學(xué)性、免疫性、病原生物性等所引

10、起的炎癥反應(yīng)。在炎癥早期，可增高血管緊張性、減輕充血、降低毛細(xì)血管通透性，抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，減少炎癥因子釋放，因此減輕滲出、水腫，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀。在炎癥后期，可抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。 但須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御性反應(yīng)，炎癥后期的反應(yīng)更是組織修復(fù)的重要過(guò)程。因此，GC若使用不當(dāng)，可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合。,抗炎不抗菌，治標(biāo)不治本

11、,抗炎作用的機(jī)制,基因效應(yīng)，與胞內(nèi)GR結(jié)合對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響：誘導(dǎo)脂皮素1（PLA2抑制劑）的生成；抑制iNOS和COX-2的表達(dá)。P180、P299抑制細(xì)胞因子及粘附分子的表達(dá)，影響其效應(yīng)的發(fā)揮。誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡?？焖傩?yīng)：①膜受體；②非基因的生化效應(yīng)；③胞內(nèi)受體的受體外成分介導(dǎo)的信號(hào)通路,14,15,http://www.panomics.com/index.php?id=product_94,基因效應(yīng)的機(jī)制,【

12、藥理作用及作用機(jī)制】4、免疫抑制與抗過(guò)敏作用,⑴對(duì)免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作用 對(duì)嚙齒動(dòng)物、家兔：胸腺縮小，淋巴細(xì)胞溶解對(duì)豚鼠、靈長(zhǎng)類(lèi)：干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂增殖，阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集等，從而抑制組織器官的移植排異反應(yīng)和皮膚遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。⑵抗過(guò)敏作用：減少過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生,16,17,抑制免疫的作用機(jī)制：除影響淋巴細(xì)胞，還抑制NFκB活性,【藥理作用

13、及作用機(jī)制】5、抗休克作用,大劑量GC類(lèi)藥物常用于嚴(yán)重休克，特別是感染中毒性休克的治療，其機(jī)制可能是：①抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征及組織損傷，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成③ 擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮力④ 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力（抗毒作用）,18,19,【藥理作用及其機(jī)制】6、其他作用,⑴退熱作用⑵血液與造血系統(tǒng)：三增一減　

14、 紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加，血小板增多，中性粒細(xì)胞數(shù)增多（但卻降低其功能，因而減弱對(duì)炎癥區(qū)的浸潤(rùn)與吞噬活動(dòng)）淋巴細(xì)胞減少⑶中樞神經(jīng)系統(tǒng)：大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可 提高中樞的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常；促使癲癇發(fā)作；對(duì)兒童能致驚厥。⑷骨骼：能抑制成骨細(xì)胞的活力，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松⑸心血管系統(tǒng)：增強(qiáng)血管反應(yīng)性，部分患者可出現(xiàn)高血壓,20,【臨床應(yīng)用】1、嚴(yán)重感染或炎癥,⑴嚴(yán)重急性感染：如中毒性菌痢、爆

15、發(fā)性流腦、敗血癥、結(jié)核病急性期等在應(yīng)用有效抗菌藥物治療感染的同時(shí)，可用GC作輔助治療病毒性感染一般不用激素⑵抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥早期應(yīng)用GC可防止后遺癥發(fā)生，如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎等。對(duì)虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應(yīng)用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的發(fā)生。,21,【臨床應(yīng)用】2、自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾病,⑴自身免疫性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及

16、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等，應(yīng)用GC后可緩解癥狀。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應(yīng)。⑵過(guò)敏性疾病蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘和過(guò)敏性休克等，應(yīng)以腎上腺受體激動(dòng)藥和抗組胺藥治療，病情嚴(yán)重或其他藥物無(wú)效時(shí)，可應(yīng)用GC輔助治療，以抑制抗原-抗體反應(yīng)所致的組織損害和炎癥過(guò)程。⑶器官移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)：可用GC預(yù)防和治療,22,【臨床應(yīng)用】3、抗休克治療,對(duì)感染中毒性休克，在

17、有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時(shí)間突擊使用大劑量GC，見(jiàn)效后即停藥。盡可能在抗菌藥之后用藥，抗菌藥撤去前停藥。對(duì)過(guò)敏性休克，GC為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用。對(duì)低血容量性休克，在補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的GC。,23,【臨床應(yīng)用】,4、血液病　用于兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、過(guò)敏性紫癜等的治療，但停藥后易復(fù)發(fā)。5、局部應(yīng)用　對(duì)接觸性皮炎、濕疹、肛門(mén)搔癢、

18、牛皮癬等都有療效。多采用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松局部用藥。肌肉韌帶或關(guān)節(jié)勞損是加入局麻藥普魯卡因注射液中應(yīng)用。6、替代療法　用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全者，腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。,24,【不良反應(yīng)】1、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng),⑴消化系統(tǒng)并發(fā)癥　刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對(duì)少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。⑵誘

19、發(fā)或加重感染　GC抑制機(jī)體防御功能所致。長(zhǎng)期應(yīng)用常可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低的患者更易產(chǎn)生?？墒乖瓉?lái)靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散、惡化，結(jié)核病患者應(yīng)合用抗結(jié)核藥。,25,⑶類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征　因物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等。停藥后癥狀可自行消退，必要時(shí)采取對(duì)癥治療，如應(yīng)用降壓藥、降糖藥、氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲

20、食等。,【不良反應(yīng)】1、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng),26,27,⑷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥　 長(zhǎng)期應(yīng)用可引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化⑸骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 與激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關(guān)⑹糖尿病⑺其他　有精神病或癲癇病史者禁用或慎用,【不良反應(yīng)】1、長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng),28,【不良反應(yīng)】2、停藥反應(yīng),（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長(zhǎng)期應(yīng)用GC的患者減量

21、過(guò)快或突然停藥時(shí)，由于GC反饋性抑制腦垂體前葉對(duì)ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，需半年甚至1～2年才能恢復(fù)。少數(shù)患者遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時(shí)可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時(shí)搶救。應(yīng)緩慢減量，不可驟然停藥，停藥后后連續(xù)應(yīng)用ACTH7天左右；停藥1年內(nèi)遇應(yīng)急情況，應(yīng)及時(shí)給予足量的GC。（2）反跳現(xiàn)象　因患者對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過(guò)快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。常

22、需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。,29,【禁忌證】,曾患或現(xiàn)患嚴(yán)重精神病和癲癇活動(dòng)性消化性潰瘍病新近胃腸吻合術(shù)，骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期角膜潰瘍腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥嚴(yán)重高血壓，糖尿病孕婦抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等,病情危急的適應(yīng)證存在時(shí)，權(quán)衡利弊，盡早停藥或減量,30,【用法與療程】,1、大劑量突擊療法　用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200～300mg，一日量可達(dá)1g

23、以上，病情穩(wěn)定后逐漸減量停藥，療程3～5天。2、一般劑量長(zhǎng)期療法 用于結(jié)締組織病、腎病綜合征等，獲得臨床療效后逐漸減量。GC分泌具有晝夜節(jié)律性，臨床用藥可隨這種節(jié)律進(jìn)行，以減少對(duì)腺體功能的影響.　每日晨給藥法，隔日晨給藥法。當(dāng)需要量減至正常量，或療效不佳，或不良反應(yīng)嚴(yán)重難以繼續(xù)用藥，應(yīng)停用GC。,31,【用法及療程】,3、小劑量替代療法　用于腦垂體前葉（腺垂體）功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象、艾迪生病）及腎上腺皮質(zhì)

24、次全切除術(shù)后。一般維持量，可的松每日12.5～25mg，或氫化可的松每日10～20mg。,32,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素 mineralocorticoids,主要有醛固酮和去氧皮質(zhì)酮有明顯的潴鈉排鉀作用，對(duì)維持機(jī)體正常水、電解質(zhì)代謝起著重要作用。主要用于慢性皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生病），糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)水、電解質(zhì)的平衡。替代療法的同時(shí)，每日須補(bǔ)充食鹽6～10g。,33,第三節(jié)　促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑

25、制藥,一、促皮質(zhì)素（ACTH）ACTH是維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂體前葉在下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）的作用下，在腺垂體嗜堿細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行的。ACTH促進(jìn)GC分泌，但只有在皮質(zhì)功能完好時(shí)方能發(fā)揮治療作用?？捎糜跈z測(cè)皮質(zhì)功能水平。ACTH口服后在胃內(nèi)被胃蛋白酶破壞而失效，只能注射應(yīng)用。,34,二、皮質(zhì)激素抑制藥,可代替外科的腎上腺皮質(zhì)切除術(shù)抗醛固酮藥：螺內(nèi)酯（安體舒通）米托坦：為殺蟲(chóng)劑滴滴涕(DDT

26、）一類(lèi)化合物，能相對(duì)選擇性地使腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞萎縮、壞死，但不影響球狀帶，故醛固酮分泌不受影響。主要用于無(wú)法切除的皮質(zhì)癌、復(fù)發(fā)癌及術(shù)后輔助治療?？捎邢啦贿m、中樞抑制及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等反應(yīng)，減少劑量這些癥狀可以消失。,35,二、皮質(zhì)激素抑制藥,美替拉酮：能抑制11β-羥化反應(yīng)，干擾11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮及11-去氧氫化可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松，而降低它們的血漿水平，但通過(guò)反饋性地促進(jìn)ACTH分泌導(dǎo)致11-去氧皮質(zhì)酮和11-

27、去氧氫化可的松代償性增加，故尿中17-羥類(lèi)固醇排泄也相應(yīng)增加。臨床用于治療腎上腺皮質(zhì)腫瘤和產(chǎn)生ACTH的腫瘤所引起的氫化可的松過(guò)多癥和皮質(zhì)癌。還可用于垂體釋放ACTH功能試驗(yàn)。不良反應(yīng)較少，可有眩暈、消化道反應(yīng)等。氨魯米特、酮康唑：阻斷類(lèi)固醇生物合成,,,糖皮質(zhì)激素小結(jié),藥理作用特點(diǎn)與作用機(jī)制生理劑量：升糖降蛋分脂，保鈉排鉀排鈣，允許作用超生理劑量：三抗：抗炎、抗免疫抗過(guò)敏、抗休克（包括抗毒）其他：退熱、血液造血三增一減、中