糖皮質激素類藥物概述

1、糖皮質激素類藥物,李佳婕2017-11-15,,,1,,幾個定義：,皮質類固醇(corticosteriod)：腎上腺皮質分泌的一組類固醇，包括糖皮質激素和鹽皮質激素，通常默認為糖皮質激素糖皮質激素：（glucocorticoid):由腎上腺皮質分泌的一組激素，最初主要由于其調節(jié)糖代謝的功能而得名。glucose+cortex+steriodglucose：調節(jié)糖代謝的特點cortex：來源于腎上腺皮質steriod：類固醇

2、的結構鹽皮質激素（Mineralocorticoid）：保鈉排鉀的激素，主要為醛固酮,2,Pharmwiki,3,Hypothalamic–Pituitary–Adrenal (HPA) axis,晝夜節(jié)律/環(huán)境/生理壓力下丘腦垂體腎上腺糖皮質激素,CRH,ACTH,4,Pharmwiki,,糖皮質激素的生理作用,1.抗炎作用2.糖、蛋白質、脂類代謝調節(jié)3.中樞神經系統(tǒng)調節(jié)4.血液成分改變,5,Pharmwik

3、i,糖皮質激素抗炎作用通過兩條途徑：抑制&上調基因轉錄，包括：抑制下列蛋白的基因表達：COX-2 (Parente & Solito, 2004)誘導型NOS (Parente & Solito, 2004)大部分炎癥因子(IL-1 thru IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, GM-CSF, TNF-α, Interferon-γ)(Chatham, 2014)上調 Annexin A

4、1的表達，從而直接抑制PLA2 (減少前列腺素&白三烯產生) (Perretti & D'Acquisto, 2009; Chatham, 2014)抑制COX-2 (post-transcriptional activity) (Girol et al, 2013)促進中性粒細胞從內皮脫離下來 (Perretti & D'Acquisto, 2009)減少中性粒細胞滲透血管內皮(Perr

5、etti & D'Acquisto, 2009),,1.抗炎作用,6,Pharmwiki,糖皮質激素的代謝效應&機制糖代謝皮質激素---壓力性激素升高血糖的機制包括：1.糖異生增加2.減少外周組織糖攝取利用皮質激素拮抗胰島素對外周組織的作用從而升高血糖皮質激素刺激葡萄糖轉運體從血漿膜上轉移到細胞內部蛋白質代謝增加蛋白裂解（提供氨基酸轉化為糖）。蛋白裂解影響許多的組織包括肌肉和皮膚(Schoepe

6、 et al, 2006; Miller 2014)。臨床結果： 淋巴組織萎縮 肌肉塊減少 皮膚變薄 高血糖癥 糖尿病惡化脂代謝激活脂肪分解作用（提供脂肪酸轉化為糖）刺激生長激素對脂肪細胞中激素敏感性脂肪酶的作用，導致自由脂肪酸的釋放。從而進一步導致胰島素抵抗由于外周和軀干的脂肪細胞對下列的敏感性不同：糖皮質激素的脂肪裂解作用胰島素的脂肪裂解作用（糖皮質激素誘導高血糖發(fā)生，引起胰島素釋放）慢性長期的糖皮質激素升

7、高會產生脂肪重新分布臨床結果： 頸后脂肪增加 （水牛背） 面部脂肪增加（滿月臉） 四肢脂肪減少,,2.調節(jié)代謝作用,7,Pharmwiki,中樞神經系統(tǒng)糖皮質激素會導致多種神經效應和行為變化，能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量對兒童能致驚厥。血液成分的改變能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加，可使血小板增多。促使中性粒細胞數增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能

8、，因而減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動 在腎上腺皮質功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細胞增多；而在腎上腺皮質功能亢進者，淋巴細胞減少，淋巴組織萎縮。,,3.中樞神經系統(tǒng)作用&4.血液成分影響,8,糖皮質激素的治療作用及其機制,糖皮質激素應用的主要疾病,,糖皮質激素的治療作用,9,,治療作用和副作用,Nature Reviews Rheumatology , 2010, 6(12):693-702,10,,糖皮質激素的作用機制,11,

9、Pharmwiki,紅色字體表示不可逆不良反應，GC:糖皮質激素,12,Pharmwiki,,庫欣綜合征,13,Pharmwiki,,糖皮質激素的對HPA軸的抑制作用,14,Pharmwiki,,常用糖皮質激素類藥物比較,15,,皮質激素類藥物構效關系,16,Pharmwiki,,皮質激素類藥物構效關系,17,因為激素的作用要通過細胞合成相關蛋白質來實現，所以真正的反映激素作用時間的應該是生物半衰期。血漿半衰期的長短與其在體內循環(huán)中暴

10、露的時間是一致的。血漿暴露時間長 ，造成全身副反應的就會就越大。相比而言 ，甲潑尼龍比長效激素如地塞米松的副作用發(fā)生機會要少。同時我們可以看到 ，由于氫化可的松的生物半衰期比較短 ，所以要達到相同的作用效果其使用頻率必然要增大 。這也就必然會導致其副作用發(fā)生機會大大增加 。,18,可的松 vs 氫化可的松,藥代動力學吸收差異生物利用度-氫化可的松96%，高于可的松，因此同等療效，用量小于可的松。代謝差異：氫化可的松適用于肝功能障礙

11、患者肝功能障礙患者，可的松不能有效代謝成為活性產物氫化可的松，應直接使用無需代謝的活性成分急性或嚴重應激狀態(tài)下：使用無需代謝的活性成分-氫化可的松，直接發(fā)揮作用藥效學與內源性皮質激素功能相同，同時具有糖和鹽皮質激素活性，因此適用于生理性替代治療。用于抗炎治療時，水鈉潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用,19,潑尼松龍(強的松龍) vs 潑尼松(強的松),藥代動力學：代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強

12、的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產物。藥效學：作用完全相同，可等劑量交換使用,20,中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數高，用藥劑量小適合短期使用