腎上腺皮質(zhì) 激素類藥

1、皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。 ☆ 糖皮質(zhì)激素 ☆ 鹽皮質(zhì)激素 ☆ 性激素,,,髓質(zhì),① 束狀帶：糖皮質(zhì)激素 代表藥：可的松、氫化可的松 作用：影響物質(zhì)代謝過程 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)調(diào)節(jié),② 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 代表藥：醛固酮 作用：水鹽代謝 受腎素-

2、血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)③ 網(wǎng)狀帶：性激素,球狀帶,束狀帶,Cortison,糖皮質(zhì)激素 （Glucocorticosteroids，GC),〔構效關系〕皮質(zhì)激素的基本結構為類固醇(甾體，Steroids), 由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)。 活性基團：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基。,糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較： 可的松(cortisone)、氫化可的

3、松(hydrocortisone)C17有羥基，C11有氧或羥,* C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone; 潑尼松龍，prednisolone)；* C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);,【體內(nèi)過程】吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布：90%與血漿蛋白結合（80%與皮質(zhì)激素轉運球蛋白結合）

4、，10%為游離型； 肝、腎疾病時，游離型GC增加。Why?代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）; 肝功不良時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?,問題：肝功能不全時應使用何種激素？,排泄：90%以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物； 17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。 根據(jù)作用時間長短GC分為： 短效36h： 地塞米松,

5、[作用]? 生理劑量影響正常代謝，維持機體自身穩(wěn)定；? 超生理劑量時，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。,[生理效應]1. 糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑ ①促進糖元異生，②使葡萄糖分解減慢 ③減少機體對葡萄糖的利用 ※加重、誘發(fā)糖尿病2. 蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成 ※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩

6、 慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3. 脂肪代謝：①促進分解，抑制合成 ②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰島素分泌↑ →促進脂肪堆積→ 四肢不敏感、面背部敏感）,4. 水鹽代謝：弱； (1)保鈉排鉀→高血壓、水腫 (2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松5. 循環(huán)系統(tǒng)： 增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性→ 提高血管張力、維持血壓6. 應

7、激反應 各種刺激→ACTH和GC ↑→各種生理效應,〔藥理作用〕超生理劑量時1. 抗炎作用： 抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性及細胞反應性.抗炎癥各個階段的反應： 早期：紅腫熱痛 晚期：肉芽組織，疤痕……※注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。,

8、,抗炎作用機制： 抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細胞因子的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放： ① 誘導脂皮素1的生成→抑制PLA2 → AA↓ →PGE2、PGI2、LT生成↓ → 抗炎； ② 誘導ACE (angiotensin converting enzyme) →促進緩激肽降解→ 血管擴張與疼痛↓ →抗炎； ③粘附分子及趨化因子的表達↓ 白細胞與

9、血管內(nèi)皮細胞的粘附↓ 向炎癥部位的游走與滲出↓,,（２）調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生： 致炎因子：白細胞介素(interleukin, IL)-1-6、８、11-13, 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等；抑制致炎因子的基因轉錄； 抗炎因子：IL-10和IL-1受體拮抗劑; 促進抗炎因子的表達。（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位

10、的滲出、水腫形成及組織損傷等。,2. 免疫抑制作用 巨嗜細胞的吞噬和處理↓ ，淋巴細胞的識別↓ 、淋巴母細胞的增殖↓ ；② 加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴球↓；人淋巴細胞移行至組織→血中淋巴球↓； 治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀； 大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；⑤ 消除免疫反應所致的炎癥反應。,3. 抗毒作用： 提高

11、機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。（1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應性。4. 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關： ① 加強心肌收縮力，心輸出量↑； ② 擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)； ③ 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardialdepressant factor，MDF）的形成。,5. 血液、造血

12、系統(tǒng)： 刺激骨髓造血機能 * 增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞(功能低下） * 降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。6. 中樞神經(jīng)： 興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常。 *精神病、癲癇患者慎用7. 其他作用： 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，促進消化。 *大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。,[作用機制] 與GCs受體（GCR）結合后發(fā)揮作用 激素結合區(qū)：與GCs特異結合

13、 DNA結合區(qū)：與特異DNA相互作用 Tau 1區(qū)/功能區(qū)：影響轉錄性基因活化、介導激素-受體進入核內(nèi),（1）GCR的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結合成為復合體。,GC＋GC-R 結合,HSP90等蛋白脫離,GC?GC-R 復合物（活化的GC-R）,與特異性DNA位點（promoter)結合,進入細胞核內(nèi),基因轉錄增加或減少,mRNA水平改變,改變

14、相關蛋白的水平,生物學效應,,,,,,,,mRNA,Altered cellular function,protein,protein,調(diào)節(jié)作用方式：①   直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達： 如脂皮素-1，細胞因子，NO、環(huán)氧酶-2② 允許作用： 除自身調(diào)節(jié)外，同時具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用。如兒茶酚，ATⅡ③  快速作用： 如GCS對ACTH的負反饋，對神經(jīng)細胞的電生理效應只

15、需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。,1. 替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。,〔臨床應用〕,2. 嚴重感染 *原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者，目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。必須指出：☆ GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須伍用足量的抗生素；☆ 病毒感染一般不用，無抗病

16、毒作用，用后感染易擴散；☆ 防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。,3. 自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。 風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應等，緩解癥狀,類風濕性關節(jié)炎：機體免疫功能異?！ぱ住?關節(jié)炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡：,Nephrotic syndrome尿蛋白>3.5g/d以上；血漿白蛋白<30g/L； 水腫；高血脂。,4. 抗休克：

17、輔助治療。 感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。5. 血液?。?急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，血小板減少癥等。6. 局部應用： 皮膚，眼, 呼吸道。,〔不良反應〕1. 長期大量應用引起：(1) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征（柯興征，cushing syndrome）,,脂質(zhì)代謝紊亂： 向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨

18、上窩脂肪堆積有特征性。,,2）蛋白質(zhì)代謝紊亂： 皮膚變薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色。毛細血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無力。骨質(zhì)疏松，病理性骨折。,(2) 誘發(fā)或加重感染(3) 誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4) 高血壓、動脈粥樣硬化(5) 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎(6) 精神失常,2. 停藥反應(1) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全☆ 長期應用GCs →下丘腦-垂體-腎

19、上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH 分泌↓ →腎上腺皮質(zhì)功能↓； ☆ 此時停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足→醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全☆ 注意：①不要突然停藥，②盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數(shù)月后遇應激情況要給予足量的GC。,(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀 反跳現(xiàn)象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。 停藥癥狀：出現(xiàn)原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等,[療程與

20、用法]大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長程療法：慢性疾病反復發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結締組織病等；局部應用：用于皮膚病眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退，阿狄森氏病等,* 隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。,醛固酮(aldosterone)： 影響水鹽代謝，受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)，,