第十章性激素和腎上腺皮質激素

1、第十一章 性激素和腎上腺皮質激素Chapter 11 Hormones and Related Therapeutic Agents,Ge MengNov, 21, 2012mengge@mail.xjtu.edu.cnXi’an Jiaotong University,簡介,性激素和腎上腺皮質激素是體內存在的甾類激素，體內濃度極低，具有重要生理功能，是維持生命、保持正常生活、促進性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質。

2、當體內甾體激素水平下降或缺乏時，機體就會產生嚴重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。,載體激素在細胞內的作用機制,Introduction,Section I Steroid structure and Nomenclature,1. Steroid Backbones 甾體的結構骨架,基本結構：環(huán)戊烷多氫菲,一、甾類激素的基本結構和命名,甾類的化學結構均具有由A、B、C、D四個環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲母核。A、B、C環(huán)構成部分氫化的

3、菲環(huán)，D環(huán)為五元環(huán)戊烷。通常在A/B環(huán)稠合處（C-10）及C/D環(huán)稠合處(C-13)各有一個角甲基(編號分別為C-19；C-18)，角甲基通常用實線表示。多數(shù)甾類在D環(huán)17位有側鏈。,雌性激素雄性激素孕激素,性激素,,甾體藥物的分類,鹽皮質激素糖皮質激素,腎上腺皮質激素,,甾類藥物的基本母核,,,,雌甾烷（1８C原子）,雄甾烷（19C原子）,孕甾烷（２１C原子）,甾核四個環(huán)的稠合方式,甾核四個環(huán)的稠合方式從理論上講

4、可有多種，但由于許多方式的能量高，不穩(wěn)定。實際上主要有A/B環(huán)為順式和反式兩種稠合方式，其特征為5-H的取向。由此分5α-系和5β-系兩大類。,5α–系 5β–系,根據(jù)5-位取代基的結構類型分類,膽甾烷系，A、B環(huán)反式稠合,糞甾烷系，A、B環(huán)順式稠合,天然甾類激素均屬5α-系，四個環(huán)之間均為反式稠合。環(huán)A、B、C呈椅式構象，環(huán)D呈信封式構象。C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14為手性碳原子。,甾類

5、命名的基本甾環(huán)5α-系列,甾類命名時規(guī)定了幾個最基本的碳環(huán)母體烴的名稱，例如：5α-雄甾烷，5α-雌甾烷，5α-孕甾烷，命名甾類化合物時，可看作相應碳環(huán)母烴的衍生物來命名。用烯表示部分未飽和甾類化合物,與甾環(huán)相連原子或基團構型表示,1． 將兩個角甲基定為β構型（伸向環(huán)平面上方）。 2． 用實線表示原子或基團以β構型與核相連，稱為β鍵。 3． 用虛線表示原子或基團以α構型與核相連（伸向環(huán)平面下方），稱為α鍵。 4． 用波線表示構型未

6、定，稱為ξ鍵 。,命名舉例,睪酮的化學名：17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮雌二醇的化學名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇黃體酮的化學名：孕甾-4-烯-3,20-二酮,甾類藥物的命名步驟,選定并指出母核給出取代基系統(tǒng)命名法的名稱鎖定取代基取代位次名稱格式：取代基構型-位置-名稱-母核名稱-官能團名稱。注意事項：1）分子中不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目2）羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時，必須指

7、明α-或β-構型。,Section II Steroid Biosynthesis,由膽固醇合成的孕烯醇酮（Pregnenolone）Pregnenolone 是各種甾體激素體內生物合成的共同前體化合物。,Biosynthesis of Pregnenolone,Cholesterol Ester,Biosynthesis of Steroids,Oxidation,Oxidation,Oxidation,黃體激素,5-Dehyd

8、roepiandrosterone,雄烯二酮,Steroid Biosynthesis,芳構化酶 Aromatase可將雄激素的雄烯二酮和睪酮轉化為雌激素的雌酮Estrone和雌二醇Estradiol。,Section III Estrogens and related Drugs,雌激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)，雌酚酮是雌激素中最早發(fā)現(xiàn)。30年代，已從孕婦尿液中分離得雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它

9、們的代謝產物。雌激素是雌性動物卵巢分泌的一類甾體激素，能促進雌性動物等第二性征的發(fā)育和性器官的成熟，還與孕激素一起完成女性的性周期、妊娠、哺乳等過程。臨床上用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質疏松癥。,1. Endogenous Steroidal Estrogens and Derivatives,雌二醇、雌酚酮是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產物，三者的活性比：10 ∶ 1 ∶ 3天然雌激素口服無效，雌二醇以其注

10、射劑供藥用，作用維持時間短。,天然雌激素之間的相互轉化,,典型藥物：雌二醇 (Estradiol),化學名稱：雄甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。結構特點：天然活性激素 C19-去甲基；A環(huán)為芳香環(huán)； C3-OH；C17-OH或O,,,雌二醇的理化性質,物理性質：白色或乳白色結晶性粉末，無臭；溶解于丙酮，二氧六環(huán)，三氯甲烷，微溶于乙醇和植物油中，不溶于水。雌二醇溶于氫氧化鈉堿性水溶液。化學性

11、質：Ar-OH；酸性；雌二醇具右旋光性；雌二醇溶于硫酸后顯黃綠色熒光；遇Fe3+絡合顯色：加三氯化鐵試液呈草綠色，再加水稀釋，則變?yōu)榧t色（甾核的反應）。,平面伸展型構象,A環(huán)為芳香環(huán)結構，因而甾體C-10上無甲基取代，C-3酚羥基具有弱酸性，與C-17β羥基保持同平面及0.855nm的距離。,,雌二醇與受體結合模式圖,,Estradiol成酯或成醚后活性減弱，在體內經代謝成羥基后再起作用。,雌二醇的藥理活性,治療卵巢機能不全或

12、卵巢激素不足引起的病癥。商品Estradiol做成霜劑或透皮貼劑通過皮膚吸收，也可通過制成栓劑用于陰道經粘膜吸收。 保持女性特征等，更年期障礙及月經失調等。雌二醇活性強，易被代謝失活，作用維持時間短。雌二醇口服無效，雖在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。因而需要結構修飾。,雌二醇的結構修飾,雌二醇但在胃腸道和肝臟中代謝破壞較快。因而不能口服，需要結構修飾?？尚揎椀牟课唬篊3-OH或C17-OH。,雌激素的結構改造：成酯,將

13、雌二醇3-及17-羥基酯化成前藥，如：苯甲酸雌二醇(Estradiol Benzoate)、戊酸雌二醇(Estradiol Valerate)、環(huán)戊丙酸雌二醇(Estradiol Cypionate)等?？诜o效，肌注給藥后緩緩水解釋放出雌二醇，作用維持時間長。,成為前藥，長效,雌激素的結構改造：成炔或醚,天然雌激素及雌二醇酯類口服均無效，在雌二醇17-引入α-乙炔基，使17β-羥基穩(wěn)定不易被代謝，得到半合成強效雌激素炔雌醇(

14、Ethinylestradiol)，口服有效。將炔雌醇3-羥基成環(huán)戊醚，稱炔雌醚(Quinestrol),活性約為炔雌醇4倍，作用可維持一個月以上，常與孕激素配伍用作長效口服避孕藥。,炔化和醚化（可口服）,炔雌醇(Ethinylestradiol),炔雌醚 (Quinestrol),,,尼爾雌醇(Nilestriol),口服長效雌激素，臨床用于雌激素缺乏引起的更年期綜合癥。,結合雌激素的鹽,它是一種口服雌激素藥物。,,典型藥物：炔雌

15、醇(Ethinylestradiol),化學名：19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇 結構：*C17,,炔雌醇的性質,1．炔雌醇具有左旋光性。 2．結構中含有甾核，溶于硫酸顯橙紅色，在反射光下有黃綠色熒光。將其傾入水中有玫瑰紅色沉淀生成。 3．炔雌醇結構中17位有α-乙炔基，與硝酸銀試液反應生成白色沉淀：RC≡C+AgNO3——RC≡C-Ag4. Ar-OH，酸性用途：炔雌醇為可口服

16、的強效雌激素，口服活性＞雌二醇10倍；常與孕激素配伍用合用，抑制排卵，作口服避孕藥。,炔雌醇的用途,炔雌醇為可口服的強效雌激素；口服活性 ＞ 雌二醇的10倍；常與孕激素配伍合用，抑制排卵；作口服避孕藥。 常見的雌激素的不良反應：惡性，嘔吐，頭暈。久服用導致子宮內膜過度增生而出血。致癌、成血栓、糖和脂質代謝改變、膽結石、高血壓等。,2、非甾體雌激素,由于發(fā)現(xiàn)反式二苯乙烯衍生物具有很強的雌激素活性，其中己烯雌酚(Diethyls

17、tilbestrol)用于臨床，為全合成的非甾雌激素。非甾體雌激素主要是二苯乙烯類化合物。,非甾體雌激素結構類型,典型藥物：己烯雌酚(Diethylstilbestrol),化學名：(E)-4,4′-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚。結構：分子大小、電性等立體結構與雌二醇相似，可與受體結合，而順式或己烷雌酚活性小.己烯雌酚結構中有雙鍵，反式異構體供藥用。反式己烯雌酚與天然雌激素空間結構極相似，活性與雌二醇相近，順式異構體

18、的活性僅為反式的十分之一。 ？？,反式己烯雌酚有效，順式無效。,雌二醇,己烯雌酚（反式）,己烯雌酚（順式）,順反活性差異的解釋,己烯雌酚的性質,1． 己烯雌酚幾乎不溶于水，由于結構中有酚羥基，可溶于稀氫氧化鈉溶液。 2． 己烯雌酚溶于硫酸后溶液顯橙黃色，加水稀釋顏色消失。3． 己烯雌酚與FeCl3能呈色反應。,己烯雌酚的用途,為全合成的非甾雌激素，可口服，用途與雌二醇相同，也用于前列腺癌。 己烯雌酚的合成可以利用分子的對稱

19、性進行設計。See Section 8,3. 選擇性雌激素受體調節(jié)劑Selective Estrogen Receptor Mordulators(SERMs),指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平，即呈現(xiàn)組織特異性地活化雌激素受體和抑制雌激素受體雙重活性的一類化合物。選擇性雌激素受體調節(jié)劑主要是三苯乙烯類化合物。如：三苯乙烯衍生物他莫昔酚為選擇性雌激素受體調節(jié)劑，臨床用于治療乳腺

20、癌。,典型藥物：枸櫞酸他莫昔芬,化學名為（Z）-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸櫞酸鹽。 藥用品為順式幾何異構體。,,Tamoxifen的構效關系,,適應癥 靶器官他莫昔芬 乳腺癌 乳腺,雷洛昔芬 骨質疏松 骨骼,,,Tamoxifen及其類似物的活性差異,Benzothiophene,Triphenylethylenes,Other FDA-appro

21、ved SERMs,Chemical structures of the three FDA-approved selective estrogen receptor modulators (SERMs), including tamoxifen and toremifene, and raloxifene. Idoxifene and miproxifene (page 485).,托瑞米芬,Shao and Brown Breas

22、t Cancer Res 2004 6:39,Section 4. 芳構化酶抑制劑,Aromatase is a key enzyme for biosynthesis of estrogen.,芳構酶及其抑制劑復合物,Aromatase and its inhibitor,芳構化酶抑制劑的作用機制,Aromatase inhibitors 通過降低體內雌激素水平，治療雌激素依賴性的乳腺癌。,芳構化酶抑制劑的作用機制,芳構酶抑制劑的類型

23、,Aromatase inhibitors (AIs) include the nonsteroidal anastrazole and letrozole, and the steroidal exemestane.,Section 5 Adrogens and Related Drugs,雄性激素具有維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進第二性征的發(fā)育的活性，臨床上用于內源性激素分泌不足的補充治療。雄性激素具有同化作用，能促進蛋白質的合成，抑

24、制蛋白質的代謝。對雄性激素的結構改造發(fā)展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用減小。對雄激素結構稍加變動(如19去甲基、A環(huán)取代、A環(huán)駢環(huán)等)可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，即促進蛋白質合成和骨質形成，刺激骨髓造血功能及蛋白質代謝，從而使肌肉增長，體重增加。臨床上用于治療病后虛弱；營養(yǎng)不良；消耗性疾病等。,Section 5 Androgens and Related Drugs,雄性激素能促進男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟，對抗雌激素

25、抑制，抑制子宮內膜生長及卵巢、垂體功能。對雄激素結構稍加變動(如19去甲基、A環(huán)取代、A環(huán)駢環(huán)等)可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，即促進蛋白質合成和骨質形成，刺激骨髓造血功能及蛋白質代謝，從而使肌肉增長，體重增加。,1. Endogenous Steroidal Androgens and Derivatives,雄性激素具有維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進第二性征的發(fā)育的活性，臨床上用于內源性激素分泌不足的補充治療。男性體內存在多種

26、內源性甾體雄激素，具有雄甾烷的基本母核，3-和17-帶有羥基或者羰基。,睪酮(Testasterone)是睪丸分泌的激素，在消化道內易被破壞，口服無效。注射劑為其油溶液，作用維持時間短。,雄激素的生物合成與代謝途徑,雄激素的主要代謝過程,二氫睪酮是睪酮的體內活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睪酮的體內貯存形式?；钚员龋憾洳G酮∶睪酮∶Δ4-雄烯二酮 ＝ 150 ∶ 100∶10。,睪酮,典型藥物：睪酮,化學名：17β-羥基雄甾-4-

27、烯-3-酮；又：睪丸酮結構特點： C10-含角甲基（C19-CH3）4-烯-3-酮結構C17含OH或O性質：C=O特殊反應與NH2-NH2 -R成腙反應與NH2-OH成肟反應,,睪酮的結構修飾與改造,睪酮胃腸道不吸收,不能口服。17-羥基酯化，制成前體藥物，例如丙酸睪酮，庚酸睪酮，苯乙酸睪酮等。由于脂溶性增大，注射后可被貯存在脂肪組織中，緩慢釋放，作用時間延長。17-引入α-甲基，成甲睪酮 (Methyltestos

28、terone)，因位阻作用,口服有效。C19去甲基，A環(huán)取代或并合，蛋白同化作用增強， 如苯丙酸諾龍。,典型藥物： 1．丙酸睪酮(Testosterone Propionate),化學名：17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯；丙酸睪丸素。 性質：丙酸睪酮為睪酮的前藥，有長效作用，在體內逐漸水解釋放出睪酮發(fā)揮藥效。丙酸睪酮具右旋光性，由于結構中有△4 -3-酮結構(△為希臘字母，△4即4和5位間為雙鍵)，丙酸睪酮有紫外吸收。

29、用途：作為雄性激素替補治療藥物, 與睪酮、甲睪酮相同。,丙酸睪酮的進一步結構修飾,酯化：不易代謝，穩(wěn)定性提高；長效。,典型藥物： 2．甲睪酮(Methyltestosterone),化學名：17-α-甲基-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮，又稱甲基睪丸素。性質：甲睪酮具有右旋光性。溶于硫酸-乙醇液中顯黃色并帶有黃綠色熒光（甾核的反應）。用途：甲睪酮為雄性激素，可口服。臨床用于男性性腺機能減退癥，無睪癥和隱睪癥；婦科子宮肌瘤、子宮

30、內膜異位癥等。 主要副作用：肝毒性。,2. Anabolic Androgenic Steroidal,蛋白同化激素:是一種能夠夠促進細胞的生長與分化，使肌肉擴增，甚至是骨頭強度與大小的甾體激素。雄性激素具有蛋白同化作用，同化激素是由天然來源的雄性激素經結構改造而得的半合成激素類藥物，通過改變睪酮或甲睪酮的化學結構，使同化作用保留或增強，使雄性激素活性降低，發(fā)展了同化激素，雄性激素的副作用減小。臨床上用于治療病后虛弱；營養(yǎng)不良；消耗

31、性疾病等。,常見的蛋白同化激素,睪酮是最為常見的天然來源的蛋白同化激素，也是天然的雄性激素。常見如：雄激素，南諾龍（苯丙酸諾龍）,司坦唑（康力龍）及美雄酮（去氫甲基睪丸素），丙酸睪酮等.,同化激素的結構改造,甲睪酮的化學結構中2，3位稠合雜環(huán)，同化作用增強。例如司坦唑醇(Stanozolol)，達那唑(Danazol) 用于臨床。甲睪酮的化學結構中2位引入羥亞甲基，例如羥甲烯龍(Oxymetholone) 同化作用增強，雄性激素活

32、性降低。,1．苯丙酸諾龍(Nandrolone Phenylpropionate),化學名：17β-羥基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯，又名：南諾龍。改造來源：睪酮結構中去除19-甲基，同化作用增強，雄性激素活性降低。苯丙酸諾龍具有右旋光性。19位去除甲基，同化作用增強，雄性激素活性降低。臨床用于慢性消耗性疾病、嚴重灼傷、手術前后、骨折不易愈合等。,2．達那唑(Danazol),化學名：17-α孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2,

33、3-d]異惡唑-17β-醇 性質：達那唑具右旋光性。結構中17位有乙炔基，與硝酸銀試液作用，生成白色炔銀沉淀。 用途：達那唑為弱雄激素，兼有蛋白同化作用及抗孕激素作用。臨床用于治療子宮內膜異位癥等。,常見的雄性激素及蛋白同化激素,,常見的雄性激素及蛋白同化激素,A＝雄性活性，M＝蛋白同化活性，*為蛋白同化激素,3. Androgen Receptor Antagonists雄激素受體拮抗劑,氟他胺 尼魯米特,本身無激素樣活

34、性，但能競爭性地拮抗人前列腺中的雄性激素受體對雙氫睪酮的利用，導致前列腺組織中雄激素依賴性的DNA和蛋白質的生物合成受阻，前列腺癌細胞的消亡。臨床上常與其他藥物聯(lián)合用于治療前列腺癌。,,4. 5α-Reductase Inhibitors,5α-還原酶可使Testosterone轉變?yōu)樯砘钚愿鼜姷碾p氫睪酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脫發(fā)、痤瘡等疾病。5α-Reductase: I type

35、(liver)and II type(前列腺和睪丸),（二氫睪酮）,非那雄胺,,,,典型藥物：非那雄胺Finasteride,第一個用于治療良性前列腺增生的5α-還原酶抑制劑。小劑量（1mg/d）能促進頭發(fā)生長，臨床上用于治療雄激素源性脫發(fā)。,Section 6 Progesterone and Related Drugs孕激素,孕激素是卵泡排卵后形成的黃體分泌的激素，與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。主要用于保護妊娠，

36、與雌激素配伍用做口服避孕藥，也用在雌激素替補治療中，起抵消副作用的用藥。,孕激素類的化學結構,孕激素及其相關藥物分類,黃體酮（Progesterone）為天然孕激素。,（一）Endogenous Steroidal Progestogens and Derivatives黃體酮及其衍生物,黃體酮代謝失活發(fā)生在3-酮、 4-烯及20-酮處。,Metabolism Process of Progesterone,5β-還原酶,3α-羥甾

37、脫氫酶,20α-羥甾脫氫酶,6 α-羥基黃體酮,5β-孕甾烷3α, 20α-二醇,典型藥物：黃體酮（Progesterone）,化學名：孕甾-4-烯-3,20-二酮 結構特點： C10含角甲基 4-烯-3、20-二酮 C17-含2個C的衍生物,,黃體酮的性質與用途,1．具有右旋光性。 2．黃體酮結構中17位有甲基酮結構，可與高鐵離子絡合顯色。例如與亞硝基鐵氰化鈉反應顯藍紫色。 3．黃體酮結構中3位羰基C=O ，

38、可與異煙肼反應生成腙顯黃色，亦可成肟反應用途：黃體酮為孕激素，臨床上用于先兆性、習慣性流產、痛經等。,黃體酮的結構修飾與改造,結構修飾原因：黃體酮口服活性低,不能口服。因C6-發(fā)生羥基化、C16、17發(fā)生氧化、C3、20的酮成醇而失活。故進行C6、16修飾1、 C6引入R、X、雙鍵等，C 17引入乙酰氧基的黃體酮。成醋酸甲羥孕酮(安宮黃體酮)。 17α-位引入己酰氧基，阻止20-代謝，得己酸羥孕酮, 注射給藥，作用持續(xù)時間1~2周

39、以上，與戊酸雌二醇配伍為長效注射避孕藥。引入17α-乙酰氧基，6-引入取代基，阻止黃體酮在4-、3-和6-的代謝，得口服黃體酮類合成孕激素醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesterone Acetate）、醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）、氯地孕酮。,黃體酮的結構改造及其衍生物,,chloromadinone,Hydroxyprogesterone Caprote,目前常用的孕激素藥物,2．醋酸甲羥孕酮（Med

40、roxyprogesterone Acetate）,又名甲孕酮，安宮黃體酮。化學名：6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯。性質： 1．醋酸甲羥孕酮具右旋光性。 2．醋酸甲羥孕酮與醇制氫氧化鉀試液一起加熱，17α位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。,安宮黃體酮的用途,安宮黃體酮的孕激素作用較黃體酮強20倍，長效、無雌激素活性，可口服或注射給藥。適應癥（Indication）：臨床用于痛

41、經、功能性子宮出血、先兆流產或習慣性流產等。,3． 醋酸甲地孕酮（Megestrol Acetate）,化學名：6-甲基-17α-羥基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯 性質： 1． 醋酸甲地孕酮具右旋光性。2． 酸甲地孕酮與醇制氫氧化鉀試液一起加熱，17α位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。 用途：醋酸甲地孕酮為孕激素，作用較強。臨床上主要與雌激素配伍用作口服避孕藥。,孕激素的構效關系,（二）睪酮

42、衍生物Testosteone Derivatives,在睪酮結構中引入17α-乙炔基得具有孕激素活性的炔孕酮 (Ethisterone,妊娠素)，為發(fā)展新一類孕激素開辟了途徑。在炔孕酮(妊娠素)結構中去除19-甲基，口服孕激素活性較妊娠素強5倍，稱為炔諾酮(Norethisterone, Norethindrone)。,1．炔諾酮(Norethisterone, Norethindrone),化學名：17β-羥基-19-去甲-17

43、α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 性質： 1．炔諾酮具有左旋光性。2．炔諾酮結構中有乙炔基，溶于乙醇后可與硝酸銀試液反應，生成白色炔諾酮銀鹽沉淀。 用途：炔諾酮為孕激素，與雌激素配伍用作口服避孕藥。,炔諾酮的結構改造,1. 將炔諾酮酯化：醋酸炔諾酮、庚酸炔諾酮，長效;2. 將炔諾酮18-甲基換成乙基，稱為炔諾孕酮(Norgestrel)其孕激素活性為炔諾酮的5～10倍， (Levonorgestrel)臨床用作口服避孕藥

44、。3. 手性左旋體：炔諾孕酮僅左旋體有活性，稱為左炔諾孕酮左炔諾孕酮。4. 雙鍵異位異構化：異炔諾酮，配伍新藥。,2．左炔諾孕酮(Levonorgestrel),化學名：D(-)-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。性質：炔諾孕酮(Norgestrel)為消旋體，其中僅左旋體即左炔諾孕酮有活性，右旋體無活性。 用途：左炔諾孕酮為19去甲型甾體孕激素，與雌激素配伍用作口服避孕藥。,左炔諾孕酮的結構改造

45、,去氧孕烯Desogestrel 依托孕烯Etonogestrel,諾孕烯酮Norgestrienone,屈螺酮Diospirenone,諾孕酯 Norgestimate,孕二烯酮Gestodene,,（三） Progestogen Receptor Antagonists 孕激素受體拮抗劑,孕激素受體拮抗劑：指與孕激素競爭其受體并拮抗阻斷其活性的化合物，也稱抗孕激素Antiprogestins。米非司酮(Mi

46、fepristone)為孕激素拮抗劑(抗孕激素)，對孕激素受體及糖皮質激素受體有很強的親和力，無孕激素、雌激素、雄激素活性，與前列腺素并用，用作抗早孕藥。 雙炔失碳酯(Anordrin)為抗著床避孕藥。,典型藥物：米非司酮(Mifepristone),化學名：11β-[4-(二甲胺基)苯基]-17β-羥基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮。用途：非手術性抗早孕藥。開發(fā)公司：20世紀80年代由法國羅氏公司。,司米安,米

47、非司酮的結構特點分析,在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性轉變?yōu)榭乖屑に刈饔茫?。C-17α位由丙炔基代替?zhèn)鹘y(tǒng)的乙炔基（除使其保持口服活性外，還因丙炔基更加穩(wěn)定）。引入了?9（使整個甾體母核共軛性增加）。因其以上的結構特點使它比其他常用的甾體抗孕激素藥物具有更加獨特的藥代動力學，表現(xiàn)有較長的消除半衰期平均為34h，以及血藥峰值與劑量無明顯關系。,米非司酮的藥理活性,米非司酮為受體水平抗孕激素藥物，具有終止早孕、抗著床、誘導月

48、經及促進宮頸成熟等作用。競爭性作用于孕酮競爭受體和腎上腺皮質受體，抑制孕激素黃體期和妊娠期的激素，而達到拮抗孕酮的作用，與糖皮質激素受體亦有一定結合力。使妊娠早期流產，稱無痛免藥物流產。米非司酮能明顯增高妊娠子宮對前列腺素的敏感性。小劑量米非司酮合并前列腺素類藥物，可得到滿意的終止早孕效果。,甾體激素和拮抗劑作用的機理,甾體激素（P，孕激素）; 激素拮抗劑（RU，Mifepristone）,Mifepristone的構效關系,,米

49、非司酮的結構改造,米非司酮能競爭性作用于孕酮受體和腎上腺皮質受體。80-90年代的研究：是分離對腎上腺皮質受體的作用。用于一些依賴孕激素的腫瘤疾病如：乳腺癌、腦瘤等。修飾部位：C17、C11。,2．雙炔失碳酯(Anordrin),化學名：2α,17α-二乙炔基- 2β,17β-二羥基-A-失碳雄甾烷二丙酸酯 用途：抗著床避孕藥。,Section 7 Adrenal Cortical Hormones and Related Dr

50、ugs腎上腺皮質激素,位于腎臟上方的腎上腺是人體重要內分泌器官，其髓質主要分泌兒茶酚胺類，以腎上腺素為主。腎上腺皮質激素(Adrenal Cortical Hormones)是腎上腺皮質受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產生的一類激素。從腎上腺皮質分離出近50種化合物。,腎上腺皮質激素的分類,腎上腺皮質激素的生理生物功能較廣泛而重要：調控糖、蛋白質、脂質代謝，抗炎和免疫抑制作用，或維持電解質平衡等。,鹽皮質激素,醛固酮主要調

51、節(jié)機體水鹽代謝，維持電解質平衡，促進體內保留鈉離子、排出鉀離子，主要影響體內水鹽平衡，稱為鹽皮質激素。,糖皮質激素,主要調節(jié)糖、脂肪和蛋白質的生物合成及代謝，能促進蛋白質轉化為糖的過程，增加肝糖元，增強機體抵抗力，具有抗炎、抗風濕作用，稱抗炎皮質激素，由于主要影響糖代謝，對水鹽代謝影響小，也稱糖皮質激素。,糖皮質激素的生理活性,1、糖代謝：促進糖原異生和糖原合成，抑制糖的有氧氧化和無氧酵解，而使血糖來路增加，去路減少，升高血糖。 2、

52、蛋白質代謝：促進蛋白分解，抑制其合成，形成負氮平衡?？商岣叩鞍追纸饷傅幕钚?，促進多種組織（淋巴、肌肉、皮膚、骨、結締組織等）中蛋白質分解，并使滯留在肝中的氨基酸轉化為糖和糖原而減少蛋白質合成。 3、促進脂肪分解，抑制其合成?？杉せ钏闹は轮?，使脂肪分解并重新分布于面、頸和軀干部。 4、水鹽代謝：保鈉排鉀。引起低血鈣，也能增加腎小球濾過率和抗利尿作用。,糖皮質激素的結構特征,具有含有Δ4的孕甾烷骨架； 具有腎上腺皮質激素共有的 C

53、-3-酮結構（共性） ；C-17上有17β-酮醇側鏈，17α-羥基（特性） ；C-11上有11β-羥基或酮基（特性） 。 總：含4-烯-3,20-二酮-21-羥基-11-17α含O功能基的孕甾烷結構。,1. Endogenous Adrenal Cortical Hormones,,生理活性強的腎上腺皮質激素有7種,糖,鹽,主要天然腎上腺皮質激素,可的松和氫化可的松的代謝途徑,,,典型藥物：氫化可的松 (Hydrocortison

54、),化學名為：11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮。作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等, 影響電解質平衡，引起鈉潴留。,,氫化可的松的結構修飾,C-21位的修飾（酯化）,作用時間延長，穩(wěn)定性增加,醋酸氫化可的松,醋酸氫化可的松(Hydrocortisone Acetate),化學名：11β,17α,21-三羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯性質：1．醋酸氫化可的松具右旋光性。2．醋酸氫化可的松溶于硫

55、酸后即顯黃至棕黃色并帶綠色熒光。3．醋酸氫化可的松與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。4． 醋酸氫化可的松結構中有羰基，與硫酸苯肼試液反應，生成苯腙顯黃色。,醋酸氫化可的松的藥理作用,氫化可的松為天然糖皮質激素，抗炎作用強于可的松；還具有免疫抑制作用、抗休克作用，臨床用于腎上腺皮質功能減退癥，嚴重感染并發(fā)的毒血癥，自身免疫性疾病，過敏性疾病等；也有一定的鹽皮質激素活性，長期應

56、用可引起水鈉潴留、水腫等多種副作用。,糖皮質激素的藥理活性總結,1、 非特異性抗炎作用：治療各種感染性和炎癥性疾病，。2、 過敏反應和自身免疫性疾?。褐夤芟⑵ぱ?、風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合癥。3、 抗休克作用的輔助治療。4、 腎上腺危象和慢性腎上腺功能紊亂。5、 血液病、神經炎癥和局部治療皮膚病、眼病。副作用較多 1）興奮CNS。2） 促進胃酸和胃蛋白酶的分泌。 3）長期大量應用糖皮質激素類藥物可引起骨質

57、疏松。,糖皮質激素的構效關系,,糖皮質激素為皮質激素中最重要的一類。對機體的糖、脂肪、蛋白質代謝具有調節(jié)作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮質激素的副作用，長期使用皮質激素使水鹽代謝紊亂、負氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。,2. Glucocorticoid Drugs糖皮質激素類藥物,糖皮質激素的結構改造,主要目的是將其促進糖代謝及促進鹽代謝兩種活性分開，增強抗炎作用，減小水鈉潴留、水腫等副作用。氫化可的

58、松的結構改造部位及發(fā)展主要藥物簡要概括如下。,1．引入△1雙鍵,可的松結構中引入△1雙鍵稱為潑尼松(Pridnisone), 氫化可的松結構中引入雙鍵稱為潑尼松龍(Prednisolone),抗炎作用增強，副作用減小。將結構中21位的羥基酯化，制成醋酸酯，可提高藥物的化學穩(wěn)定性，例如醋酸潑尼松龍(Prednisolone Acetate)。,與受體的親和力增加，抗炎活性增加,醋酸氫化潑尼松,C-1位脫氫的結構修飾,2．引入9α-F,

59、在氫化可的松結構中引入9α-F，得到氟氫可的松(Fludocortisone),抗炎作用增強約十倍，但是鈉潴留作用增強約125倍，多以軟膏供外用，治療皮脂溢性皮疹等。,3．引入9α-F，16α-CH3,C-9位的修飾（提高作用強度）引入氟，抗炎活性和鈉潴留同時作用增加。C-16位的修飾引入9α-F的同時，再在C-16上引入基團可減低或消除鈉潴留作用，如引入16α-CH3的地塞米松(Dexamethasone)抗炎作用增強，鈉潴留作

60、用輕微，為臨床上常用抗炎皮質激素。,4. C-6位的結構修飾,C-6位引入氟原子后可阻滯C-6氧化失活。 醋酸氟輕松其抗炎及鈉潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能外用，治療皮膚過敏癥。,醋酸氟輕松,5．引入9α-F,16α-OH并將16α-OH及17α-OH與丙酮縮和生成縮酮,引入9α-F的同時引入16α-OH可減低鈉潴留作用，16α-OH及17α-OH與丙酮縮和生成縮酮能提高抗炎作用。,與丙酮生成縮酮之實例,醋酸曲安奈

61、德(Triamcinolone Acetonide Acetate) 抗炎作用增強約5倍，幾無鈉潴留作用。 醋酸氟輕松(Fluocinolone Acetonide Acetate)抗炎作用比氫化可的松約強100倍，制成軟膏外用，用于各種皮炎、皮膚病。,氫化可的松結構修飾總結,C21-OH成酯，增加穩(wěn)定性，延效為前體藥物， 如：可的松醋酸酯。C1引入雙鍵，抗炎增強，鈉潴留不變， 如醋酸潑尼松龍。C6或C9α引入F，

62、抗炎增強，鈉潴留增強， 如：醋酸氟輕松。C16引入OH、CH3等，抗炎增強，鈉潴留降低。 如醋酸地塞米松；抗炎＞氫化可的松20倍。,典型藥物1：醋酸潑尼松龍(Prednisolone Acetate),化學名：11β,17α,21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。用途：與醋酸氫化可的松相同，抗炎作用較強，水鹽代謝副作用弱。,醋酸潑尼松龍的性質,1) 具有右旋光性。2) 醋酸潑尼松龍溶于硫

63、酸后顯玫瑰紅色，再加水稀釋顏色消失并有灰色絮狀沉淀生成。3) 醋酸潑尼松龍與乙醇制氫氧化鉀一起加熱，21-醋酸酯水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。 4) 醋酸潑尼松龍結構中17位有還原性的α-羥基酮結構，在甲醇溶液中與堿性酒石酸銅試液反應，生成橙紅色氧化亞銅（Cu2O）沉淀。,典型藥物2：醋酸地塞米松 (Dexamethasone),化學名：16α-甲基-11β,17α,21-三羥基9α-氟孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮

64、-21-醋酸酯?；瘜W結構特點：在孕甾烷的母核上，在可能被取代的位置上都引入了取代基。用途：與醋酸氫化可的松相同，抗炎作用增強約25倍，幾無鈉潴留作用。最強的糖皮質激素之一，而鹽皮質激素活性副作用大為減弱。是臨床常用的甾體激素，作用強，副作用小。,,,醋酸地塞米松的性質,1）有右旋光性 2）與乙醇制氫氧化鉀試液一起加熱，21位醋酸酯結構被水解，再與硫酸一起加熱即發(fā)生醋酸乙酯香味。3）結構中17位有還原性的α-羥基酮結構，在甲醇溶液

65、中與堿性酒石酸銅試液反應，生成橙紅色氧化亞銅（Cu2O）沉淀。4）用氧瓶燃燒法進行有機破壞后，顯氟離子鑒別反應。（有機破壞后吸收在氫氧化鈉液中，生成氟化鈉，加茜素氟藍試液，12%醋酸鈉的稀醋酸溶液及硝酸亞鈰試液即顯藍紫色）。,3. Adrenalcorticoid Biosynthesis Inhibitors,從膽固醇開始的腎上腺皮質激素生物合成過程包括了許多酶的作用。這些酶抑制劑可減少內源性皮質激素的合成，產生抗皮質激素的活性。,

66、腎上腺皮質激素生物合成抑制劑,酮康唑Ketoconazole,米托坦 Mitotane,屈洛司坦Trilostane,美替拉酮 Metyrapone,4. Adrenalcorticoid Receptor Antagonists,腎上腺皮質激素受體拮抗劑：高劑量的米非司酮： 醛固酮受體拮抗劑：螺內酯：環(huán)螺環(huán)內酯結構是關鍵伊普利酮阻斷鹽皮質激素的鈉水儲留和排鉀作用。Usage：利尿藥，抗高血壓藥物。,Section 8 Ge