單元三十二抗真菌藥和抗病毒藥

1、知識目標(biāo),學(xué)習(xí)目標(biāo),,能力目標(biāo),相關(guān)鏈接,,真菌感染 真菌感染按部位不同分為淺部感染和深部感染。淺部感染發(fā)病率高，危害性小，多由各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指(趾)甲等，引起各種癬癥，如手足癬、體癬、股癬、甲癬、頭癬等。深部感染發(fā)病率低，但危害性大，嚴(yán)重可危及生命，常由白色念珠菌和新型隱球菌、綠孢子菌、莢膜組織胞漿菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織如消化道、陰道、腦、肺等。由于廣譜抗生素、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素

2、等廣泛應(yīng)用，特別是愛滋病的傳播，導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下，使深部真菌感染發(fā)病率呈上升趨勢。,抗生素類 ——灰黃霉素、兩性霉素B、 制霉菌素 咪唑類——酮康唑、克霉唑、咪康唑、 益康唑、聯(lián)苯芐唑 三唑類——伊曲康唑、氟康唑丙烯胺類——特比萘芬 嘧啶類 ——氟胞嘧啶,真菌感染分兩類： 淺部真菌感染： 癬菌引起； 多侵犯皮膚、毛發(fā)，指（趾）甲等部位；

3、 引起頭癬、體癬等； 常用藥物有灰黃霉素、咪康唑、克霉唑等 深部真菌感染： 由假絲酵母菌、新生隱球菌、曲霉菌等引起； 多侵犯深部組織和內(nèi)臟； 常用藥物有兩性霉素B，制霉菌素和伊曲康唑等。,口腔念珠菌病,火落酸,,角鯊烯,羊毛固醇,14α-去甲基羊毛固醇,麥角醇,真菌細(xì)胞膜,乙酰輔酶A,角鯊烯環(huán)氧化酶,,真菌細(xì)胞P450 14α-去甲基酶,丙烯胺類,唑類,多烯類,,,,,

4、,,,,,特比萘芬,咪康唑、酮康唑、氟康唑,兩性霉素B、制霉菌素,1.作用于真菌細(xì)胞膜,抑制,2.作用于真菌細(xì)胞核 氟胞嘧啶3.作用于有絲分裂,抗生素類灰黃霉素（griseofulvin）,【藥理作用】干擾真菌核酸的合成，抑制真菌的生長?！九R床應(yīng)用】治療各種癬病，如頭癬、體癬、股癬、甲癬等。頭癬療效最好，體癬、股癬療效也較好，指、趾甲癬療效較差。用藥時間較長，需數(shù)周至數(shù)月。由于該藥毒性大，臨床已少用。,兩性霉素B（am

5、photericin B）,【藥理作用】對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、芽生菌及莢膜組織胞漿菌等有強(qiáng)大抑制作用，高濃度有殺菌作用。主要是通過與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，改變膜的通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)氨基酸如甘氨酸等小分子物質(zhì)和鉀離子等電解質(zhì)外漏，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡?！九R床應(yīng)用】治療各種真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及尿路感染等，靜脈滴注給藥?？诜o藥僅用于腸道真菌感染。本藥還可用于治療皮膚、指甲、粘膜等淺表真菌感染，局部用

6、藥。,制霉菌素（nystatin）,制霉菌素作用與兩性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用?？诜盟幱糜诿庖呷毕莼颊呋蚰[瘤患者防治消化道念珠菌病，局部用藥治療口腔、皮膚、陰道念珠菌感染和陰道滴蟲病,咪唑類,,酮康唑（ketoconazole）,【體內(nèi)過程】可口服，亦可外用，由于溶解和吸收需要足夠的胃酸，因此，本藥不能與抗酸藥、抗膽堿藥和H2受體阻斷藥合用。【藥理作用與臨床應(yīng)用】治療表淺部真菌感染的首選藥。療效相當(dāng)于或優(yōu)于灰黃霉素

7、、兩性霉素B和咪康唑，對深部真菌感染不如兩性霉素B。【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)、女性月經(jīng)不調(diào)、男性乳房增生、陽痿；偶有嚴(yán)重肝毒性，爆發(fā)性肝壞死，故全身應(yīng)用受限,克霉唑（clotrimazole）,【鑒別】分子中含有咪唑環(huán)，能夠產(chǎn)生咪唑類化合物的一般鑒別反應(yīng)，即加硫酸溶解后顯橙黃色，經(jīng)水稀釋后顏色消失，再加硫酸復(fù)顯橙黃色。溶于丙酮，與苦味酸試液產(chǎn)生沉淀。,【化學(xué)名】1-[（2-氯苯基）二苯甲基]-1H咪唑?！拘?狀】白色或微黃色結(jié)晶

8、性粉末，無臭，無味，幾乎不溶于水，易溶于甲醇或氯仿，可溶于乙醇或丙酮。顯堿性，可溶于強(qiáng)酸.,【體內(nèi)過程】口服吸收差【藥理作用與臨床應(yīng)用】對大多數(shù)真菌具有抗菌作用，對深部真菌作用不及兩性霉素B。目前僅局部用于治療淺部真菌病或皮膚粘膜的念珠菌感染 【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)多見,咪康唑（miconazole）益康唑（econazole）,【藥理作用與臨床應(yīng)用】兩藥均為廣譜抗真菌藥。主要局部用藥治療皮膚、粘膜真菌感染【不良反應(yīng)】無明顯的不良

9、反應(yīng)，療效優(yōu)于克霉唑和制霉菌素,聯(lián)苯芐唑（bifonazole）,【體內(nèi)過程】本藥在真皮內(nèi)活性可持續(xù)48h?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】具有廣譜、高效抗真菌活性，作用明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥。臨床用于皮膚癬菌感染?！静涣挤磻?yīng)】為一過性的皮膚變紅、接觸性皮炎和瘙癢等,三唑類伊曲康唑（itraconazole）,【體內(nèi)過程】體內(nèi)外抗真菌作用較酮康唑強(qiáng)5～100倍。就餐時或餐后服用吸收較好。體內(nèi)分布廣，能聚集于皮膚、指甲等部位。【藥理作

10、用與臨床應(yīng)用】治療深部、皮下及淺表真菌感染效果較好,為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)輕微，無酮康唑的內(nèi)分泌異常反應(yīng)，肝毒性也明顯低于酮康唑,拓展提高,氟康唑（Fluconazole）的作用特點(diǎn),【構(gòu)效關(guān)系】 氟康唑是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑環(huán)替代咪唑環(huán)后，得到的具有較高生物利用度并能夠進(jìn)入中樞的抗真菌藥物。,【體內(nèi)過程】體內(nèi)抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5～20倍?？诜妥⑸涠加?/p>

11、效。口服吸收好，腦脊液藥物濃度較高?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】氟康唑具有廣譜抗真菌作用，為治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用療效增強(qiáng)。氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑可作為治療深部真菌感染的首選藥,拓展提高,丙烯胺類特比萘芬（terbinafine）,【體內(nèi)過程】口服吸收良好，在毛囊、皮膚、毛發(fā)等處長時間維持較高的藥物濃度?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】本藥為療效更高、毒性更低的抗真菌藥。口服和外用都有效，治療甲癬和其他淺表真菌感

12、染，與咪唑類、兩性霉素B合用療效好?！静涣挤磻?yīng)】不良反應(yīng)輕微,嘧啶類氟胞嘧啶（flucytosine）,【體內(nèi)過程】易透過血腦屏障【藥理作用與臨床應(yīng)用】人工合成的廣譜抗真菌藥，通過阻斷真菌核酸合成而起作用。適于治療新型隱球菌、白色念珠菌等真菌所致深部真菌感染，療效弱于兩性霉素B。對隱球菌性腦膜炎療效較好，不單用，常與兩性霉素B合用。,各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌,真菌所致疾病與常用藥物,灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪

13、康 唑兩性霉素B酮 康 唑氟 康 唑,淺部真菌病頭 癬體 癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺 炎心內(nèi)膜炎,,,,,,,,,多烯類,,咪唑類,兩性霉素B,不良反應(yīng),臨床應(yīng)用,嚴(yán)重深部真菌的首選藥,肝腎毒性、血液毒性、,咪康唑達(dá)克寧,藥名,局部：皮膚粘膜真菌感染,多,酮康唑,Po深\淺真菌感染,胃腸、肝毒性、內(nèi)分泌紊亂,,,,,三唑類,,氟康唑,不良反應(yīng),臨床應(yīng)用,ADIS患者腦膜炎首選,輕度消化道反應(yīng)、頭痛肝

14、功能異常,特比萘芬,藥名,體、股、手足癬深部+兩性B,輕度消化道反應(yīng)、頭痛、偶有肝損害,丙烯胺類,念珠菌和隱菌，多與兩性B合用,氟胞嘧啶,伊曲康唑,罕見真菌的首選,抗病毒藥,相關(guān)鏈接,,病毒 病毒是最簡單的微生物，不具備細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要由核酸（DNA或RNA）組成的核心與蛋白質(zhì)外殼（稱為衣殼）構(gòu)成。目前將病毒分為三大組：DNA病毒、RNA病毒和DNA或RNA反轉(zhuǎn)錄病毒。病毒寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)

15、制。有效的抗病毒藥應(yīng)能深入宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制，同時不損害宿主細(xì)胞的功能。,常見病毒種類形態(tài)模式圖,病毒,DNA病毒,RNA病毒,DNA或RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒,人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）,,,病毒寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。有效的抗病毒藥應(yīng)能深入宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制，同時不損害宿主細(xì)胞的功能。,現(xiàn)有抗病毒藥的作用原理,①阻斷病毒核酸合成 大多數(shù)的

16、抗病毒藥阻斷病毒核酸合成，卻也時常干擾人類的核酸合成。 ②抑制病毒繁殖 有些藥物作用在反轉(zhuǎn)錄酶，以抑制病毒的繁殖，可用于感染人類后天免疫缺乏病毒的患者，如齊多夫定，另外有些藥物可選擇地對抗病毒，如阿昔洛韋。,③抑制病毒對宿主細(xì)胞的穿透能力 如金剛烷胺。 ④抗病毒蛋白質(zhì) 如干擾素。,對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強(qiáng)的藥物！,阿昔洛韋（aciclovir）,【性狀】白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，

17、其鈉鹽可做成注射劑?！倔w內(nèi)過程】口服吸收差，生物利用度為15%～30%，血漿t1/2約3h。血漿蛋白結(jié)合率很低，易透過生物膜。藥物部分經(jīng)肝代謝，主要以原型自腎排出。,【抗菌譜】又名無環(huán)鳥苷，是廣譜高效的抗DNA病毒藥?？拱捳畈《咀饔帽鹊廛諒?qiáng)10倍，比阿糖腺苷強(qiáng)160倍。對乙型肝炎病毒也有一定作用。對RNA病毒無效。對正常細(xì)胞幾乎無影響?！九R床應(yīng)用】適用于單純性皰疹病毒（herpes simplex virus ,HSV）所致的各種

18、感染，對水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒（Epstein-Barr virus）等其它皰疹病毒有效。局部滴眼治療單純性皰疹性角膜炎或用霜劑治療帶狀皰疹等療效均佳。【不良反應(yīng)】少，偶有腎功能損害。,同類藥物還有伐昔洛韋（valacyclovir）更昔洛韋（ganciclovir）昔多弗韋（cidofovir）泛昔洛韋（famciclovir）噴昔洛韋（penciclovir）,金剛烷胺（amantadine）,【藥理作用】 能特異

19、性地抑制甲型流感病毒。 【臨床應(yīng)用】預(yù)防和早期治療甲型流感病毒所致呼吸道感染。對乙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和單純皰疹病毒（HSV）無效。還具有抗震顫麻痹作用，治療帕金森病?！静涣挤磻?yīng)】厭食、惡心、頭痛、眩暈、失眠、共濟(jì)失調(diào),碘苷（idoxuridine）,【藥理作用】又名皰疹凈。抑制DNA病毒，對RNA病毒無效?！九R床應(yīng)用】局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染，對急性上皮型皰疹性角膜炎療效最好，對慢性潰瘍性實(shí)

20、質(zhì)層皰疹性角膜炎療效很差，對皰疹性角膜虹膜炎無效?！静涣挤磻?yīng)】痛、癢，結(jié)膜炎和水腫等。 。,阿糖腺苷（vidarabine,Ara-A）,【藥理作用】為抗DNA病毒藥。對皰疹病毒與水痘帶狀皰疹病毒均有作用。 【臨床應(yīng)用】治療HSV腦炎、角膜炎、新生兒單純皰疹，艾滋病患者合并帶狀皰疹等。【不良反應(yīng)】惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等消化道反應(yīng)，偶見骨髓抑制、白細(xì)胞減少等。,利巴韋林（ribavirin）,【穩(wěn)定性】在常溫下較穩(wěn)定。,又名三氮

21、唑核苷，病毒唑（Virazole）,【性狀】白色結(jié)晶性粉末，無臭、無味，易溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿、乙醚。,【藥理作用】為廣譜抗病毒藥，對多種RNA和DNA病毒均有抑制作用，如甲、乙型流感病毒、腺病毒、肝炎病毒、皰疹病毒等。【臨床應(yīng)用】治療流感病毒引起的呼吸道感染、皰疹病毒性角膜炎、結(jié)膜炎、口腔炎、 小兒病毒性肺炎等。對甲型肝炎也有一定療效。,抗艾滋病藥,人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency vi

22、rus，HIV）分為HIV-1和 HIV-2兩型。艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）多由HIV-1引起的。HIV主要侵犯輔助T淋巴細(xì)胞，使機(jī)體細(xì)胞免疫功能部分或完全喪失。,The Life Cycle Of HIV,,抗艾滋病病毒藥物分類,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,蛋白酶抑制劑,一、核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）齊多夫定（zidovudine）,又名疊氮胸苷

23、（Azidethymidine）,【性狀】對光、熱敏感，所以應(yīng)控制貯存溫度并避光保管。,【藥理作用與臨床用途】可與病毒DNA聚合酶結(jié)合，阻止病毒復(fù)制，抑制HIV，是治療AIDS首選藥。對HIV感染有效?？山档虷IV感染患者的發(fā)病率，并延長其存活期；可顯著減少HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，除了抑制人和動物的反轉(zhuǎn)錄病毒外，齊多夫定也能治療HIV誘發(fā)的癡呆和血栓性血小板減少癥。常與拉米夫定或去羥肌苷合用。治療無效者可改用去羥肌苷。

24、【不良反應(yīng)】骨髓抑制、口腔潰瘍、過敏。肝腎功能不全禁用。,去羥肌苷 （didanosine）,【體內(nèi)過程】食品干擾其吸收，生物利用度為30％~40％，血漿蛋白結(jié)合率低于5％，腦脊液濃度約為血清濃度的20％。主要經(jīng)腎臟排泄。【藥理作用與臨床應(yīng)用】嚴(yán)重HIV感染的首選藥，適用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效者?！静涣挤磻?yīng)】發(fā)生率較高有外周神經(jīng)炎、胰腺炎、腹瀉、皮炎、心肌炎及消化道和中樞神經(jīng)反應(yīng)。兒童發(fā)生率高于成人，,扎西他賓（z

25、alcitabine）,【體內(nèi)過程】食物或抗酸藥影響其吸收.【藥理作用與臨床應(yīng)用】單用時療效不如齊多夫定。與其他抗HIV感染藥物合用有協(xié)同作用，可有效治療HIV感染。常推薦與齊多夫定和一種蛋白酶抑制劑三藥合用。適用于AIDS和AIDS相關(guān)綜合征，也可與齊多夫定合用治療臨床狀態(tài)惡化的HIV感染患者。,司他夫定（stavudine）,【體內(nèi)過程】吸收不受食物影響，生物利用度為80％。血漿蛋白結(jié)合率極小，腦脊液濃度約為血清濃度的55％。主

26、要經(jīng)腎臟消除，【藥理作用與臨床應(yīng)用】常用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效的患者。不能與齊多夫定合用，因為齊多夫定能減少本品的磷酸化?！静涣挤磻?yīng)】外周神經(jīng)炎。,二、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）,【體內(nèi)過程】均口服給藥，口服生物利用度高，主要經(jīng)尿排泄?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】不需細(xì)胞內(nèi)磷酸化代謝激活，可直接結(jié)合到反轉(zhuǎn)錄酶并破壞催化點(diǎn)從而抑制反轉(zhuǎn)錄酶，與NRTIs和PIS合用可協(xié)同抑制HIV復(fù)制?？捎行ьA(yù)防HIV從感染孕婦到

27、胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。本藥不能單用于HIV感染，因可迅速產(chǎn)生耐藥性。,【不良反應(yīng)】皮疹，出現(xiàn)輕微皮疹患者可以繼續(xù)服藥，出現(xiàn)嚴(yán)重且危及生命的皮疹應(yīng)立即停藥。其他不良反應(yīng)包括藥熱、惡心、腹瀉、頭痛、疲勞和嗜睡。地拉韋定（delavirdine）奈韋拉平（nevirapine）依法韋恩茨（efavirenz）,三、蛋白酶抑制劑（PIS）,利托那韋（ritonavir）奈非那韋（nelfinavi