核苷類抗病毒藥物的研究開(kāi)發(fā)進(jìn)展

1、全國(guó)醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流會(huì)暨臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展培訓(xùn)班中國(guó)烏魯木齊2006.8.7~121核苷類抗病毒藥物的研究開(kāi)發(fā)進(jìn)展沈靈佳(湖北省抗病毒藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司、湖北科益藥業(yè)股份有限公司，武漢430061)1核苷與DNA1953年，一個(gè)名叫沃森（JamesWatson）的年僅25歲的美國(guó)年輕人（生物學(xué)博士后）與他37歲的同事、英國(guó)物理學(xué)家克里克（FrancisCrick）在劍橋大學(xué)卡文迪什實(shí)驗(yàn)室共同完成了一項(xiàng)驚天之舉——發(fā)

2、現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，當(dāng)年4月25日，他們的一篇題為“核酸的分子結(jié)構(gòu)”的論文在著名的《自然》（《Nature》）雜志上發(fā)表，將生命的秘密展現(xiàn)在世人面前，開(kāi)啟了分子生物學(xué)時(shí)代。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)與相對(duì)論、量子力學(xué)一起被譽(yù)為20世紀(jì)自然科學(xué)最偉大的3個(gè)發(fā)現(xiàn)。沃森、克里克也因此分享了1962年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。神秘的DNA究竟是什么？了解DNA的分子組成有助于我們了解什么是核苷和核苷酸、了解核苷類抗病毒藥的作用原理。DNA分子的基本單位就是核苷酸

3、：脫氧核糖核酸（DNA）單鏈＝核苷酸＋核苷酸＋……＋核苷酸＋核苷酸；核苷酸＝核苷＋磷酸；核苷=堿基＋D－2－脫氧核糖。組成DNA的堿基有四個(gè)：腺嘌呤（adenine，A）、胸腺嘧啶（thymine，T）、鳥(niǎo)嘌呤（guanine，G）和胞嘧啶（cytosine，C）。DNA鏈一個(gè)堿基通過(guò)氫鍵與另一條DNA鏈的一個(gè)堿基由氫鍵按堿基互補(bǔ)配對(duì)原則（查戈夫法則）配對(duì)形成堿基對(duì)（A配T，G配C）。堿基對(duì)堆積在雙鏈內(nèi)側(cè)它們排列方式像梯子上的橫木糖環(huán)和

4、磷酸基排列在外側(cè)，形成DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。2DNA與病毒病毒（virus）是介于生命與非生命之間的一種物質(zhì)形式，自由于細(xì)胞之外時(shí)，不能復(fù)制，不表現(xiàn)生命流行性，但病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞之后，可以控制細(xì)胞，進(jìn)行自我復(fù)制、增殖，表現(xiàn)其生命形式。病毒沒(méi)有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，所以又稱為非細(xì)胞生物，它是微生物中最小的生命實(shí)體。病毒的組成極其簡(jiǎn)單，它是由一層蛋白或脂蛋白保護(hù)性外殼和一種核酸（DNA或RNA）組成。[作者簡(jiǎn)介]沈靈佳（1962），男，浙江人，研究員，主要

5、從事抗病毒藥的研究與開(kāi)發(fā)工作。有的病毒甚至沒(méi)有蛋白質(zhì)，只含有具有單獨(dú)侵染性的較小型的核糖核酸（RNA）分子，即類病毒（viroid）；有的只含有不具備侵染性的RNA，通常稱為擬病毒（virusoid）；有的沒(méi)有核酸而有感染性的蛋白質(zhì)顆粒，通常稱為朊病毒（prion）。一般把類病毒、擬病毒和朊病毒統(tǒng)稱為亞病毒（subviruses）。根據(jù)病毒宿主細(xì)胞不同，可以將病毒分為3大類：專門(mén)寄生在人和動(dòng)物細(xì)胞里的動(dòng)物病毒，如流感病毒；專門(mén)寄生在植物

6、細(xì)胞里的植物病毒，如煙草斑紋病毒；專門(mén)寄生在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌病毒，也叫噬菌體，如大腸埃希菌噬菌體。2005年5月，國(guó)際病毒分類委員會(huì)提出的第8份報(bào)告稱，已發(fā)現(xiàn)的病毒超過(guò)6000種，分為3個(gè)目，73科，9個(gè)亞科，287屬，1938種；而使人類致病的病毒有1200多種，若包括亞病毒及病毒變異株，其總數(shù)已超過(guò)10000多種。病毒感染引起疾病嚴(yán)重危害人類健康，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，超過(guò)50%的流行性傳染病是由病毒感染引起，如天花、麻疹、狂犬病、脊髓灰質(zhì)

7、炎、流感、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、急性重癥呼吸綜合征（SARS）、禽流感等。3核苷類抗病毒藥物根據(jù)病毒的生物學(xué)特性，可以通過(guò)以下幾個(gè)方式來(lái)闡述抗病毒藥物的作用機(jī)制：①阻斷病毒脫殼；②阻斷病毒核酸合成；③阻斷病毒蛋白質(zhì)合成；④阻斷病毒釋放；⑤核苷類抗病毒藥物的作用機(jī)制主要是阻斷病毒核酸合成。什么是核苷類抗病毒藥物？對(duì)核苷（酸）的堿基或糖基部分進(jìn)行修飾，或者同時(shí)對(duì)堿基和糖基進(jìn)行雙重修飾，可得到核苷類似物（nucleosideanalog

8、ue）或核苷酸類似物（nucleotideanalogue），它們能取代病毒正常的核酸前體或抑制核酸合成酶，阻斷病毒核酸的合成，阻止病毒DNA鏈的延伸，從而對(duì)病毒產(chǎn)生選擇性的抑制作用。這類具有抗病毒活性的核苷或核苷酸類似物通稱為核苷類抗全國(guó)醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流會(huì)暨臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展培訓(xùn)班中國(guó)烏魯木齊2006.8.7~123索利夫定糖基堿基雙重修飾抗HSV1993年（已撤銷）Shoji（日）阿巴卡韋糖基堿基雙重修飾抗HIV1998年GlaxoWe

9、llcome（英）恩曲他濱糖基堿基雙重修飾抗HIV、抗HBV2003年Gilead（美）是4開(kāi)環(huán)核苷類抗病毒藥物4.1更昔洛韋（ganciclovir）化學(xué)名：9(13二羥基2丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤。美國(guó)Syntex公司于1988年獲準(zhǔn)上市的抗皰疹病毒的開(kāi)環(huán)鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，其作用機(jī)制是抑制病毒DNA的合成和復(fù)制，用于治療嚴(yán)重免疫功能下降并發(fā)的CMV感染，眼部局部給藥可用于HSV感染。國(guó)內(nèi)由湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院于1994年率先研制成功并由湖北

10、科益藥業(yè)股份有限公司獨(dú)家生產(chǎn)，獲得8a的新藥保護(hù)期。該項(xiàng)目獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。湖北科益藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)上市的更昔洛韋品種有注射用更昔洛韋（商品名：麗科偉）、更昔洛韋膠囊（商品名：麗科樂(lè)）、更昔洛韋眼用凝膠（商品名：麗科明）。其中更昔洛韋膠囊和眼用凝膠為國(guó)內(nèi)獨(dú)家品種。更昔洛韋的特點(diǎn)：①?gòu)V譜。對(duì)多種DNA病毒均有很強(qiáng)活性，尤其是皰疹病毒科的8種病毒都有很強(qiáng)的抑制作用，對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒有協(xié)同作用；②高效。為已知療效最好、活性最強(qiáng)的抗DNA

11、病毒藥物之一，抑制巨細(xì)胞病毒（CMV）效果比阿昔洛韋強(qiáng)50倍，是目前治療和預(yù)防CMV感染唯一的首選藥物；③作用迅速、持久：更昔洛韋經(jīng)皰疹病毒胸苷激酶或CMVU19基因磷酸化為單磷酸更昔洛韋，后經(jīng)細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化為二磷酸、三磷酸更昔洛韋，活性物質(zhì)三磷酸更昔洛韋在感染細(xì)胞內(nèi)可保持持久的作用，其半衰期可達(dá)到20h；④特異性作用。在病毒感染的細(xì)胞內(nèi)更昔洛韋更容易被磷酸化；在病毒感染細(xì)胞內(nèi)更昔洛韋三磷酸酯的濃度是正常細(xì)胞的100倍；對(duì)病毒DN

12、A聚合酶的親合力遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞；⑤不易耐藥。多途徑活化和多環(huán)節(jié)的作用致使耐藥性不易產(chǎn)生，且對(duì)多種藥物誘導(dǎo)的耐藥毒株仍有強(qiáng)效；⑥具有良好的安全性。對(duì)感染的細(xì)胞具有高選擇性，只被病毒編碼或誘導(dǎo)的激酶活化；特異性作用于病毒的DNA合成過(guò)程，阻止病毒DNA鏈的延伸，選擇性抗病毒，對(duì)正常細(xì)胞影響很??；⑦可注射給藥，適合移植術(shù)后的防治CMV感染；口服膠囊劑型適用出院后的維持治療，患者服用更方便；眼用凝膠劑治療眼部皰疹感染，局部藥濃高，與普通眼膏劑型

13、比較，凝膠劑不引起視覺(jué)模糊，患者順應(yīng)性好。4.2阿昔洛韋(aciclovir)又名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷化學(xué)名：9(2羥基乙氧基甲基)鳥(niǎo)嘌呤。該藥于1974年由Schaeffer等合成，英國(guó)GlaxoWellcome公司開(kāi)發(fā)，是廣譜、高效、低毒的抗皰疹病毒藥，對(duì)單純皰疹Ⅰ型（HSVI）、Ⅱ型（HSVⅡ）病毒，水痘帶狀皰疹病毒（VZV），EpsteinBarr病毒（EBV）和人皰疹6型病毒（HHV6）有很強(qiáng)的抑制作用。臨床上常用于治療角膜炎，皮膚、黏膜

14、和口唇部HSVⅠ感染，原發(fā)或復(fù)發(fā)性HSVⅡ生殖皰疹，水痘和帶狀皰疹。國(guó)內(nèi)由湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院首先研制成功，由湖北科益藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，該項(xiàng)目分別獲得衛(wèi)生部科技成果乙等獎(jiǎng)和湖北省科技成果一等獎(jiǎng)。湖北科益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)上市的阿昔洛韋品種有注射用阿昔洛韋（商品名：麗科欣）、阿昔洛韋片（商品名：麗科平）、阿昔洛韋軟膏。阿昔洛韋的特點(diǎn)：①?gòu)V譜高效。對(duì)單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等具有抑制作用。臨床應(yīng)用20余年，證實(shí)對(duì)DNA病

15、毒感染療效確切。②安全性高。對(duì)病毒有特殊的親和力，但對(duì)哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞毒性低。長(zhǎng)期臨床應(yīng)用結(jié)果，確證該藥有較高的安全性；③被列為國(guó)家醫(yī)保目錄抗病毒藥；④劑型規(guī)格齊全，適應(yīng)注射、口服、外用等不同需求；4.3伐昔洛韋（valaciclovir）為阿昔洛韋的L纈氨酸酯。英國(guó)GlaxoWellcome公司開(kāi)發(fā)的阿昔洛韋的L纈氨酸酯（Lvalylester），是阿昔洛韋的前藥，1995年1月在英國(guó)和愛(ài)爾蘭首先上市，同年6月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療帶