抗真菌藥、抗病毒藥總結(jié)

1、抗真菌藥及抗病毒藥總結(jié),講解內(nèi)容,真菌感染的類(lèi)型及致感因素真菌感染的藥物治療及機(jī)制比較氮唑類(lèi)抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系抗真菌藥物的藥理作用比較抗真菌藥物的臨床應(yīng)用比較抗真菌藥物的相互作用提示真菌感染治療對(duì)策,真菌感染的類(lèi)型,,易致深部真菌感染的危險(xiǎn)因素,1.免疫抑制性治療 使用免疫抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)激素者，以及進(jìn)行化療、放療的腫瘤病人；2.免疫抑制性疾病 中性粒細(xì)胞減少(毛霉菌感染率高)、HIV（+）者；3.長(zhǎng)期使用廣譜抗生素 平

2、均超過(guò)13.5天易患泌尿系統(tǒng)光滑念珠菌感染；4.體內(nèi)留置導(dǎo)管 中心靜脈插管、TPN、氣管插管、放置尿管者；5.免疫功能低下患者 新生兒、老年人、血液透析、惡性腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、多次輸血者；6.創(chuàng)傷、燒傷、腹部手術(shù)、器官移植 破壞機(jī)體保護(hù)屏障，降低機(jī)體防疫功能；7.糖尿病 導(dǎo)致條件致病性真菌感染，幾乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿??；8.長(zhǎng)期住ICU的危重病人 重癥胰腺炎、機(jī)械通氣、氣管切開(kāi)者，約70%的真菌感染病人有多次住院史。,

3、真菌感染的藥物治療,各類(lèi)抗真菌藥物作用機(jī)制及位點(diǎn),咪唑及三唑類(lèi)抗真菌藥物機(jī)制詳解,細(xì)胞色素P450（CYP450）是一類(lèi)亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，是一種末端氧化酶。而血紅蛋白（HHB）則是脊椎動(dòng)物體內(nèi)氧氣的攜帶蛋白。他們雖然都含有由鐵原子和卟啉組成的血紅素，但是在分類(lèi)上相差很遠(yuǎn)，其功能也完全不同,各類(lèi)抗真菌藥物作用機(jī)制及位點(diǎn),氮唑類(lèi)抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系,氮唑類(lèi)抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系,氮唑類(lèi)抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系,分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑

4、）必需，三氮唑治療指數(shù)優(yōu)于咪唑氮唑環(huán)的取代基必須與氮唑環(huán)上的氮原子相連Ar為取代苯環(huán)時(shí)，4位取代基有一定體積和電負(fù)性及2位取代基有電負(fù)性時(shí)，均對(duì)抗真菌活性有利R1，R2變化較大，如R1，R2形成二氧戊環(huán)，活性較強(qiáng)，代表藥物酮康唑、伊曲康唑，但肝毒性大，外用首選；如R1為醇羥基，活性也較強(qiáng)，代表藥物氟康唑，深部真菌感染首選氮唑類(lèi)抗真菌藥對(duì)立體化學(xué)要求嚴(yán)格，主要集中在連接氮唑環(huán)的碳鏈位置，代表藥物伏立康唑,抗真菌藥物藥理作用比較,抗

5、真菌藥物臨床應(yīng)用比較,抗真菌藥物相互作用提示,真菌感染治療對(duì)策,由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分層治療，包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療及目標(biāo)性治療。1．經(jīng)驗(yàn)性治療：針對(duì)的是擬診IFD的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類(lèi)及藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素。關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥患者。對(duì)于這類(lèi)患者應(yīng)用唑

6、類(lèi)、棘白菌素類(lèi)及多烯類(lèi)藥物，臨床癥狀改善明顯。,2．搶先治療：針對(duì)的是臨床診斷IFD的患者。對(duì)有高危因素的患者開(kāi)展連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測(cè)等。如發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，立即開(kāi)始搶先治療。搶先治療的藥物選擇應(yīng)依據(jù)檢測(cè)到的真菌種類(lèi)而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。3．目標(biāo)治療：針對(duì)的是確診IFD的患者。針對(duì)真菌種類(lèi)進(jìn)行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對(duì)性的治療，也可適當(dāng)依據(jù)經(jīng)驗(yàn)治

7、療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來(lái)調(diào)整用藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類(lèi)、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。,真菌感染治療對(duì)策,抗真菌藥的聯(lián)合應(yīng)用不但可加強(qiáng)療效，減少單種藥物劑量，還可減輕藥物的毒副作用氟康唑和氟胞嘧啶聯(lián)合治療真菌性腦膜炎即是較成功的例子 。聯(lián)合用藥機(jī)制可能與各藥作用于真菌細(xì)胞不同部位，從而發(fā)生協(xié)同作用有關(guān)。因真菌感染的患者免疫力普遍下降，應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑等輔助治療者，也取得了一定的療效。此外，有人發(fā)現(xiàn)有些藥物

8、可增加抗真菌作用，如雙氫克尿噻可提高氟康唑的療效，西米替丁可提高特比萘芬的療效，但其具體機(jī)制不清。,真菌感染治療對(duì)策,講解內(nèi)容,HIV病毒的結(jié)構(gòu)、復(fù)制過(guò)程HIV感染的藥物治療及機(jī)制比較NRTIS,NNRTIS,PIs類(lèi)抗HIV藥物的構(gòu)效關(guān)系抗HIV藥物的藥理作用比較抗HIV藥物的臨床應(yīng)用比較抗HIV藥物的相互作用提示HIV感染治療對(duì)策,HIV病毒的結(jié)構(gòu)、復(fù)制過(guò)程,HIV 是 RNA 病毒，分為HIV-1，HIV-2 兩種。

9、 2個(gè)單鏈 RNA 表面為雙脂膜 酶（RT，protease，integrase） 結(jié)構(gòu)蛋白（p24，p17，p15） 糖蛋白gp120，gp41HIV 體外不能繁殖，借助人體細(xì)胞復(fù)制再生。 HIV 在

10、血液中的半衰期小于6h，但進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)每天產(chǎn)生約 1010 病毒顆粒，每年大約可繁殖 140 代。,,,,,,HIV復(fù)制過(guò)程大致可分為七個(gè)步驟：病毒進(jìn)攻細(xì)胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合逆轉(zhuǎn)錄（Reverse transcription）：進(jìn)入細(xì)胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA整合（Integratio

11、n）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA翻譯（Translation）：病毒RNA合成長(zhǎng)鏈蛋白組合并溢出 (Assembling & Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞,HIV病毒的結(jié)構(gòu)、復(fù)制過(guò)程,HIV感染的藥物治療,各類(lèi)抗HIV藥物作用機(jī)制及位點(diǎn),抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NRTIS結(jié)構(gòu),

12、抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NRTIS結(jié)構(gòu),抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NRTIS結(jié)構(gòu),分子中含有堿基和類(lèi)似五元環(huán)糖的結(jié)構(gòu)五元糖環(huán)沒(méi)有3’ - 位羥基在糖環(huán)單元有不同的雜原子被引入也有開(kāi)環(huán)的糖的類(lèi)似物構(gòu)型與天然核苷相同，只有拉米夫定與天然核苷構(gòu)型相反，為左旋體，它比右旋體毒性更低，活性更強(qiáng)，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV,抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NNRTIS結(jié)構(gòu),作用部位：HIV-1RT疏水腔 (親脂性強(qiáng))與其底物作用部位1nm處。作

13、用方式：NNRTI進(jìn)入“疏水腔”后與其表面的活性AA形成穩(wěn)定 的復(fù)合物構(gòu)效特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)多樣性，已有 30 多種各類(lèi)化合物作用于HIV-1RT的“疏水腔”,抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,NNRTIS結(jié)構(gòu),抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,PIS 結(jié)構(gòu),作用部位：HIV-蛋白水解酶的袋蓋位置作用方式：PIs模仿多肽結(jié)構(gòu)和水解反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強(qiáng)的親和力構(gòu)效特點(diǎn)：多肽分子中都含有一個(gè)不可水解的羥乙基( )

14、結(jié)構(gòu)。,抗HIV藥物構(gòu)效關(guān)系,PIS 結(jié)構(gòu),抗HIV藥物的藥理作用比較,抗HIV藥物的臨床應(yīng)用比較,抗HIV藥物的相互作用提示,雞尾酒療法，由何大一于1996年提出，是通過(guò)三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來(lái)治療艾滋病。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有

15、效的控制。,HIV感染治療對(duì)策,“雞尾酒”治療發(fā)揮了很大的作用，至少可以使患者發(fā)病時(shí)間延后數(shù)年，近年美國(guó)艾滋病死亡逐年下降就是證明。但是，雞尾酒”療效不是100%，病人必須長(zhǎng)期服藥，而不能得到根治。長(zhǎng)期服藥會(huì)造成包括脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、背腹部脂肪異常堆積、血脂濃度異常升高等毒副作用，其中最嚴(yán)重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人約1.2萬(wàn)美元的昂貴藥價(jià)，令絕大多數(shù)病人望而止步。,HIV感染治療對(duì)策,雞尾酒療法的局限性,一線抗病毒治療方案

16、,AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細(xì)胞低于0.75×109/L的患者。 對(duì)于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當(dāng)TDF和AZT不能使用時(shí)，可考慮使用ABC已經(jīng)在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換,TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP,當(dāng)出現(xiàn)病毒突變耐藥，病毒載量超標(biāo)，或符合其它二線治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí),二線抗病毒治療方案,講解內(nèi)容,皰疹病毒的類(lèi)型及致感因素皰疹

17、病毒的藥物治療及機(jī)制比較抗皰疹病毒藥物的構(gòu)效關(guān)系抗皰疹病毒的藥理作用及臨床應(yīng)用比較,皰疹病毒的類(lèi)型及致感因素,,Herpesvirus一大類(lèi)感染人體后能夠引起蔓延性皮疹的病毒,α皰疹病毒,β皰疹病毒,γ皰疹病毒,單純皰疹病毒,水痘-帶狀皰疹病毒,其宿主范圍廣，復(fù)制周期短，繁殖速度快，是一類(lèi)溶細(xì)胞性感染的病毒，多潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)內(nèi),巨細(xì)胞病毒,人皰疹病毒6型和7型,該亞科病毒的宿主范圍窄，在細(xì)胞培養(yǎng)中復(fù)制緩慢，繁殖周期長(zhǎng)，受

18、感染細(xì)胞變大形成巨細(xì)胞，病毒多在淋巴細(xì)胞內(nèi)潛伏感染,EB病毒,人皰疹病毒8型,主要感染B淋巴細(xì)胞并長(zhǎng)期潛伏，大多不引起溶細(xì)胞性病變。,球形、二十面體立體對(duì)稱衣殼，基因組為線性雙股DNA。核衣殼周?chē)幸粚雍癖〔坏鹊姆菍?duì)稱性披膜。最外層是包膜，有糖蛋白刺突。有包膜的成熟病毒直徑180~200nm，DNA核心直徑約為30~40nm病毒可表現(xiàn)為增殖性感染和潛伏性感染。當(dāng)感染處于潛伏狀態(tài)時(shí)病毒的基因表達(dá)受到抑制，而在某些刺激因素作用下又可轉(zhuǎn)為增

19、殖性感染。潛伏和復(fù)發(fā)感染是皰疹病毒的突出特點(diǎn)，這一生物學(xué)行為可導(dǎo)致某些皰疹病毒的基因組整合于宿主的染色體而構(gòu)成潛在的癌基因,皰疹病毒的類(lèi)型及致感因素,1.單純皰疹病毒 （HSV）：主要通過(guò)直接密切接觸和性接觸傳播。病毒可經(jīng)口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮膚等多種途徑侵入機(jī)體，孕婦生殖道皰疹可在分娩時(shí)傳染新生兒2.水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）：主要傳播途徑是呼吸道，也可通過(guò)與水痘、皰疹等皮膚損傷部位的接觸而傳播，皮疹產(chǎn)生前24~48小時(shí)

20、感染性最強(qiáng)3.巨細(xì)胞病毒（CMV）：母體可通過(guò)胎盤(pán)傳染胎兒，或妊娠后期病毒可被活化并經(jīng)泌尿生殖道排出，分娩時(shí)胎兒可經(jīng)產(chǎn)道感染，或新生兒后感染；CMV和其他皰疹病毒一樣，能使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，具有潛在的致癌作用，如宮頸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、Kaposis肉瘤4. EB病毒（EBV）：廣泛存在，經(jīng)口密切接觸為主要傳播途徑，飛沫傳播雖有可能，但并不重要；認(rèn)為該病毒是多種惡性腫瘤（如鼻咽癌）的病因之一,皰疹病毒的類(lèi)型及致感因素,皰疹病毒的藥物治療及

21、機(jī)制比較,抗皰疹病毒藥物的構(gòu)效關(guān)系,抗皰疹病毒藥物的構(gòu)效關(guān)系,抗皰疹病毒的藥理作用及臨床應(yīng)用比較,講解內(nèi)容,肝炎病毒的類(lèi)型及致感因素肝炎病毒的藥物治療及機(jī)制比較抗肝炎病毒的藥理作用及臨床應(yīng)用比較,肝炎病毒的類(lèi)型及致感因素,1. 甲型肝炎病毒 抗原抗體系統(tǒng)：抗-HAVIgM 抗-HAVIgG2. 乙型肝炎病毒 抗原抗體系統(tǒng)： HBsAg: 有抗原性，無(wú)傳染性；抗-HBs: 保護(hù)性抗體； HBcAg: H

22、BV復(fù)制的標(biāo)志；抗-HBc IgM : 慢性肝炎急性發(fā)作；抗-HBc IgG :低滴度-既往感染，高滴度-HBV復(fù)制； HBeAg:病毒復(fù)制，傳染性強(qiáng)，抗-HBe: 疾病恢復(fù)期，傳染性降低3. 丙型肝炎病毒 抗原抗體系統(tǒng)：抗- HCVIgG 抗-HCVIgM4. 丁型肝炎病毒：缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復(fù)制、表達(dá)及引起肝損害 抗原抗體系統(tǒng)：抗-HDVIgM 抗-HD

23、VIgG5. 戊型肝炎病毒,病毒性肝炎是有多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的一組傳染病,肝炎病毒的類(lèi)型及致感因素,圖 HAV電鏡照片，無(wú)包膜，球形，20面體對(duì)稱,HAV,肝炎病毒的類(lèi)型及致感因素,圖 HBV三種顆粒，電鏡，負(fù)染×120000,,,,大球形顆粒,管形顆粒,小球形顆粒,肝炎病毒的藥物治療及機(jī)制比較,抗肝炎病毒的藥理作用及臨床應(yīng)用比較,講解內(nèi)容,流感病毒的發(fā)病機(jī)制及類(lèi)型流感病毒的藥物治療及機(jī)制比較抗流感病毒的

24、藥理作用比較及相互作用提示,流感病毒的發(fā)病機(jī)制及類(lèi)型,流感病毒是RNA病毒，直徑80～120nm，呈球形或絲狀。流感病毒可分為甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。其特點(diǎn)是容易發(fā)生變異甲型流感病毒最容易發(fā)生變異，可感染人和多種動(dòng)物，為人類(lèi)流感的主要病原乙型流感病毒變異較少，可感染人類(lèi)，引起爆發(fā)或小流行丙型較穩(wěn)定，可感染人類(lèi)，多為散發(fā)病例帶有流感病毒顆粒的飛沫吸入呼吸道后，病毒的神經(jīng)氨酸酶破壞神經(jīng)氨酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受體暴露