人工合成抗菌藥、抗病毒抗真菌

1、人工合成抗菌藥,南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系 王芳lwangfang@sohu.com,氟喹諾酮類優(yōu)點(diǎn),抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥無交叉耐藥性，不良反應(yīng)少,第一節(jié)　喹諾酮類藥物,萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于臨床的第一個(gè)喹諾酮類藥（實(shí)是萘啶酮），抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現(xiàn)已不用。 吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性強(qiáng)于萘啶酸，口服少量吸收，不良反應(yīng)較萘啶酸少，可用

2、于敏感菌的尿路感染與腸道感染。 1979年合成諾氟沙星（norfloxacin），隨后又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。,氟喹諾酮類特點(diǎn),對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具有相似且良好的抗菌活性對(duì)革蘭陽性需氧菌的作用明顯增強(qiáng)對(duì)厭氧菌、分枝桿菌、軍團(tuán)菌及衣原體也有良好作用某些品種對(duì)具有多重耐藥性菌株也有較強(qiáng)抗菌活性殺菌濃度與抑菌濃度相同或抑制濃度的2-4倍,氟喹諾酮類抗菌藥的共性,抗菌譜

3、作用機(jī)制耐藥性體內(nèi)過程臨床應(yīng)用不良反應(yīng),抗菌譜,廣譜殺菌藥大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌（包括銅綠假單胞菌）結(jié)核分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體厭氧菌（脆弱類桿菌和厭氧牙胞梭菌屬）,作用機(jī)制,DNA回旋酶：是喹諾酮類抗革蘭陰性菌的重要靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：是喹諾酮類抗革蘭陽性菌的重要靶點(diǎn),,,耐藥性,耐藥機(jī)理研究證實(shí)主要是染色體突變 ⑴ 細(xì)菌DNA螺旋酶的改變，與細(xì)菌高濃度耐藥有關(guān) ⑵ 細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道的改變或缺

4、失與低濃度耐藥有關(guān) ⑶ 加強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)⑷ 細(xì)菌中自然存在的質(zhì)粒,體內(nèi)過程,口服吸收良好，食物一般不影響其吸收，但富含F(xiàn)e2+、Ca2+、Mg2+的食物可降低生物利用度體內(nèi)分布廣泛，肺、腎、前列腺、尿液、膽汁、糞便濃度較高多數(shù)藥物經(jīng)肝、腎兩種方式消除,臨床應(yīng)用,泌尿生殖道感染：　　單純性淋病奈瑟菌性尿道炎、宮頸炎　　銅綠假單胞菌性尿道炎　　急、慢性前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染：　　青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌　　支原體肺炎

5、、衣原體肺炎、軍團(tuán)菌病腸道感染與傷寒　　志賀菌引起的急、慢性菌痢，中毒性菌痢　　豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌引起的胃腸炎其他 骨骼系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)：胃部不適、消化不良、惡心中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：失眠、頭暈、頭痛，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)精神異常、抽搐、驚厥。慎與茶堿類、NSAID合用皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、皮膚糜爛等軟骨損害及其他：對(duì)多種幼齡動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨有損傷作用，兒童用

6、藥可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫,不良反應(yīng),心臟的毒性：直接改變心臟節(jié)律對(duì)肝、腎的損害：,諾氟沙星,主要用于敏感菌所致腸道、泌尿道感染和淋病也可外用治療皮膚和眼部的感染對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染無臨床價(jià)值,環(huán)丙沙星,對(duì)銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、淋病奈瑟菌的體外抗菌活性高于多數(shù)第3代喹諾酮類藥物對(duì)氨基糖苷類或第三代頭孢菌素耐藥的菌株仍對(duì)環(huán)丙沙星敏感主要用于對(duì)其他抗菌藥產(chǎn)生耐藥的革蘭陰性桿菌所致的呼吸道、泌

7、尿生殖道、消化道、皮膚軟組織、骨與關(guān)節(jié)感染,氧氟沙星,除保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和抗耐藥菌特性外，對(duì)結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效與其他抗結(jié)核要無交叉耐藥，可作為二線抗結(jié)核病藥臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、膽道、皮膚軟組織及盆腔感染,左氧氟沙星,抗菌活性是氧氟沙星的2倍，對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)的殺滅作用不良反

8、應(yīng)發(fā)生率低于其他多數(shù)第3代喹諾酮類,洛美沙星,消除半衰期比前述幾個(gè)藥物長，可達(dá)7h以上對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性與諾氟沙星和氧氟沙星相近對(duì)耐甲氧西林的金葡菌、表皮葡萄球菌和腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相同對(duì)多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星對(duì)小鼠皮膚具有光致癌作用,氟羅沙星,具有廣譜、高效和長效的特點(diǎn)體內(nèi)抗菌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、婦科、外科的感染性疾病或二重感染,司氟沙星,存

9、在明顯的肝腸循環(huán)、消除半衰期達(dá)16小時(shí)對(duì)革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體、支原體的抗菌活性顯著優(yōu)于環(huán)丙沙星對(duì)軍團(tuán)菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相同對(duì)上述菌的抗菌活性優(yōu)于諾氟沙星和氧氟沙星臨床還可用于骨髓炎和關(guān)節(jié)炎,莫西沙星,消除半衰期為12－15小時(shí)對(duì)大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體有較強(qiáng)的抗菌活性對(duì)肺炎鏈球菌和金葡菌的抗菌活性甚至超過司氟沙星不良反應(yīng)發(fā)生率低，至今未見嚴(yán)重過敏反應(yīng)

10、，幾乎沒有光敏反應(yīng),磺胺類藥,磺胺類藥是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染的第一類化療藥物。在臨床上現(xiàn)已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對(duì)某些感染性疾病（如流腦、鼠疫）、具有療效良好，使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，故在抗感染的藥物中仍占一定地位?；前奉愃幣c磺胺增效劑甲氧芐啶合用，使療效明顯增強(qiáng)，抗菌范圍增大。,基本結(jié)構(gòu),,分類,用于全身性感染的腸道易吸收類用于腸道感染的腸道難吸收類：柳氮磺吡啶外用磺

11、胺類：磺胺米隆、磺胺嘧啶銀,短效：磺胺異惡唑（SIZ）、磺胺二甲嘧啶中效：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲惡唑（SMZ）長效：磺胺多辛、磺胺間甲氧嘧啶（SMM）,,抗菌譜,廣譜抑菌藥對(duì)大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有良好的抗菌活性對(duì)沙眼衣原體、瘧原蟲、卡氏肺孢子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用磺胺米隆和磺胺嘧啶銀對(duì)銅綠假單胞菌有效對(duì)立克次體、支原體、螺旋體無效,作用機(jī)制,磺胺與PABA的結(jié)構(gòu)相似，可與PABA競爭二氫蝶酸合酶，阻止細(xì)菌二氫葉

12、酸的合成，抑制細(xì)菌生長繁殖各類磺胺藥之間有交叉耐藥性,PABA,,二氫蝶酸合酶,二氫葉酸,,二氫葉酸還原酶,四氫葉酸,,前體物,,嘌呤,DNA,,磺胺類,,,,,TMP,體內(nèi)過程,治療全身感染的藥物體內(nèi)分布廣泛血漿蛋白結(jié)合率為25－95％，血漿蛋白結(jié)合率低的藥物易于通過血腦屏障主要在肝臟代謝為無活性的乙?；?，也可與葡糖醛酸結(jié)合主要從腎臟以原形、乙?；?、葡糖醛酸結(jié)合物排泄磺胺藥及其乙酰化物在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易

13、結(jié)晶析出,不良反應(yīng),泌尿系統(tǒng)損害：在尿中形成結(jié)晶，可引起尿道刺激和阻塞，出現(xiàn)結(jié)晶尿、血尿、疼痛和尿閉等癥狀。應(yīng)適當(dāng)增加飲水量并同服等量碳酸氫鈉過敏反應(yīng)：藥熱、皮疹、剝脫性皮炎血液系統(tǒng)反應(yīng)：抑制骨髓造血功能、導(dǎo)致白細(xì)胞減少、血小板減少癥、再障神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、乏力其他：胃腸道反應(yīng)、肝損害、新生兒、早產(chǎn)兒黃疸及核黃疸,磺胺嘧啶（SD）,血漿蛋白結(jié)合率為45%，低于其他磺胺藥，易穿透血腦屏障因青霉素不能根除腦膜炎奈瑟菌的帶菌狀態(tài)

14、，無法用于流行性腦脊髓膜炎的預(yù)防，而首選SD首選用于治療諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫與甲氧芐啶合用產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用,磺胺甲惡唑（SMZ）,腦脊液中濃度低于SD，但仍可用于流行性腦脊髓膜炎的預(yù)防尿中濃度雖不及磺胺異惡唑，但與SD相似，故也適用于大腸埃希菌誘發(fā)的泌尿道感染主要與甲氧芐啶合用,柳氮磺吡啶,屬于腸道難吸收磺胺類藥物其本身無抗菌活性，在腸道堿性條件下和局部微生物作用下分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽?；前愤拎び?/p>

15、微弱的抗菌活性，并發(fā)揮載體作用在阻止5-氨基水楊酸鹽在胃和十二指腸吸收。 5-氨基水楊酸鹽具有抗炎和免疫抑制作用口服或灌腸治療急性或慢性潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎,磺胺米?。⊿ML）,外用磺胺類抗菌譜廣，對(duì)銅綠假單胞菌、金葡菌、破傷風(fēng)梭菌有效，抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA的影響迅速滲入創(chuàng)面和焦痂，適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染,磺胺嘧啶銀（SD-Ag）,屬于外用磺胺類具有磺胺嘧啶的抗菌作用和銀鹽的收斂作用抗菌譜廣，

16、對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性強(qiáng)于磺胺米隆，抗菌作用不受膿液和壞死組織中PABA的影響臨床用于預(yù)防和治療Ⅱ度或Ⅲ度燒傷或燙傷的創(chuàng)面感染,甲氧芐啶（TMP）,是細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制劑，抗菌譜及消除半衰期予SMZ相似屬抑菌藥，抗菌活性比SMZ強(qiáng)數(shù)十倍，但是單用易產(chǎn)生耐藥,復(fù)方新諾明,協(xié)同抗菌作用機(jī)制：SMZ抑制二氫蝶酸合酶，而TMP抑制二氫葉酸還原酶，二者協(xié)同阻斷四氫葉酸的合成過程臨床應(yīng)用：用于大腸埃希菌、變形桿菌、和克雷伯菌引起的

17、泌尿道感染；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引起的上呼吸道感染或支氣管炎等,呋喃妥因,對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作用，與其他類別抗菌藥之間無交叉耐藥性在血中被快速破壞，不能用于全身性感染主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引起 的泌尿道感染,呋喃唑酮,口服后不易吸收，主要在腸道發(fā)揮作用。臨床上主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾病此外，對(duì)幽門螺桿菌有效，可用于治療胃、十二指腸潰瘍,甲硝唑,屬硝基咪唑類其分子

18、中的硝基在細(xì)胞內(nèi)無氧環(huán)境中被還原成氨基，抑制DNA合成而發(fā)揮抗厭氧菌的作用還具有抗破傷風(fēng)梭菌、抗滴蟲和抗阿米巴原蟲的作用對(duì)需氧菌和兼性需氧菌無效口服吸收良好，體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入感染病灶和腦脊液臨床主要用于治療厭氧菌引起的口腔、腹腔、下呼吸道、骨和關(guān)節(jié)等部位的感染,抗病毒藥和抗真菌藥,,概述,真菌感染可分為淺部和深部感染兩類 淺部感染常由各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等，發(fā)病率高，治療藥物有灰黃霉素、制霉菌素或局

19、部應(yīng)用的咪康唑和克霉唑 深部感染常由白色念珠菌和新型隱球菌引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織，發(fā)病率雖低，但危害性大，常可危及生命，治療藥物有兩性霉素B及咪唑類抗真菌藥,兩性霉素B,兩性霉素B（amphotericin B）是多烯類抗深部真菌藥。國產(chǎn)廬山霉素與本藥是同一物質(zhì) 已稱為治療各種嚴(yán)重真菌感染的首選藥之一抗真菌活性最強(qiáng)，是唯一可用于治療深部和皮下真菌感染的多烯類藥物,藥理作用及機(jī)制,對(duì)多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、皮

20、炎芽生菌及組織胞漿菌等，有強(qiáng)大抑制作用，高濃度有殺菌作用。它能選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇相結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而致死。細(xì)菌的細(xì)胞膜不含固醇類物質(zhì)，故本品對(duì)細(xì)菌無效。,體內(nèi)過程,口服、肌內(nèi)注射均難吸收，一次靜脈滴注，有效濃度可維持24小時(shí)以上 不易透過血腦屏障，體內(nèi)消除緩慢 肝代謝約5％以原型由尿排泄,臨床應(yīng)用,主要用于治療全身性深部真菌感染 治療真菌性腦膜炎時(shí)，需加用小劑量鞘內(nèi)注射，其

21、療效良好 口服用于腸道真菌感染局部應(yīng)用治療皮膚、指甲及粘膜等表淺部真菌感染,不良反應(yīng),不良反應(yīng)較多 最常見的是滴注開始或滴注后數(shù)小時(shí)可發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心和嘔吐其腎毒性呈劑量依賴性 應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意： ①靜脈滴注液應(yīng)新鮮配制，滴注前常需給病人服用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組織胺藥，滴注液中加生理量的氫化可的松或地塞米松可以減輕反應(yīng)。②定期作用血鉀、血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查。,制霉菌素,制霉菌素（nystatin）也屬多烯

22、抗真菌藥 其體內(nèi)過程和抗菌作用與兩性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用 口服用于防治消化道念珠菌病，局部用藥對(duì)口腔、皮膚、陰道念珠菌病有效,灰黃霉素,灰黃霉素（griseofulvin）為抗淺表真菌抗生素 抗菌作用及機(jī)制： 對(duì)各種皮膚癬菌（表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬）有較強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)深部真菌和細(xì)菌無效。 其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似鳥嘌呤，故能競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中，從而干擾真菌核酸合成，抑制其生長,灰

23、黃霉素,體內(nèi)過程口服易吸收，吸收量與顆粒大小有關(guān)，極微顆粒（2.7μm）比細(xì)顆粒(10μm)吸收完全，t1/2約14小時(shí).油脂食物能促進(jìn)藥物吸收。吸收后，分布全身，以脂肪、皮膚、毛發(fā)等組織含量較高，能摻入并貯存在皮膚角質(zhì)層和新生的毛發(fā)、指（趾）甲角質(zhì)部分。大部分在肝代謝為6-去甲基灰黃霉素而滅活。原形藥自尿排泄不足1%，約16%-36%隨糞便排泄。,灰黃霉素,主要用于治療敏感真菌所致的頭癬、體癬、股癬、甲癬等,唑類抗真菌藥,咪唑

24、類：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑三唑類：伊曲康唑、氟康唑、伏力康唑,抗菌機(jī)制,抗菌作用與兩性霉素相似，它能選擇性抑制真菌細(xì)胞色素P-450依賴性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基固醇蓄積，細(xì)胞膜麥角固醇不能合成，使細(xì)胞膜通透性改變，導(dǎo)致胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使真菌死亡。,咪康唑,抗菌譜和抗菌力與克霉唑基本相同 在兩性霉素B不能耐受時(shí)，作為替代藥 局部用藥治療皮膚粘膜真菌感染，療效優(yōu)于克霉唑和制霉菌素,酮康唑,廣譜抗真菌藥，對(duì)念珠