核苷類抗病毒藥物的合成研究.pdf

1、人類致病病毒嚴重危害人類的健康和生命，目前的抗病毒藥物在減少病毒的致死率和發(fā)病率方面發(fā)揮了積極的作用，但同時存在多方面的缺陷。1、大部分藥物基于體內細胞和病毒的酶或蛋白為靶標，對正常人體細胞也不可避免具有較大殺傷性。2、對于一些非自動免疫病毒疾病(如HIV、HBV和HCV)，由于無法徹底清除體內藥物屏障區(qū)的病毒，只得長期甚至終身用藥。3、臨床上大多數藥物生物利用度低，要達到一定的療效必須擴大用藥劑量，長期高劑量的用藥，使得目前臨床應用的

2、藥物無一例外產生致命的耐藥性。 為了改善藥物口服生物利用度，本研究以PMPA、PMEA和GCV為先導化合物，合成了3個系列共17個目標化合物，并通過1HNMR、13CNMR和MS確證了其結構。通過細胞培養(yǎng)法測定了化合物1-12的體外抗病毒活性和抗病毒譜，結果表明，目標化合物對逆轉錄病毒HIV-1和HBV均顯示了較強作用，其中，PMPA和PMEA的十六烷氧丙基酯和十八烷氧乙基酯的抗HIV-1和抗HBV活性均強于前體物替諾福韋，十四

3、烷氧丙基酯的抗HIV-1活性較替諾福韋強，但抗HBV活性弱于或相當于替諾福韋。 測定了體外抗病毒活性較好的化合物2、4和6灌胃給藥后小鼠血清在人傳代T淋巴細胞MT-4細胞培養(yǎng)中的抗HIV-1作用，選取替諾福韋酯為陽性對照藥?；衔?、4、6和對照藥的給藥劑量為300mg/kg，灌胃后45min時5％小鼠血清在MT-4細胞培養(yǎng)內對HIV-1ⅢBP25抗原的抑制率分別93.8％、92.7％、95.2％和86.6％，4h時的抑制率分別

4、為88.6％、53.5％、95.3％和3.2％。即在抗HIV-1體內替代模型試驗中，化合物2、4和6的抑制HIV-1活性強于對照藥替諾福韋酯，活性持續(xù)時間均明顯長于對照藥替諾福韋酯。三者在灌胃4h時5％小鼠血藥活性都在50％以上，化合物2和6灌胃給藥后4h時的活性與45min時沒有明顯變化。 進一步考察了化合物2的急性毒性試驗，結果顯示小鼠靜脈注射LD50小于150mg/kg，灌胃給藥的LD50大于2300mg/kg。