糖尿病與病毒

1、糖尿病與病毒,糖尿病與病毒感染有關(guān)嗎？,遺傳易感性為糖尿病發(fā)病的內(nèi)因基礎(chǔ)已較為明確多數(shù)學者認為某些病毒的感染是I型糖尿病的重要環(huán)境因素之一具有遺傳易感性者感染某些病毒后引起自身的免疫反應(yīng)-促發(fā)糖尿病65％的初患糖尿病患者血清內(nèi)的柯薩奇中和抗體滴定效價較高提示患糖尿病前曾有過病毒的感染流行病學糖尿病發(fā)病率夏末-秋初-冬季最高與柯薩奇B4病毒流行季節(jié)明顯相符合,Stang（100年前）報告-腮腺炎病毒可引起糖尿病Ki

2、brick及Benirochke報告柯薩奇B4病毒致糖尿病middlekamp從胰腺中分離出此病毒美國人Yoon（1979）報告柯薩奇B4病毒引起糖尿病最明顯的病例Burck等在病理方面作了大量工作用柯薩奇B4病毒-腦炎心肌病毒分別感染小鼠胰腺發(fā)現(xiàn)胰島組織炎性細胞浸潤-細胞變性及壞死其改變酷似I型糖尿病胰島的病理改變從病理上證實了病毒感染可引起糖尿病事實說明某些病毒感染與糖尿病有一定的關(guān)系病毒感染是否是糖尿病發(fā)病的

3、病因之一目前尚未完全確定,感冒病毒也會引發(fā)糖尿病,冬季是感冒的高發(fā)期感冒病毒感染的糖尿病新病號在增加Ⅰ型糖尿病病人中約有5%－10％可能由病毒感染引起其中就包括感冒病毒,病例男性-28歲 幾天前突然咳嗽-發(fā)燒自行服用感冒藥未見有好轉(zhuǎn)-出現(xiàn)了惡心嘔吐癥狀前去醫(yī)院消化科醫(yī)生為其診斷時-突然昏迷查血糖竟然超過60mmol/L（正常人的8倍）同時腎功能衰竭-心臟衰竭……醫(yī)生判斷可能是病毒侵入到了胰島使胰島素分泌降低造

4、成了急性酸中毒-引發(fā)暴發(fā)性糖尿病年內(nèi)該醫(yī)院發(fā)現(xiàn)三個年輕人可能因病毒而致暴發(fā)性糖尿病　　盡管病毒可能引起糖尿病的幾率較小感冒初期務(wù)必進行血糖檢查-及時發(fā)現(xiàn)糖尿病,Ⅰ型糖尿病中有一種叫免疫參與的糖尿病可能是由病毒引起的在冬天病毒性感冒高發(fā)以后這種疾病也隨之高發(fā)病毒可能引起免疫反應(yīng)直接破壞胰島β細胞-降低胰島素的分泌使糖的利用和轉(zhuǎn)化出現(xiàn)障礙-導致血糖升高引起糖尿病這種糖尿病往往會在感冒或是拉肚子后的四周內(nèi)悄悄侵襲,兒童

5、糖尿病和病毒感染有關(guān),兒童糖尿病 15歲或20歲以前發(fā)生病因不一臨床和治療-預后不同兒童糖尿病一詞概念不清楚已棄不用糖尿病是由遺傳因素-免疫功能紊亂-微生物感染及精神因素等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退而引發(fā)糖-蛋白質(zhì)-脂肪-水和電解質(zhì)等代謝紊亂是綜合征以高血糖為主要特點典型病例可出現(xiàn)多尿-多飲-多食-消瘦“三多一少”,兒童糖尿病因地區(qū)和民族等因素有很大差別患病率：歐-美國家100～200/10萬人

6、口 中國5/10萬（1980）IDDM發(fā)生于30歲以前的任何年齡確診病例中年齡最小的為10月嬰兒男女性別無差異近年偶見確診為糖尿病的兒童病例中國肥胖兒童增多對葡萄糖耐量損傷者應(yīng)追蹤觀察以使早期診斷兒童糖尿病,兒童糖尿病與腸道病毒感染有關(guān)格拉斯哥發(fā)現(xiàn)嬰兒感染普通病毒后可能增加其罹患1型糖尿病的危險性芬蘭專門研究嬰兒病毒感染與糖尿病的小組發(fā)現(xiàn)：嬰兒時期感染腸道病毒的個體發(fā)生糖尿病的比例顯

7、著高于非感染健康對照組該結(jié)果證實了以前他們提出的嬰兒病毒感染與糖尿病發(fā)生有關(guān)的推測,研究人員對腸道病毒感染的患兒進行監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)248例中24%發(fā)生糖尿病而健康組僅16%發(fā)生糖尿病糖尿病患兒針對病毒的抗體水平也明顯增加h. hyoty博士指出反復的腸道病毒感染可能是糖尿病的促發(fā)因素他認為病毒感染與糖尿病之間可能存在因果關(guān)系不過臨床上可通過研制疫苗來預防,糖尿病的兩種病理改變,糖尿病的發(fā)病率近年來逐漸呈上升趨勢

8、糖尿病患者最迫切想知道的可能就是為什么會得糖尿病?這就是糖尿病的病理了糖尿病的病理主要有下面的兩個方面胰島改變基膜增厚,胰島病理Ⅰ型與Ⅱ型中病理變化不同Ⅰ型中大多呈胰島炎胰島數(shù)量和β細胞數(shù)大減提示絕對性胰島素缺乏Ⅱ型中早期胰小島大于正常-β細胞多于正常 示β細胞顆粒減少（特染） 糖尿病發(fā)生5年后-胰小島數(shù)-大小-β細胞數(shù)均減少Warren等分析811例各種年

9、齡糖尿病人胰島病理結(jié)果如下：正常33%透明變性41%纖維化23%水腫變性4%淋巴細胞浸潤1%,透明變：胰小島伊紅染色呈透明狀分布于β細胞內(nèi)-糖蛋白凝固電鏡：超微結(jié)構(gòu)性質(zhì)與淀粉樣沉淀物相符稱胰島淀粉樣變-可能為胰淀素多見于＞40歲的Ⅱ型病者-患?。?0年纖維化：Ⅰ型-Ⅱ型糖尿病均可呈現(xiàn)以老年人為多見幼年型患病者-提示系胰小島炎后果終于胰島完全纖維化β細胞常<10%在Ⅱ型病例中胰島纖維化常伴胰腺泡纖維化

10、與胰內(nèi)血管硬化,基膜增厚的發(fā)病機理學說代謝紊亂學說：已知基膜增厚系糖蛋白沉積所致最明確者為腎小球基膜 也可見于腎小球系膜基膜物質(zhì)：由腎小球內(nèi)皮細胞 上皮細胞 系膜細胞 合成,伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者中腎小球系膜細胞 動脈肌中層(myomedial)細胞 增殖均可合成膠原蛋白Ⅳ

11、 連接蛋白 硫酸類肝素蛋白多醣(HS-PG) 等細胞外基質(zhì)(ECM)較無微量白蛋白患者其量異常增多 其質(zhì)量也有改變腎小球硬化癥中腎小球基膜(GBM)內(nèi) 帶負電荷的HS-PG含量明顯降低冠狀動脈中也有類似改變,ECM或GBM中HS-PG的降

12、低導致GBM的負電荷降低白蛋白易于自GBM漏出動脈也易于發(fā)生硬化微量白蛋白尿不僅是糖尿病腎病 也是心血管病 的危險因素毛細血管基底膜增厚與高血糖癥和生長素旺盛促使糖化蛋白合成增強分解減慢有密切關(guān)系,遺傳學說：毛細血管基膜增厚可見于糖尿病前期但此時代謝紊亂尚不明顯故認為由于遺傳因素所致基膜或ECM主要功能為：保持結(jié)構(gòu)完整和抗增殖作用基膜增厚時-交鏈度

13、發(fā)生改變加以負電荷降低-通透性增高小分子蛋白漏出形成微量白蛋白尿以致蛋白尿和晚期腎臟病變 并可發(fā)生眼底視網(wǎng)膜病變和動脈硬化癥,警惕1型糖尿病容易感染腸道病毒,近期-小孩手足口病發(fā)病增加部分手足口病由腸道病毒所致1型糖尿病患者往往更容易感染腸道病毒目前還不清楚其因果關(guān)系對1型糖尿病和腸道病毒感染之間的聯(lián)系曾有一些猜測為確認兩者的關(guān)系回顧調(diào)查4000多人的健康資料結(jié)果顯示：1型糖尿病患者感染腸道病毒的風險約為其他

14、人的10倍,腸道病毒是一類病毒的總稱包括柯薩奇病毒 脊髓灰質(zhì)炎病毒 等腸道病毒可引起發(fā)熱-咳嗽等感冒癥狀有的還會引發(fā)手足口病 腦膜炎 脊髓灰質(zhì)炎,1型糖尿病又稱胰島素依賴型糖尿病或青少年糖尿病多發(fā)于兒童以及青少年1型糖尿病患兒需要注意預防腸道病毒感染專家指出：目前只是發(fā)現(xiàn)了一種相關(guān)性還不能確定1型糖尿病和腸道

15、病毒感染的因果關(guān)系或是有第三種因素例如可能有某種基因缺陷使人既易患1型糖尿病又易被腸道病毒感染,這種相關(guān)性為研究1型糖尿病的病因提供了一個突破口目前人們知道基因?qū)?型糖尿病發(fā)病起著重要作用還不能完全解釋這種疾病　　無論腸道病毒是否致1型糖尿病預防才是最關(guān)鍵的只要糖尿病人嚴格控制飲食加強鍛煉身體把血糖控制住理想的范圍內(nèi)糖尿病并發(fā)癥就不再出現(xiàn)定期檢查身體是預防并發(fā)癥的關(guān)鍵步驟,肝癌三大病因——肝炎病毒、酗酒、糖尿病,

16、南加利福尼亞大學的研究者對300名肝癌患者進行的調(diào)查中對導致肝癌的病毒性和非病毒性風險因素進行了分析結(jié)果與預計的完全相同HBV與HCV是引起肝癌的風險因素而且是相互獨立的HCV對肝癌的發(fā)生作用更大適度的飲酒能夠降低患肝癌的風險達40%之多恰恰相反-酗酒則會在很大程度上增加其患病幾率有糖尿病史的人患肝癌的幾率是正常人的2.7倍,調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)這三種發(fā)病因素一旦出現(xiàn)某些搭配其結(jié)果更加令人擔憂酗酒遇有糖尿病史同時出現(xiàn)

17、會增加患肝癌的風險機率達17倍之多肝炎病毒與糖尿病-或者酗酒的結(jié)合使肝癌的發(fā)病幾率顯著增大每種結(jié)合都會使肝癌的發(fā)病率比正常人高48倍這次試驗得到的結(jié)果對于今后對肝癌的早期普查非常有幫助,美發(fā)現(xiàn)可治療糖尿病病毒,加利福尼亞州研究人員發(fā)現(xiàn)可利用淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒對I型糖尿病進行接種預防加州的研究人員發(fā)現(xiàn)當處于糖尿病發(fā)展前期的老鼠暴露在含有淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒的環(huán)境中時這種病毒完全阻斷了糖尿病的進一步發(fā)展

18、淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒的感染明顯刺激了鼠的免疫系統(tǒng)免疫功能被激發(fā)到足以抵制糖尿病的程度該病毒將可能用于糖尿病的免疫接種,I型糖尿病屬胰島素依賴型糖尿病患者胰腺不能分泌身體所需的足夠胰島素加拿大科學家班廷曾于1921年第一個把胰島素用于糖尿病人挽救了I型糖尿病病人的生命并因此獲得了諾貝爾醫(yī)學獎,丙肝病毒與糖尿?。翰《局苯右鹨葝u素抵抗,流行病學研究提示2型糖尿病與HCV感染之間具有相關(guān)性但是肥胖-高齡-肝硬化等

19、其它因素使得人們無法建立這兩種疾病之間的確切關(guān)系東京大學醫(yī)學研究院的Kazuhiko Koike博士及其同事應(yīng)用HCV核心基因轉(zhuǎn)基因小鼠模型對此進行了深入的研究,葡萄糖耐量實驗顯示（無統(tǒng)計學意義）核心基因轉(zhuǎn)基因小鼠包括空腹狀態(tài)在內(nèi)的全部時間點的血漿葡萄糖水平均高于對照小鼠與此相反胰島素耐量實驗發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗基礎(chǔ)血清胰島素水平顯著升高,采用高脂食物喂養(yǎng)時轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生顯性糖尿病對照小鼠未發(fā)

20、生顯性糖尿病與人類慢性丙肝患者一樣轉(zhuǎn)基因小鼠的腫瘤壞死因子-α水平升高可能通過阻礙胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化為轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生胰島素抵抗的原因之一給予抗腫瘤壞死因子α抗體能夠恢復胰島素敏感性,Koike博士等認為與慢性丙肝患者相同HCV轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)胰島素降低血漿葡萄糖水平的能力受損其結(jié)果為HCV引起HCV感染患者的胰島素抵抗為最終導致2型糖尿病的理論提供了直接的實驗依據(jù),干細胞治療擺脫了糖尿病病毒,糖尿

21、病伴隨著人類生活水平的大幅度提高發(fā)病率約來越高糖尿病不可怕可怕的是自動選擇放棄對病情的忽視在治療過程中沒有很好的控制合理的飲食和設(shè)立良好的治療方法就會導致病情的惡化嚴重的出現(xiàn)并發(fā)癥危及到生命,傳統(tǒng)上治療糖尿病依靠口服藥-注射胰島素藥物可以在一定的程度上控制糖尿病不能控制病情的發(fā)展其危害還是顯而易見的長期用藥且劑量越來越大療效導致遞減的趨勢遠期的會對腎臟-視網(wǎng)膜的損傷等糖尿病患者終身處于高消費-低質(zhì)量-短

22、壽命的生活狀態(tài),干細胞移植治療直到干細胞技術(shù)應(yīng)用于人體糖尿病的細胞治療才進入了快速通道干細胞具有多向分化潛能的細胞適當?shù)沫h(huán)境下可以向各種細胞分化-它就像“種子”一樣在各種組織器官中“細胞種子”就會在胰腺組織微環(huán)境的誘導下分化增值為胰島樣細胞替代損傷的胰島β細胞分泌胰島素起到治療糖尿病的作用,干細胞治療糖尿病是治療人類疾病的第一個病種能逐步使人擺脫胰島素注射備受患者的青睞因是靜脈輸注干細胞如何保障大多數(shù)干細

23、胞在胰腺尾部“歸巢”令科學家頗費腦筋歸巢率低意味著病人需要輸注更多的細胞-支付更多的費用這實在是一個難以回避的現(xiàn)實問題,治療糖尿病的方法包括補充外源胰島素-減少葡萄糖的生成刺激人體自身產(chǎn)生更多的胰島素提高人體對于胰島素的敏感程度實際治療效果并不十分令人樂觀目前在糖尿病治療領(lǐng)域存在著很大問題，就是患者的血糖沒有控制達標絕大多數(shù)患者的血糖控制得并不好,干細胞治療擺脫了糖尿病病魔干細胞是人體各種組織細胞的初始來源屬生

24、物治療方法具有自我更新和不斷創(chuàng)新的能力不管是臍帶干細胞移植還是骨髓干細胞移植基礎(chǔ)上該方法對徹底治療糖尿病具有很大希望的特別是異體干細胞移植治療糖尿病已經(jīng)成為國內(nèi)外糖尿病專家和學者研究的新寵臨床應(yīng)用前景十分廣闊,Molecular identification of diabetogenic viral gene.,Y S Bae, H M Eun and J W Yoon + Author Affiliations

25、Department of Microbiology and Infectious Diseases, Julia McFarlane Diabetes Research Centre, University of Calgary, Alberta, Canada.,Abstract,The best evidence that viruses have a causative role in the pathogenesis of

26、 insulin-dependent diabetes mellitus comes from experiments in mice infected with encephalomyocarditis (EMC) virus. When SJL/J male mice were inoculated with a highly diabetogenic EMC-D virusdiabetes developed in 95%

27、of the animals. In contrastnone of the mice inoculated with a nondiabetogenic EMC-B virus became diabetic. Tissue culture experiments showed that EMC-B induces considerable amounts of interferonwhereas EMC-D does not

28、.,Despite these differencesEMC-D and EMC-B could not be distinguished antigenically by a sensitive plaque-neutralization assay. Furthermorethe buoyant density in CsCl density gradients and the capsid proteins of these

29、 two variants on polyacrylamide gels could not be distinguished.,Molecular-hybridization studies with radiolabeled DNA complementary to EMC-D and EMC-B RNAs failed to distinguish them. Determination of complete nucleoti

30、de sequences of EMC-D and EMC-B revealed that EMC-D (7829 bases) differs from EMC-B (7825 bases) by only 14 nucleotides. The differences consist of two deletions of five nucleotidesone base insertionand eight point mu

31、tations.,The first deletion of three nucleotides and the second deletion of two nucleotides are located in the 5'-poly(C) tract and the 3'-end polyadenylation site, respectively. One base insertion in EMC-B occu

32、rs in the 5'-noncoding region. The eight point mutations are located in the polyprotein-coding region. Two of them are silentwhereas the other six mutations one located on the L gene and five on the VP1 geneintr

33、oduce amino acid changes.,脳心筋炎（EMC）ウイルスに感染しているマウスの実験から、ウイルスにはインシュリン依存性真性糖尿病の病因での原因となる役割があるという最高の証拠は、生まれます。SJL/J男性マウスが非常にdiabetogenicなEMC-Dウイルスを接種されたとき、糖尿病は動物の95%で生じました。対照的に、nondiabetogenicなEMC-Bウイルスを接種されるマウスのどれも、糖尿病患

34、者になりませんでした。,組織培養(yǎng)実験はEMC-Bがかなりの量のインターフェロンを誘導することを示しました、ところが、EMC-Dはそうしません。これらの違いにもかかわらず、EMC-DとEMC-Bは、抗原的に機密プラーク無効化分析法によって特徴づけられることができませんでした。さらにまた、塩化セシウム密度勾配の上がりぎみの密度とポリアクリルアミドゲルのこれらの2つの変形のキップシッド?タンパク質(zhì)は、識別されることができませんでした。

35、,EMC-DとEMC-B RNAと相補的な放射性同位元素で識別されたDNAによる分子交雑研究は、彼らを識別することができませんでした。EMC-D（7829のベース）が14のヌクレオチドだけによってEMC-B（7825のベース）と異なることが、EMC-DとEMC-Bの完全なヌクレオチド配列の決定で、分かりました。,違いは、5つのヌクレオチド、1つのベース挿入と8つの點変異の2つの削除から成ります。それぞれ、3つのヌクレオチド

36、の最初の削除と2つのヌクレオチドの2回目の削除は5'-工蕓學校(C)地域と3'-端部ポリアデニル化サイトにあります。,EMC-Bへの1つのベース挿入は、5‘-非コーディング領(lǐng)域に起こります。8つの點変異は、ポリタンパク質(zhì)-コード領(lǐng)域にあります。彼ら二人は黙っています、ところが、その他の6つの突然変異（VP1遺伝子の上にL遺伝子と5に置かれる1つ）はアミノ酸changes.,Diabetogenic Poten

37、tial of Human Pathogens Uncovered in Experimentally Permissive β-Cells,,AbstractPancreatic β-cell antiviral defense plays a critical role in protection from coxsackievirus B4 (CVB4)-induced diabetes. In the present stu

38、dywe tested the hypothesis that interferon (IFN)-induced antiviral defense determines β-cell survival after infection by the human pathogen CVB3cytomegalovirus (CMV)and lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV).,We

39、demonstrated that mice harboring β-cells that do not respond to IFN because of the expression of the suppressor of cytokine signaling-1 (SOCS-1) succumb to an acute form of type 1 diabetes after infection with CVB3. I

40、nterestinglythe tropism of the virus was altered in SOCS-1 transgenic (Tg) miceand CVB3 was detected in islet cells of SOCS-1–Tg mice before β-cell loss and the onset of diabetes.,Furthermoreinsulitis was increased in

41、 SOCS-1–Tg mice after infection with murine CMVand a minority of the mice developed overt diabetes. Howeverinfection with LCMV failed to cause β-cell destruction in SOCS-1 Tg mice. These findings suggest that CVB3 ca

42、n cause diabetes in a host lacking adequate β-cell antiviral defenseand that incomplete target cell antiviral defense may enhance susceptibility to diabetes triggered by CMV.,In conclusionsuppressed β-cell antiviral de

43、fense reveals the diabetogenic potential of two pathogens previously linked to the onset of type 1 diabetes in humans.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,