血液科慢性髓性白血病醫(yī)學(xué)知識

1、慢性髓性白血病,Chronic Myelogenous leukemia,,目錄,1,2,3,疾病定義疾病特點(diǎn)流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制自然病程,慢性髓性白血病概述,疾病定義,什么是慢性髓性白血病慢性髓性白血病是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，亦稱慢粒。,疾病特點(diǎn),疾病進(jìn)程慢；外周血粒細(xì)胞顯著增加伴成熟障礙；嗜堿性粒細(xì)胞增多；脾大；絕大多數(shù)Ph染色體和/或BCR-ABL基因陽性；多因急變死亡。,流行病學(xué),CML占成人

2、白血病的15%；全球年發(fā)病率為1.6/10萬～2/10萬人；國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示年發(fā)病率為0.36/10萬～0.55/10萬人；,發(fā)病機(jī)制,費(fèi)城染色體是由人體第9號和第22號染色體長臂之間，相互交換基因而形成的一種截短的22號染色體（BCR-ABL融合基因）。,,,,基因交換 —— BCR-ABL融合基因—— 癌蛋白—— 激活多條信號通路 —— 造血細(xì)胞異常增殖 —— CML,自然病程,6-9個(gè)月,5-6年,3-6個(gè)月,自然病程,慢

3、性期（CP）外周血或骨髓中原始細(xì)胞<0.10；未達(dá)到診斷加速期或急變期的標(biāo)準(zhǔn)。,自然病程,加速期（AP）符合下列任何一項(xiàng)：外周血或骨髓中原始細(xì)胞占0.10~0.19；外周血嗜堿粒細(xì)胞≥0.20；,自然病程,加速期（AP）符合下列任何一項(xiàng)：與治療不相關(guān)的持續(xù)血小板減少（PLT1 000×109/L）；治療過程中出現(xiàn)Ph+細(xì)胞基礎(chǔ)上的其他克隆性染色體異常（CCA/Ph+）；進(jìn)行性脾臟增大或白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高。,

4、自然病程,急變期（BP/BC）符合下列任何一項(xiàng)：外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥0.20；骨髓活檢原始細(xì)胞集聚；髓外原始細(xì)胞浸潤。,慢性髓性白血病診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查預(yù)后評估鑒別診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn),+,確診CML,,典型的 臨床表現(xiàn),Ph+或 BCR-ABL+,臨床表現(xiàn),一般癥狀肝脾大加速期或急變期表現(xiàn),臨床表現(xiàn),一般癥狀CML癥狀缺乏特異性，患者常見的臨床表現(xiàn)為乏力、易疲勞、低熱、腹部不適、體重減輕等代

5、謝亢進(jìn)的癥狀。,臨床表現(xiàn),肝脾大脾大見于90%的CML患者，脾大程度與病情、病程、特別是白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）密切相關(guān)，肝大見于40-50%患者。,臨床表現(xiàn),加速期或急變期表現(xiàn)如出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、虛弱、骨痛、脾臟進(jìn)行性腫大、其他髓外器官浸潤、貧血加重或出血，以及對原來有效的藥物失效，則提示進(jìn)入急變期。,臨床表現(xiàn),加速期或急變期表現(xiàn)急變期為CML終末期;多數(shù)呈急粒變，其次呈急淋變。,實(shí)驗(yàn)室檢查,血象骨髓象中性粒細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)

6、及分子生物學(xué)改變,實(shí)驗(yàn)室檢查,血象慢性期，WBC明顯升高，多＞50×109/L，可見各階段粒細(xì)胞，晚幼和桿狀粒細(xì)胞居多，原始細(xì)胞＜2%，嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞增多。,實(shí)驗(yàn)室檢查,骨髓象增生明顯活躍或極度活躍，以髓系細(xì)胞為主。慢性期原始粒細(xì)胞＜10%；嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞增多。,實(shí)驗(yàn)室檢查,骨髓象進(jìn)展到加速期時(shí)原始細(xì)胞≥10%；急變期≥20%，或原始細(xì)胞+早幼細(xì)胞≥50%。骨髓活檢可見不同程度的纖維化。,實(shí)驗(yàn)室檢查,中性粒細(xì)胞

7、——堿性磷酸酶(NAP)測定多數(shù)慢?；颊逳AP缺少或降低，完全緩解時(shí)可恢復(fù)正常，復(fù)發(fā)時(shí)又下降。本試驗(yàn)有助于區(qū)別類白血病反應(yīng)及其他骨髓增生性疾病，也可作為估計(jì)預(yù)后的指標(biāo)。,實(shí)驗(yàn)室檢查,細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變Ph染色體是CML的重要標(biāo)志。Ph染色體陰性而臨床懷疑CML者，可行熒光原位雜交技術(shù)（FISH）或反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）檢測BCR-ABL融合基因。,實(shí)驗(yàn)室檢查,細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變實(shí)時(shí)定量PCR（R

8、Q-PCR）定量分析BCR-ABL融合基因，對微小殘留（MRD）的動(dòng)態(tài)監(jiān)測及治療有指導(dǎo)作用。,預(yù)后評估,目前常用的評分系統(tǒng)包括Skoal、Euro以及EUTOS，目前無明確數(shù)據(jù)判斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無論采取何種預(yù)后評估方式，建議對高?；颊卟捎酶e極的治療和監(jiān)測。,預(yù)后評估,許多因素影響CML患者的慢性期及生存期。常以臨床特征及血液學(xué)指標(biāo)作為預(yù)后評分系統(tǒng)。,,預(yù)后評估,Skoal積分公式Exp0.0116×（年齡-43.

9、4）+0.0345×（脾臟大小-7.51）+0.188×[（血小板計(jì)數(shù)÷700）2-0.563]+0.0877×（原始細(xì)胞-2.1）臨床指導(dǎo)意義低危1.2,預(yù)后評估,Euro積分公式0.666（當(dāng)年齡≥50歲）+（0.042×脾臟大?。?1.0956（當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞1500×109/L）（0.0584×原始細(xì)胞）+0.20399（當(dāng)嗜堿性粒細(xì)胞>3%）+（

10、0.0413x嗜酸性粒細(xì)胞) x100臨床指導(dǎo)意義低?！?80中危781-1480高危>1480,預(yù)后評估,EUTOS積分公式脾臟大小×4+嗜堿性粒細(xì)胞× 7臨床指導(dǎo)意義低?！?7高危>87,鑒別診斷,CML需與類白血病反應(yīng)、骨髓纖維化（MF）、慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）及其他原因引起的脾大等疾病鑒別。,鑒別診斷,主要鑒別依據(jù):CML特征性血象和骨髓象Ph染色體和（或）BCR-A

11、BL融合基因陽性,鑒別診斷,類白血病反應(yīng)以下特點(diǎn)有助于鑒別：多有原發(fā)病(如感染、惡性腫瘤等)的臨床表現(xiàn)。中性粒細(xì)胞常有中毒顆粒和空泡。主要鑒別點(diǎn)是類白血病反應(yīng)的NAP反應(yīng)強(qiáng)陽性，而慢粒常為陰性。,鑒別診斷,骨髓纖維化以下特點(diǎn)有助于鑒別：骨髓纖維化的白細(xì)胞計(jì)數(shù)比慢粒低，大多不超過30xI09／L；血液中幼稚粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)較低，NAP反應(yīng)大多增高，紅細(xì)胞異形較明顯，淚滴形紅細(xì)胞多見；骨髓活檢示纖維組織增生較明顯；Ph染色體陰

12、性。,鑒別診斷,慢性粒單核細(xì)胞白血病以下特點(diǎn)有助于鑒別：Ph染色體陰性；骨髓增殖性特點(diǎn)有異常單核細(xì)胞增生，且這種細(xì)胞有浸潤的特征。,慢性髓性白血病治療,診療歷史治療目標(biāo)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療選擇,診療歷史,治療目標(biāo),CML治療目標(biāo)：盡可能減少患者體內(nèi)白血病細(xì)胞（BCR-ABL+）負(fù)荷。,注：黑點(diǎn)代表患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞,療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),治療選擇,治療選擇,化學(xué)治療1、白消安（馬利蘭）2、羥基脲（HU）,化學(xué)治療,白消安（馬利蘭）

13、烷化劑的一種，起效慢，后作用長。用藥過量或敏感者小劑量運(yùn)用會(huì)造成嚴(yán)重的骨髓抑制，且恢復(fù)慢，現(xiàn)已少用。,化學(xué)治療,羥基脲（HU）是最基礎(chǔ)的治療方法，長期維持口服羥基脲，能夠保持白白細(xì)胞在正常水平，使脾臟縮小，但是不能獲得分子生物學(xué)緩解。故該藥物不能阻止慢粒急變。羥基脲治療，患者中位生存期為58.2個(gè)月。,干擾素,第一個(gè)能使CML患者達(dá)到遺傳學(xué)緩解的藥物；長期應(yīng)用可獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解只能緩解不能治愈，需終生不斷用藥；副作用比較大

14、，患者用干擾素期間可能無法工作；療效不佳，只對少數(shù)患者有效。,干擾素,適用人群TKI耐藥、不耐受且不適合allo-HSCT的CML慢性期患者；各種原因暫時(shí)無法應(yīng)用TKI治療的或無法堅(jiān)持長期使用TKI的慢性期患者。,異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hsct）,唯一有機(jī)會(huì)治愈CML的治療方案雖然干細(xì)胞移植是唯一有機(jī)會(huì)治愈CML的治療方案，但由于受許多限制因素的影響，使得干細(xì)胞移植逐步被TKI所取代。,異基因造血干細(xì)胞移植（allo-

15、hsct）,限制性因素：供者來源的限制；費(fèi)用昂貴；移植風(fēng)險(xiǎn)大；移植初期生存質(zhì)量不高，2-3年內(nèi)不可工作及正常生活；患者年齡的限制（許多中心限制在65歲之前）；,異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hsct）,適用人群：1、 新診斷的兒童和青年CML患者；2、慢性期患者如果Sokal評分高危而歐洲骨髓移植登記組（EBMT）移植風(fēng)險(xiǎn)積分≤2，且有HLA相合供者，可選擇一線allo-HSCT治療；,異基因造血干細(xì)胞移植（allo-h

16、sct）,適用人群：3、對于標(biāo)準(zhǔn)的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者，可根據(jù)患者的年齡和醫(yī)院考慮行allo-HSCT；4、在伊馬替尼治療中任何時(shí)候出現(xiàn)BCR-ABL基因T315I突變的患者，首選allo-HSCT；,異基因造血干細(xì)胞移植（allo-hsct）,適用人群：5、對第二代TKI治療反應(yīng)欠佳、失敗或不耐受的所有患者：更換第二代TKI6個(gè)月后仍未獲得主要遺傳學(xué)反應(yīng)者，其12個(gè)月獲得MCyR以及長生存的可能性明顯降低，應(yīng)今早考慮al

17、lo-HSCT；6、加速期及急變期的患者。,靶向治療,甲磺酸伊馬替尼（IM）二代TKI,靶向治療,甲磺酸伊馬替尼（IM）藥物簡介：是第一個(gè)作用于CML的靶向藥物。作用機(jī)制是通過阻斷ATP結(jié)合位點(diǎn)選擇性抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。,靶向治療,甲磺酸伊馬替尼（IM）適用人群：,靶向治療,二代TKI主要的藥物有：尼洛替尼（nilotinib）、達(dá)沙替尼（dasatinib），博舒替尼（bo