血液科侵襲性真菌的治療

1、,血液科侵襲性真菌感染的防治,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科胡 炯,,血液科真菌感染流行病學(xué)侵襲性真菌感染預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療,提綱,真菌感染流行病學(xué),化療/放療 - 組織粘膜損傷 中心靜脈置管 骨髓抑制：粒缺程度 – 粒缺持續(xù)時(shí)間 造血干細(xì)胞移植：GVHD預(yù)防和治療：免疫抑制藥物免疫重建,血液科侵襲性真菌感染流行病學(xué),診斷困難 臨床癥狀/影像學(xué)：非特異性 病原體：定植/致病菌；培養(yǎng)

2、/藥敏試驗(yàn) 創(chuàng)傷性檢查（穿刺/活檢） 治療 抗真菌藥物治療療效、副作用、費(fèi)用,侵襲性真菌感染診治難點(diǎn),侵襲性真菌感染未獲診斷比例高,Haematologica 2006; 91:986-989,Chamilos 等對(duì)血液惡性腫瘤患者進(jìn)行了尸檢，25%患者接受異基因造血干細(xì)胞移植。其中1/3患者診斷為不同類型侵襲性真菌感染。約有1/4尸檢為侵襲性真菌感，生前未獲得IFD診斷,侵襲性真菌感染臨床預(yù)后不良,Clinical In

3、fectious Diseases 2009; 48:265–73,PATH Alliance Registry: 曲霉菌59.2%；念珠菌 24.8%,死亡率%,來(lái)自不同研究異基因造血干細(xì)胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率高至86.7%,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1091–110Clinical Infectious Diseases 2001; 32:358–66 Journal o

4、f Hospital Infection (2002) 51: 288-296Clinical Infectious Diseases 2006; 42:955–63Clinical Infectious Diseases 2007; 44:531–40Clinical Infectious Diseases 2009; 48:265–73Haematologica 2012;97(9):1357-1363.,侵襲性真菌感染臨床

5、預(yù)后不良,侵襲性真菌感染治療策略,British Journal of Haematology, 153, 681–697,侵襲性真菌感染的預(yù)防治療,選擇需要預(yù)防的患者進(jìn)行預(yù)防治療：低危 vs. 高危選擇安全且有效的藥物進(jìn)行預(yù)防：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑米卡芬凈,抗真菌治療的分層預(yù)防概念,British Journal of Haematology, 153, 681–697,預(yù)防治療獲益最大：10–15% = 強(qiáng)烈

6、推薦預(yù)防預(yù)防治療獲益：5~10% = 推薦預(yù)防預(yù)防治療獲益較少：<5% = 不推薦預(yù)防,如何篩選預(yù)防治療人群：高危,,影響侵襲性真菌感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,,,,,,,基礎(chǔ)疾病,惡性血液病allo-HSCT,,基礎(chǔ)疾病相關(guān)因素,,其他,,環(huán)境因素,,先天免疫狀態(tài),氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染的食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無(wú)HEPA過(guò)濾

7、空氣,糖尿病鐵過(guò)剩創(chuàng)傷、燒傷腎功能損傷代謝性酸中毒既往有呼吸系統(tǒng)疾病,中性粒細(xì)胞減少癌癥進(jìn)展GVHD化療激素T細(xì)胞抑制劑,Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性其他多態(tài)性？,急性白血病侵襲性真菌感染高危人群,AML：細(xì)胞遺傳學(xué)/基因突變譜不利；WBC≥50000/μL；繼發(fā)性白血??；MDS或既往血液病>6個(gè)月ALL：細(xì)胞遺傳突變譜差；WBC ≥30000

8、/μL；免疫分型,白血病狀態(tài),達(dá)CR可能性低,中性粒細(xì)胞減少,ANC<500/uL，持續(xù)≥ 7天；MDS相關(guān)的吞噬功能缺乏,難治/復(fù)發(fā)、初發(fā)誘導(dǎo),慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染,既往曲霉病 ± 氣道曲霉菌定植,器官功能障礙,預(yù)處理期間,病原真菌暴露,治療后,ANC10天,年齡>65歲(AML)、>35歲(ALL),宿主因素,Blood. 2014;124(26):3858-3869,移植侵襲性

9、真菌感染高危因素,Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 165-173,,,,ECIL：干細(xì)胞移植侵襲性真菌感染危險(xiǎn)分級(jí),European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 5 - 2015 U

10、pdate,ECIL 5 對(duì)于Allo-HSCT患者危險(xiǎn)因素分級(jí)的新定義（GITMO）,Biol Blood Marrow Transplant 20 (2014) 1080-1088,+,IFD風(fēng)險(xiǎn),危險(xiǎn)等級(jí)定義的標(biāo)準(zhǔn),移植后早期（0-40天）,高危,移植時(shí)急性白血病活動(dòng)期（AII）臍帶血（CB）移植（AII）任何移植類型后急性GVHD III-IV級(jí)（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>

11、=1條附加危險(xiǎn)因素：BIII i）急性GVHD II級(jí)；ii）激素使用>=2mg/kg/天， 至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復(fù)CMV感染；v）粒缺延長(zhǎng)（PMN3周）；vi）鐵過(guò)載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD （AIII）,中危,不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）,低危,在這個(gè)階段沒(méi)有患者被認(rèn)為是IFD的低?；颊?移植后晚期（41-100天）,任何移植類型后急性GVHD III-IV級(jí)（AII）

12、HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條以下附加危險(xiǎn)因素：BIII i）急性GVHD II級(jí)；ii）激素>=2mg/kg/天， 至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復(fù)CMV感 染；v）粒缺延長(zhǎng)（PMN1周）；vi） 鐵過(guò)載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）,不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）,在這個(gè)階段無(wú)患者被認(rèn)為是IFD低危患者,移植后極晚期（>

13、100天）,持續(xù)或晚發(fā)急性GVHD III-IV級(jí)（AII）任何移植類型后持續(xù)或晚發(fā)難治性/激素依賴型急性GVHD（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR）移植后持續(xù)或晚發(fā)急性GVHD II級(jí)（BIII）先前的急性GVHD轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重的慢性GVHD（AII）,在接受非激素免疫抑制藥物狀態(tài)下可控慢性GVHD或“新發(fā)”慢性GVHD（BIII）,未出現(xiàn)任何GVHD癥狀且未使用激素,血液科侵襲性真菌感染高危因素,血液科基

14、于侵襲性真菌感染危險(xiǎn)分層的真菌治療理念日益受到重視；危險(xiǎn)因素多：?20- 疾病因素（診斷、分期和治療）- 患者因素（年齡、合并癥、遺傳）- 環(huán)境因素不同危險(xiǎn)因素的權(quán)重差異：無(wú)法精確評(píng)估,侵襲性真菌感染危險(xiǎn)分層：定量評(píng)分,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,2013年意大利單中心研究：定量探索血液病患者發(fā)生IMD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型：第1階段（2005-2008年）：入選840名惡性血液病患者，基

15、于既往文獻(xiàn)，入選17個(gè)IMD流行病學(xué)和治療相關(guān)危險(xiǎn)因素。通過(guò)多元回歸分析，得到與確診或臨床診斷IMD相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，在第2階段進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。,侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)分層：IMD評(píng)分,既往有IMD病史: 加權(quán)評(píng)分- 4,疾病狀態(tài) : 加權(quán)評(píng)分- 3,持續(xù)粒缺: 加權(quán)評(píng)分- 4,淋巴細(xì)胞減

16、少或功能受損: 加權(quán)評(píng)分- 2,百分比%,加權(quán)評(píng)分,建議判斷值,特異性,敏感性,< 6 分患者定義為侵襲性霉菌病低?；颊?，陰性預(yù)測(cè)值（NPVs）范圍從0.96~0.99,侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)分層：IMD評(píng)分,中國(guó)人群侵襲性真菌感染的精確危險(xiǎn)分層：CEASAR研究,CAESAR研究：血液科化療患者真菌感染,總計(jì)4219例血液惡性疾病化療；4889療程化療33.4%發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏（ANC<500/ml)確診/臨床診斷

17、IFI發(fā)病率2.1%主要真菌感染危險(xiǎn)因素： ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)， 誘導(dǎo)化療(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08）化療總死亡率(1.5%)：確診IFI 11.7%，擬診IFI 8.2%,Tumor Biol. (2014) 36:757–767,CAESAR研究：真菌感染風(fēng)險(xiǎn)積分,方法：病例隨機(jī)分組：訓(xùn)練集（3500）和驗(yàn)證集數(shù)據(jù)（1389）確診和臨床診斷I

18、FI危險(xiǎn)因素：?jiǎn)我蛩胤治?- 多因素分析危險(xiǎn)積分確定：由多因素分析中P<0.05危險(xiǎn)因素co-efficiency計(jì)算賦予每療程訓(xùn)練集和驗(yàn)證集病例積分ROC曲線分析，陰性預(yù)測(cè)價(jià)值/陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，IFI發(fā)生率比較分析,CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),IFI風(fēng)險(xiǎn)積分系統(tǒng),CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),風(fēng)險(xiǎn)積分系統(tǒng)：訓(xùn)練組(n=3500),CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),積分與侵襲性真菌發(fā)生率的關(guān)系,風(fēng)險(xiǎn)積分系統(tǒng)：訓(xùn)練組(n=3500),CAESAR未

19、發(fā)表數(shù)據(jù),風(fēng)險(xiǎn)積分系統(tǒng)：驗(yàn)證組(n=1389),CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),風(fēng)險(xiǎn)積分系統(tǒng)：驗(yàn)證組(n=1389),積分與侵襲性真菌發(fā)生率的關(guān)系,CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),預(yù)防治療獲益：不同風(fēng)險(xiǎn)積分組,* P=0.004；**P=0.007,ECIL-3指南：白血病/移植預(yù)防,歐洲白血病感染協(xié)會(huì)（ECIL）一線預(yù)防用藥方案，推薦如下：,Bone Marrow Transplant. 2011;46(5):709-18,移植患者真菌感染預(yù)防,曲霉

20、菌預(yù)防治療：IDSA指南2016,持續(xù)粒缺/曲霉菌感染高危患者：推薦預(yù)防治療(strong recommendation; high-quality evidence)藥物選擇推薦： posaconazole (strong recommendation; high-quality evidence)voriconazole (strong recommendation; moderate-quality evidence)m

21、icafungin (weak recommendation; low-quality evidence) Itraconazole：預(yù)防治療有效；藥物吸收和耐受性較差 (strong recommendation; moderate-quality evidence),曲霉菌預(yù)防治療：IDSA指南2016,造血干細(xì)胞移植后GVHD的曲霉菌感染高?；颊撸篜osaconazole (strong recommendation; hig

22、h-quality evidence)Voriconazole (strong recommendation; moderate-quality evidence)：預(yù)防有效，但臨床研究中生存獲益有限Itraconazole (strong recommendation; high-quality evidence)：藥物吸收和耐受性較差預(yù)防治療療程推薦覆蓋免疫抑制階段 (strong recommendation; high

23、-quality evidence).,CAESAR未發(fā)表數(shù)據(jù),基于中國(guó)CAESAR數(shù)據(jù)預(yù)防治療選擇？,高危（積分>15)：IFI>10%；預(yù)防顯著獲益（~15%）預(yù)防且應(yīng)覆蓋曲霉：泊沙康唑 vs. 伏立康唑 中危（積分11~15）：IFI~5%；預(yù)防獲益（~4.5%）推薦預(yù)防：伏立康唑；vs.伊曲康唑 vs. 氟康唑 低危（積分0~10）：IFI ~2%；預(yù)防未明顯獲益（-1.4%）不推薦預(yù)防或預(yù)防治療無(wú)需覆蓋曲

24、霉：氟康唑,基于真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性和診斷驅(qū)動(dòng)治療策略,侵襲性真菌感染治療：不需要經(jīng)驗(yàn)治療嗎？,British Journal of Haematology, 153, 681–697,經(jīng)驗(yàn)性治療策略,對(duì)于具有IFD危險(xiǎn)因素的患者；廣譜抗生素治療無(wú)效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療發(fā)熱驅(qū)動(dòng)治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù),經(jīng)驗(yàn)治療：持續(xù)粒缺伴發(fā)熱,經(jīng)驗(yàn)性治療指廣譜抗生素治療4~7 d無(wú)效的持續(xù)不明原因的粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱

25、，或起初抗細(xì)菌有效但3~7 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù),1. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療或普遍應(yīng)用策略：- CAESAR研究中我國(guó)抗真菌治療的85%優(yōu)勢(shì)：臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于實(shí)驗(yàn)室診斷手段（CT或GM/PCR等）存在問(wèn)題：- 發(fā)熱作為治療起點(diǎn)的非特異

26、性（真菌感染、細(xì)菌或病毒感染、免疫性因素等多種）- 過(guò)度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費(fèi)用增加,經(jīng)驗(yàn)性治療策略,診斷驅(qū)動(dòng)治療或搶先治療（pre-emptive therapy）：患者具有IFD微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)、非無(wú)菌部位或非無(wú)菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽(yáng)性）或臨床標(biāo)志（肺部CT異常等），未達(dá)到確診或臨床診斷級(jí)別時(shí)給予抗真菌治療啟動(dòng)治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室）擬診和未確定IFD,診斷驅(qū)動(dòng)治療策略,臨床上只

27、存在微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果)，無(wú)臨床影像學(xué)證據(jù),診斷驅(qū)動(dòng)治療： “未確定”類型I,1. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,臨床上存在非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，但有/或無(wú)微生物學(xué)證據(jù)（GM/PCR等）,診斷驅(qū)動(dòng)治療： “未確定” 類型II,1. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵

28、襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,診斷驅(qū)動(dòng)治療： 擬診IFD患者,,臨床上特異性影像學(xué)表現(xiàn)，無(wú)微生物學(xué)證據(jù),1. Haematologica 2012; 97: 325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》,優(yōu)勢(shì)：避免經(jīng)驗(yàn)性治療盲目性，減少過(guò)度抗真菌治療，對(duì)可疑患者啟動(dòng)抗真菌治療時(shí)有更多的臨床影像學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)存在問(wèn)題：依賴實(shí)驗(yàn)室診斷 診斷技術(shù)的普及性、標(biāo)準(zhǔn)化（PCR）、判斷折點(diǎn)（GM/G實(shí)驗(yàn)）、CT

29、影像學(xué)讀片,診斷驅(qū)動(dòng)治療策略,經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略,隨機(jī)對(duì)照研究,經(jīng)驗(yàn)性治療：持續(xù)發(fā)熱或發(fā)熱反復(fù) 診斷驅(qū)動(dòng)治療：抗生素治療4天無(wú)效；臨床或影像學(xué)證實(shí)的肺炎或鼻竇炎；?3黏膜炎；感染性休克；提示真菌皮膚軟組織感染；不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；腹膜炎；肝脾膿腫；嚴(yán)重腹瀉；曲霉菌定植；ELISA檢測(cè)GM陽(yáng)性,Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,隨機(jī)對(duì)照研究,Cordonnier

30、C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,隨機(jī)對(duì)照研究,Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,尚無(wú)大樣本循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實(shí)診斷驅(qū)動(dòng)治療優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)性治療并可替代經(jīng)驗(yàn)性治療；診斷驅(qū)動(dòng)治療是目前發(fā)展趨勢(shì)診斷驅(qū)動(dòng)治療的優(yōu)勢(shì)取決于IFD風(fēng)險(xiǎn)人群：診斷驅(qū)動(dòng)治療更適合于IFD風(fēng)險(xiǎn)低的患者經(jīng)驗(yàn)性治療更適合覆蓋高?；颊?經(jīng)驗(yàn)性治療與診斷驅(qū)動(dòng)治療策略,經(jīng)驗(yàn)性治療推進(jìn)用于高?；颊撸?/p>

31、如持續(xù)粒缺>10天患者經(jīng)驗(yàn)性治療不推薦用于低?；颊撸喝绯掷m(xù)粒缺<7天患者；除非出現(xiàn)侵襲性真菌感染的依據(jù)：影像學(xué)（CT）和微生物學(xué)依據(jù)(GM/G實(shí)驗(yàn)等)** 診斷驅(qū)動(dòng)治療：排除針對(duì)臨床診斷和確診病例的目標(biāo)治療）,經(jīng)驗(yàn)性vs.診斷驅(qū)動(dòng)治療：IDSA指南2016,經(jīng)驗(yàn)性治療vs.診斷驅(qū)動(dòng)治療決策,CAESAR評(píng)分分層指導(dǎo)的治療選擇：0~10分：IFD發(fā)生率15分：IFD發(fā)生率>15%;經(jīng)驗(yàn)性治療有待于進(jìn)一步前瞻

32、性臨床研究驗(yàn)證,經(jīng)驗(yàn)性治療vs.診斷驅(qū)動(dòng)治療決策,經(jīng)驗(yàn)性治療：卡泊芬凈 vs.脂質(zhì)體二性霉素、伏立康唑既往研究并未進(jìn)行危險(xiǎn)分層診斷驅(qū)動(dòng)治療：無(wú)藥物頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照研究藥物選擇思路：經(jīng)驗(yàn)性治療（卡泊芬凈） 或 目標(biāo)治療（伏立康唑）,經(jīng)驗(yàn)性和診斷驅(qū)動(dòng)治療的藥物選擇,總結(jié),血液科患者存在侵襲性真菌感染高危因素真菌感染風(fēng)險(xiǎn)存在顯著異質(zhì)性危險(xiǎn)分層精確化：危險(xiǎn)評(píng)分基于中國(guó)人群精確危險(xiǎn)分層治療策略： 預(yù)防治療：選擇適宜患者進(jìn)行（高危）