慢性髓系白血病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、本論文包括二部分：（一）尼洛替尼對(duì)伊馬替尼療效不滿意的慢性髓系白血病的療效研究；（二）伴不典型BCR-ABL融合基因亞型慢性髓系白血病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。
　　第一部分尼洛替尼對(duì)伊馬替尼療效不滿意的慢性髓細(xì)胞白血病的療效研究
　　目的:
　　評(píng)估尼洛替尼（Nilot）對(duì)伊馬替尼（IM）療效不滿意的慢性髓細(xì)胞白血病慢性期（CML-CP）患者的分子生物學(xué)療效，并對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行對(duì)比分析。
　　方法:
　　2004年

2、2月至2014年7月連續(xù)收治的一線IM療效不滿意更換Nilot的CML-CP患者89例。其中男性60例，女性29例。警告組34例，失敗組55例。中位IM治療病程19個(gè)月（2.7-88個(gè)月），中位Nilot治療病程12.5個(gè)月（2.5-48.5個(gè)月）。根據(jù)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）3個(gè)月的BCR-ABL基因的分子定量水平，IM期間獲得的分子學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)療效以及換藥時(shí)機(jī)等的不同，應(yīng)用 SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan-Meier

3、法進(jìn)行 MMR和 MR4.0的比較分析，Logistic回歸模型進(jìn)行 MMR和MR4.0的多因素分析，明確患者獲得分子學(xué)療效的影響因素。
　　結(jié)果:
　　至隨訪截止，89例患者總的MM R率為48.3％，MR4.0率為27.0%。①在警告期換藥比在失敗期換藥患者有更高的3年累計(jì)MMR率（3-MMR）（P=0.0012）和M R4.0率（3-MR4.0）（P=0.0630）。獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）換藥者比未獲得的患

4、者有更高的3-MMR（P<0.0001）及3-MR4.0（P=0.0006）。IM治療3個(gè)月BC R-ABL水平IS≤10%比>10%患者有更高的3-MMR（P=0.0001）和3-MR4.0（P=0.1459）?；€時(shí)BCR-ABLIS≤1%比>1%患者有更高的3-MMR（P<0.0001）及3-MR4.0（P=0.0481）。更換Nilot后3個(gè)月時(shí)BCR-ABLIS≤10%比>10%的患者3-MMR（P<0.0001）及3-MR4

5、.0（P=0.0008）顯著提高。②IM期間獲得 CCyR，基線時(shí) BCR-ABLIS≤1%是獲得更高M(jìn)MR率的獨(dú)立預(yù)后因素。IM期間獲得CCyR是獲得更高M(jìn)R4.0率的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　結(jié)論:
　　Nilot對(duì)IM療效不滿意的CML-CP患者有較好的療效；在警告期、IM期間獲得CCyR或基線時(shí)BCR-ABLIS≤1%的患者換藥有更高比例的MMR和MR4.0。二線Nilot治療3個(gè)月BCR-ABLIS>10%的患者只有極少

6、數(shù)患者獲得MMR和MR4.0。
　　第二部分伴不典型BCR-ABL融合基因亞型慢性髓系白血病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究
　　目的:
　　探討伴不典型BCR-ABL融合基因亞型e14a3、e13a3和e19a2型慢性髓性白血?。–ML）的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)。
　　方法:
　　對(duì)2004至2014年染色體核型分析有t(9;22)(q34;q11)，熒光原位雜交（FISH）證實(shí)為BCR-ABL融合基因陽(yáng)性，而常規(guī)實(shí)時(shí)定量PC

7、R（RQ-PCR）檢測(cè)常見BCR-ABL融合基因（b3a2、b2a2和e1a2）陰性的9例CML患者，重新設(shè)計(jì)引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，并將擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序，以明確不典型BCR-ABL融合基因類型。對(duì)BC R-ABL融合基因擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行突變檢測(cè)。對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。
　　結(jié)果:
　　9例患者核型均為t(9;22)(q34;q11)，F(xiàn)ISH檢測(cè)其 BCR-ABL融合基因均為陽(yáng)性，PCR擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)測(cè)序分析，其中5例為e14a

8、3型，1例為e13 a3型，3例為e19a2型。5例e14a3型CML患者中，男4例，女1例，中位年齡48歲，慢性期（CP）4例，加速期（AP）1例；1例e13a3型CML患者為男性，40歲，CML-CP；3例e19a2型患者2例為女性，1例男性，中位年齡44歲，均處于 CML-CP，初診 PLT均大于1000×109/L。5例e14a3型CML患者中4例在羥基脲（Hu）或干擾素（IFN）治療無(wú)效后進(jìn)行了伊馬替尼（IM）治療，1例行造血

9、干細(xì)胞移植（HSC T）。前4例患者中1例因有E255K型IM耐藥突變而對(duì)I M耐藥，改用達(dá)沙替尼后獲完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）；1例在IM治療獲CCyR后3個(gè)月復(fù)發(fā)并急變，最終死亡；2例IM治療后獲CCyR，目前狀態(tài)穩(wěn)定，仍處于CCyR，盡管其中1例有I293 T突變。行HSCT治療患者目前處于CCyR。1例e13a3型CML確診后于IM口服3個(gè)月后獲得CCyR。3例e19a2型CML患者，1例Hu治療后獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，后改用