腸道病毒型滅活疫苗使用技術(shù)指南

1、腸道病毒71型滅活疫苗使用技術(shù)指南,雨花臺區(qū)婦幼保健所2017年2月17日,背 景,手足口?。℉and, foot and mouth disease, HFMD）是一種常見的兒童感染性疾病，可由多種腸道病毒引起，其中EV71是導(dǎo)致HFMD的重要病原之一。除EV71外，柯薩奇A組16型（Coxsackie virus group A type 16,CV-A16）、埃可病毒等均可引起HFMD。該病急性起病，一般癥狀較輕，以發(fā)熱及手

2、、足、口等部位斑丘疹或皰疹為主要特征?？砂橛锌人?、流涕、食欲不振等癥狀。多在一周內(nèi)痊愈，預(yù)后良好。3歲以下嬰幼兒HFMD發(fā)病率最高，癥狀典型的HFMD一般發(fā)生在較大嬰幼兒，2歲及以下兒童廣泛的非典型皮疹較常見。,流行概況,1957年新西蘭首次報道該病。1958年分離出柯薩奇病毒，1959年提出手足口病命名。（Hand-foot-mouth disease, HFMD） 我國于1981年上海首次報道HFMD。2008年5月2日衛(wèi)生部納

3、入丙類傳染病管理。,EV71流行概況,1969年美國加利福尼亞州報告全球首例EV71感染病例。上世紀(jì)70-80年代，EV71僅在歐美地區(qū)出現(xiàn)暴發(fā)。近二十年來，HFMD在亞太地區(qū)廣泛流行，包括馬來西亞、中國臺灣、日本、新加坡、越南、香港、韓國和柬埔寨等。EV71相關(guān)HFMD已在亞太地區(qū)多個國家或地區(qū)長期流行，成為重要的公共衛(wèi)生問題。我國1998年首次分離到EV71，2007年以前EV71相關(guān)HFMD以散發(fā)為主。2007年和2008年分別

4、在山東臨沂和安徽阜陽發(fā)生EV71相關(guān)HFMD暴發(fā)疫情。2008年5月，衛(wèi)生部將HFMD納入法定報告的丙類傳染?。‥V71感染引起的皰疹性咽峽炎和神經(jīng)系統(tǒng)感染無相關(guān)數(shù)據(jù)）。2008-2015年，我國共報告HFMD約1380萬例，平均年發(fā)病率為147 /10萬，報告重癥病例約13萬例，死亡3300多人，給我國兒童生命健康帶來嚴重威脅。,病原學(xué),引起手足口病的主要為: 柯薩奇病毒(A組16、4、5、7、9、10 型， B組2、5、13

5、 型) 腸道病毒71型（EV71） ?？刹《酒渲幸訣V71及Cox Al6型最為常見。,EV71病原學(xué),EV71是人腸道病毒的一種，是引起嬰幼兒HFMD主要病原體之一。由于該病毒具有脊髓前角神經(jīng)組織嗜性,因而可以引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（無菌性腦炎和腦膜炎、脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹）。EV71為單股正鏈RNA病毒，屬于小RNA病毒目小RNA病毒科腸道病毒屬，基于全長VP1區(qū)核苷酸序列的差異，目前將EV71分為A、B、C、D、E、

6、F和G七個基因型。C4基因亞型為我國1998年以來EV71流行的優(yōu)勢基因型，其又可進一步分為C4a和C4b分支，其中的C4a分支為2007年來引起我國較多重癥和死亡HFMD病例的絕對優(yōu)勢亞型。我國的EV71疫苗是以C4a分支病毒株為基礎(chǔ)研發(fā)的。,流行病學(xué)特征：季節(jié)性和周期性,HFMD有明顯的季節(jié)性。春夏季是我國HFMD的主要流行季節(jié)，部分地區(qū)在秋季還出現(xiàn)疫情回升。南方省份流行季節(jié)高峰時間略早于北方。根據(jù)日本、馬來西亞、英國等國家報道

7、，EV71有周期性流行特點，流行間隔約2-4年。而我國多數(shù)地區(qū)的流行間隔多為1年，部分省份也觀察到2-3年周期性流行的特征。,地區(qū)分布,我國31個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）均有HFMD發(fā)病。南部、東部省份年平均發(fā)病率高于其他省份。2008-2015年報告年平均發(fā)病率高于全國平均水平的省份為海南、廣西、廣東、浙江、上海、湖南、福建、北京、安徽和天津，年平均發(fā)病率在129/10萬-423/10萬之間；其他省份年平均發(fā)病率在31/10萬-126/1

8、0萬之間。,人群特征,HFMD主要發(fā)生在5歲以下兒童，占總病例數(shù)的90%。其中1歲組發(fā)病水平最高，年發(fā)病率可達3000/10萬以上，2歲組次之，其發(fā)病率約2500/10萬，年齡別發(fā)病率隨年齡增長而下降，5歲組發(fā)病率約為500/10萬。6月齡以下嬰兒因母傳抗體保護和暴露機會較少，其發(fā)病水平相對較低。病情嚴重程度（病死率、重癥比例和重癥死亡比例）隨著年齡增長而下降，6月齡以下嬰兒病情最重。HFMD發(fā)病率和病情嚴重程度均無明顯的性別差異。,

9、傳播方式、傳染性和潛伏期,EV71主要通過接觸病人的糞便、呼吸道分泌物(如打噴嚏噴的飛沫等) 和皰疹液及被其污染的物品傳播。病人和隱性感染者均可排出病毒，均可成為本病的傳染源。出現(xiàn)癥狀前數(shù)天，病人血液、鼻咽分泌物和糞便中均已存在病毒，因此，病人潛伏期也具有傳染性。通常以發(fā)病后一周內(nèi)傳染性最強。有研究估計，HFMD暴發(fā)中，1個EV71感染HFMD病例可傳染5.48個易感者。EV71相關(guān)HFMD潛伏期一般為3-7天。,EV71防控難點,

10、腸道病毒分布廣泛；不同型別間幾乎沒有交叉免疫保護，沒有疫苗和特異性的治療手段，每年的新生兒會積累成為易感人群；腸道病毒傳播途徑多，被感染者可長期傳播病毒；公眾對腸道病毒的防治認識不足，醫(yī)護人員等對腸道病毒感染并發(fā)重癥的認識不足，往往導(dǎo)致救治不及時；由于腸道病毒毒力、個體免疫反應(yīng)、就診時機及診斷處置等多種因素影響，難以完全避免腸道病毒感染并發(fā)重癥的病例的死亡。,非疫苗預(yù)防措施,保持良好的個人衛(wèi)生。用清水和皂液洗手，特別是在接觸口

11、鼻前、進食前、如廁后、當(dāng)手被水皰或呼吸道分泌物污染時（如咳嗽或打噴嚏后）。打噴嚏或咳嗽時用手絹或紙巾遮住口鼻，隨后將紙巾包裹好丟入有蓋得垃圾桶內(nèi)。不要共用毛巾或其他個人物品。經(jīng)常清潔和消毒常接觸的物品表面（如家具、玩具和共用物品）和患者的分泌物、嘔吐物或排泄物。避免與患者密切接觸，如接吻、擁抱等。為防止把病毒傳染給別人，患病的兒童應(yīng)該避免上學(xué)（幼兒園）或參加集體活動。,十五字方針,洗凈手 喝開水

12、 吃熟食 勤通風(fēng) 曬衣被,EV71感染相關(guān)HFMD普通病例皮疹特征,口腔粘膜出現(xiàn)散在皰疹，手、足和臀部出現(xiàn)斑丘疹、皰疹，皰疹周圍可有炎性紅暈，皰內(nèi)液體較少。部分病例皮疹表現(xiàn)不典型，如：單一部位出疹或僅表現(xiàn)為斑丘疹。,EV71感染所致其他疾病,部分EV71感染病人表現(xiàn)為皰疹性咽峽炎，其特點是發(fā)熱和口腔后部潰瘍，包括前咽褶皺、小舌、扁桃體和軟腭。EV71感染還可以表現(xiàn)為上呼吸道感染、腸胃炎和

13、非特異性病毒疹，特別在幼兒中，還可以引起支氣管哮喘惡化、支氣管炎發(fā)作和肺炎。,,,,皰疹性咽峽炎,重癥病例表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)：精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、譫妄甚至昏迷；肢體抖動，肌陣攣、眼球震顫、共濟失調(diào)、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。查體可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失，巴氏征等病理征陽性。呼吸系統(tǒng)：呼吸淺促、呼吸困難或節(jié)律改變，口唇紫紺，咳白色、粉紅色或血性泡沫樣痰液；肺部可聞及濕啰音或痰鳴音。循環(huán)系統(tǒng)：面色蒼灰、皮

14、膚花紋、四肢發(fā)涼，指(趾)發(fā)紺；出冷汗；毛細血管再充盈時間延長。心率增快或減慢，脈搏淺速或減弱甚至消失；血壓升高或下降。,早期識別重癥,嗜睡驚跳精神差；高熱嘔吐手腳涼；抽搐癱瘓呼吸快在Sarawak持續(xù)超過七年的多個流行期大型前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，10%-30% EV71感染HFMD住院兒童有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。腦干腦炎是最常見的表現(xiàn)，占神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的58%，其次是無菌性腦膜炎（36%）以及腦干腦炎伴心肺功能不全（4%）。多數(shù)中樞神經(jīng)系

15、統(tǒng)受累患兒具有HFMD的典型特點，但小部分病例只有神經(jīng)系統(tǒng)特征。與其他腸道病毒感染相比，肌陣攣在EV71感染中更為常見，可能是神經(jīng)系統(tǒng)受累的早期預(yù)警癥狀，特別是腦干受損。EV71感染引起的癲癇發(fā)作多見于2歲以下兒童，通常較短暫，神志恢復(fù)良好。,診斷與治療,EV71感染引起的有關(guān)癥狀為非特異性臨床表現(xiàn)，需要通過實驗室診斷來確定具體感染的病原種類?？赏ㄟ^采集患者糞便、咽拭子、皰疹液、肛拭子等標(biāo)本，進行EV71病原學(xué)檢測，也可通過血清學(xué)標(biāo)本檢

16、測EV71 IgM陽性或恢復(fù)期血清中和抗體有4倍及以上升高，來確診是否為EV71病毒感染引起的相關(guān)疾病。EV71感染目前尚無特異性治療方法，以支持療法為主。大多數(shù)患者為輕癥，臨床上表現(xiàn)為HFMD或者皰疹性咽峽炎，僅需對癥治療，自然病程1周左右，預(yù)后良好。但少數(shù)病例神經(jīng)系統(tǒng)受累，一旦并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、心肺衰竭，病死率很高，需要早期識別和及時采取針對性治療措施。,EV71疫苗研發(fā)進展,疫苗類型包括全病毒滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單

17、位疫苗、DNA 疫苗、表位肽疫苗和重組病毒樣顆粒（virus like particles，VLP）疫苗等。全病毒滅活疫苗的研發(fā)進展最快，全球已有 5 家企業(yè)或機構(gòu)研發(fā)的EV71 疫苗進入臨床試驗階段，新加坡1家疫苗完成Ⅰ期臨床試驗，臺灣地區(qū)研發(fā)的疫苗進入Ⅱ期臨床試驗。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所（以下簡稱昆明所）、北京科興生物制品有限公司（以下簡稱北京科興）、國藥中生生物技術(shù)研究院有限公司和武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司（以下簡稱

18、中生集團）等企業(yè)研發(fā)的EV71疫苗于2013年完成Ⅲ期臨床試驗。昆明所和北京科興的EV71疫苗已于2015年12月獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市。,疫苗免疫原性和保護效力,疫苗企業(yè)分別在廣西和江蘇開展了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。結(jié)果顯示，疫苗具有良好的免疫原性和保護效力。兩劑次EV71疫苗接種后28天，血清抗體陽轉(zhuǎn)率為88.1%-91.7%，對于EV71感染相關(guān)HFMD的保護效力在90%以上。受樣本量限制，對EV71感染所致重癥病例的保

19、護效力尚缺乏準(zhǔn)確估計。對CV-A16感染HFMD和其他腸道病毒感染HFMD無保護效力。不同基因型毒株的免疫原性研究結(jié)果顯示，疫苗株對EV71不同基因型和亞型具有交叉保護作用。由于臨床試驗階段觀察的是個體水平的直接保護效果，EV71疫苗在群體水平上的間接保護效果、總保護效果和綜合保護效果尚需通過進一步研究進行評估。,疫苗安全性,臨床研究數(shù)據(jù)顯示，接種疫苗后的局部反應(yīng)主要表現(xiàn)為接種部位紅、硬結(jié)、疼痛、腫脹、瘙癢等，以輕度為主，持續(xù)時間不

20、超過3天，可自行緩解。全身反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、食欲不振、惡心、嘔吐、易激惹等，呈一過性。嚴重程度達到3級以上的所有癥狀（如發(fā)熱、腹瀉、惡心嘔吐等）的發(fā)生率在疫苗接種組和對照組之間無顯著性差異。結(jié)果表明EV71疫苗具有良好的安全性。由于上市前臨床試驗觀察的疫苗接種者數(shù)量僅為數(shù)千人，該疫苗的罕見異常反應(yīng)發(fā)生情況尚需要通過上市后的安全性監(jiān)測與評價獲得。,免疫持久性,目前，尚缺乏可靠的免疫持久性研究數(shù)據(jù)。根據(jù)對Ⅲ期臨床研究對象的跟蹤觀察

21、，接種后56天到8個月，EV71中和抗體滴度有所下降，8-14個月抗體水平處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，但抗體陽性率未見下降。免疫后兩年的觀察結(jié)果顯示，中和抗體水平和臨床保護效力仍然維持在較高水平。但利用Ⅲ期臨床試驗現(xiàn)場開展的跟蹤觀察，無法排除接種對象持續(xù)受到EV71病毒自然暴露的影響，因此，對EV71疫苗免疫持久性的準(zhǔn)確評估尚需在上市應(yīng)用后，通過科學(xué)設(shè)計和嚴格質(zhì)量控制，進行觀察和評價，以便為是否需要制定加強免疫程序提供依據(jù)。,EV71疫苗使用建

22、議：接種對象,根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，EV71母傳抗體水平出生后逐漸衰減，在嬰兒5-11月齡時最低，而發(fā)病率最高的年齡組在1-2歲。因此，6月齡開始接種可及時為易感兒童提供保護。由于5歲以上兒童和成人的發(fā)病率很低，故可推測，5歲以上人群使用EV71疫苗，無論在個體層面還是群體層面，其公共衛(wèi)生意義有限、成本效益欠佳。建議EV71疫苗接種對象為≥6月齡易感兒童，越早接種越好；鼓勵在12月齡前完成接種程序，以便盡早發(fā)揮保護作用。對于5歲以上兒童，不推

23、薦接種EV71疫苗。如今后疾病流行病學(xué)特征發(fā)生變化，出現(xiàn)大年齡組兒童發(fā)病率增高的趨勢時，經(jīng)科學(xué)評估后，再對接種對象做出評估和調(diào)整。不同廠家疫苗的接種年齡范圍可參照相應(yīng)產(chǎn)品疫苗說明書。,接種方式,接種程序：基礎(chǔ)免疫程序為2劑次，間隔1個月。是否需要加強免疫，暫未確定。接種途徑及劑量 ：上臂三角肌肌內(nèi)注射。每次接種劑量為0.5ml。接種禁忌和慎用情況 ：已知對EV71疫苗任何一種成分過敏者，發(fā)熱、急性疾病期患者及慢性疾病急性發(fā)作患者不

24、得接種。,下列情況應(yīng)慎重考慮是否接種,患有血小板減少癥或者出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能會引起注射部位出血。正在接受免疫抑制治療或免疫功能缺陷的患者，接種本疫苗產(chǎn)生的免疫應(yīng)答可能會減弱。接種應(yīng)推遲到治療結(jié)束后或確保其得到了很好的保護。但對慢性免疫功能缺陷的患者，即使基礎(chǔ)疾病可能會使免疫應(yīng)答受限，也應(yīng)推薦接種。未控制的癲癇患者和其他進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如格林巴利綜合征等）患者，應(yīng)慎重考慮是否接種該疫苗。其他禁忌和慎用情況可參考相應(yīng)

25、企業(yè)的疫苗說明書。,注意事項,同其它疫苗一樣，接種EV71疫苗不一定產(chǎn)生100%的保護效果。接種前，需向接種對象監(jiān)護人做出解釋和說明。EV71疫苗可刺激機體產(chǎn)生針對EV71病毒的免疫力，用于預(yù)防EV71感染所致的HFMD和相關(guān)疾病，不能預(yù)防其他腸道病毒（包括CV-A16）感染所致的HFMD。接種EV71疫苗與注射人免疫球蛋白應(yīng)至少間隔1個月，以免影響免疫效果。EV71疫苗應(yīng)于2～8℃避光保存、運輸，嚴禁凍結(jié)。疫苗開啟后應(yīng)立即使用

26、。使用時應(yīng)充分搖勻，如疫苗瓶有裂紋、標(biāo)簽不清或疫苗瓶內(nèi)有異物等均不得使用。開啟疫苗瓶和注射時，切勿使消毒劑接觸疫苗。嚴禁血管內(nèi)注射。接種EV71疫苗時應(yīng)備有腎上腺素等藥物，以備偶發(fā)過敏反應(yīng)時，用于急救。,其他相關(guān)問題,與其他疫苗同時接種：在臨床試驗階段未進行EV71疫苗同期（先、后或同時）接種其他疫苗時，對疫苗免疫原性、安全性等相互影響的研究。由于尚無EV71疫苗與其他疫苗同時接種的相關(guān)數(shù)據(jù)，故現(xiàn)階段暫不推薦EV71疫苗與其他疫苗同時

27、接種，建議EV71疫苗與其他疫苗接種間隔2周以上。 特殊人群接種：對于接受免疫抑制藥物的兒童，免疫抑制劑、化療藥物、抗代謝藥物、烷化劑、細胞毒素類藥物、皮質(zhì)類固醇類藥物等可能會降低機體對本疫苗的免疫應(yīng)答。對于免疫缺陷兒童（亦包括HIV感染兒童），接種EV71疫苗的有效性和安全性尚無數(shù)據(jù)，可在評估兒童感染EV71病毒風(fēng)險后決定是否接種。不同企業(yè)疫苗的序貫接種：目前已上市企業(yè)的EV71疫苗均為兩劑次接種程序，尚無使用不同企業(yè)疫苗進行序貫

28、接種的免疫原性、安全性的研究數(shù)據(jù)。現(xiàn)階段建議使用同一企業(yè)疫苗完成兩劑次接種，暫不建議使用不同企業(yè)疫苗完成接種程序。暴露后預(yù)防：目前，尚無該疫苗在兒童暴露于EV71感染病例后緊急接種是否可以預(yù)防發(fā)病的數(shù)據(jù)，也無針對疫情暴發(fā)時開展群體性應(yīng)急接種的效果評價數(shù)據(jù)。若發(fā)現(xiàn)兒童暴露后，家長希望為兒童接種EV71疫苗，應(yīng)對其接種后的發(fā)病風(fēng)險或偶合發(fā)病的可能性進行充分告知。目前，尚無法提出該疫苗用于群體性應(yīng)急接種的建議。,公眾交流與信息傳播,HFMD