腸道病毒71型滅活疫苗2年保護(hù)效力、免疫原性和安全性評(píng)價(jià).pdf

1、[研究背景]
　　手足口病(HFMD)是由多種腸道病毒引起的一種常見傳染病，是我國法定報(bào)告的丙類傳染病，其中腸道病毒71型(EV71)是導(dǎo)致HFMD重癥病例和死亡病例的優(yōu)勢(shì)病原。近年來，EV71所致重癥HFMD及EV71所致疾病的流行，嚴(yán)重危害我國嬰幼兒及兒童生命健康。目前，多個(gè)國家和地區(qū)開展了EV71疫苗的研發(fā)，其中我國3家企業(yè)或研究所已完了Ⅲ期臨床且均已注冊(cè)上市。然而，EV71滅活疫苗臨床試驗(yàn)中觀察的疫苗保護(hù)效力和血清抗體水平

2、僅局限于第一年，該疫苗的長期保護(hù)效力、保護(hù)性抗體持久性尚有待研究。
　　[研究目的]
　　1.評(píng)價(jià)EV71滅活疫苗針對(duì)EV71所致HFMD/疾病的2年總體保護(hù)效力。
　　2.評(píng)價(jià)EV71滅活疫苗誘導(dǎo)保護(hù)性抗體的持久性。
　　3.評(píng)價(jià)EV71滅活疫苗2年期間的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。
　　[研究方法]
　　2012年，EV71滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)，通過采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，招募中國6-35

3、月齡健康嬰幼兒受試者按1∶1設(shè)計(jì)隨機(jī)分配中按照0，28天免疫程序接種EV71疫苗（5120名）或安慰劑（5125名）。在完成EV71滅活疫苗第1年效力評(píng)估后，又進(jìn)行了延續(xù)隨訪研究直至第2年。由于前期的臨床研究在第1年隨訪結(jié)束時(shí)已揭盲，所以在第2年延續(xù)隨訪期間EV71所致HFMD的監(jiān)測(cè)是開放性的;然而，實(shí)驗(yàn)室中抗體檢測(cè)人員和病原鑒定人員對(duì)于疫苗或安慰劑分配均保持盲態(tài)。
　　基于前期研究建立的腸道病毒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)第13個(gè)月至第26個(gè)月

4、期間參與隨訪的受試者進(jìn)行病例監(jiān)測(cè)，確定第2年期間EV71所致HFMD/疾病。此外，在第26個(gè)月進(jìn)行一次采血并進(jìn)行EV71中和抗體水平檢測(cè)。通過前期研究以及延續(xù)性隨訪研究，可以進(jìn)行評(píng)價(jià)EV71疫苗的2年總體以及第2年的保護(hù)效力、免疫原性和安全性。
　　免疫原性亞組受試者于在第0天、第56天、第8個(gè)月、第14個(gè)月和第26個(gè)月采血檢測(cè)抗EV71中和抗體，計(jì)算中和抗體GMT和陽性率，來評(píng)估疫苗誘導(dǎo)的抗體水平在免后2年期間的持久性。

5、　　對(duì)免疫第0天-第26個(gè)月期間監(jiān)護(hù)人報(bào)告的任何SAE均被記錄，按照《ICH國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(MedDRA)進(jìn)行分類進(jìn)行器官系統(tǒng)分類，計(jì)算試驗(yàn)組和對(duì)照組SAE總體發(fā)生率和分類發(fā)生率并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。
　　采用x2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率檢驗(yàn)，比較分類變量資料;采用Student's t檢驗(yàn)比較經(jīng)log轉(zhuǎn)化后的中和抗體的值。采用雙側(cè)檢驗(yàn)(two-side test)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。由獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)分析人員采用SAS9.2軟

6、件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　[研究結(jié)果]
　　1.EV71疫苗的保護(hù)效果的結(jié)果
　　1.1 EV71疫苗的2年總體保護(hù)效力
　　EV71疫苗抵抗EV71所致HFMD的2年總體保護(hù)效力為94.84％(95％Confidence Interval[CI]，83.53-98.38，p＜0.0001); EV71疫苗抵抗EV71所致疾病的2年總體保護(hù)效力為95.84％(95％ CI，86.81％-98.69％，p＜0.0001

7、)。
　　EV71疫苗抵抗柯薩奇病毒16型(CoxsackievirusA16，CA16)所致HFMD的2年總體保護(hù)效力為-1.53％(95％CI，-18.07-12.70，p=0.8442);EV71疫苗抵抗其他腸道病毒所致HFMD的2年總體保護(hù)效力為2.91％(95％ CI，-11.58-15.51，p=0.6775)。
　　1.2 EV71疫苗的第2年保護(hù)效力
　　EV71疫苗抵抗EV71所致HFMD第2年的保護(hù)

8、效力為100％(95％ CI，84.15％0-100.00％，p＜0.0001);EV71疫苗抵抗EV71所致疾病第2年的保護(hù)效力為100.00％(95％ CI,90.11％0-100.00％,p＜0.0001)。
　　EV71疫苗抵抗CA16所致HFMD第2年保護(hù)效力為-67.33％(95％ CI，-600.2-60.01，p=0.4760); EV71疫苗抵抗其他腸道病毒所致HFMD第2年的保護(hù)效力為-0.30％(95％ CI

9、，-53.84-34.60，p=0.9890)。
　　2.EV71疫苗的免疫原性的結(jié)果
　　在第2年隨訪期間疫苗組中受試者EV71中和抗體的GMT水平從第56天的325.3(95％ CI，284.8-371.7)升高到第26個(gè)月的685.7(95％ CI，591.4-795.1)。安慰劑組中受試者EV71中和抗體的GMT從第56天的13.0(95％CI:11.1-15.2)升高到第26月的39.1(95％CI:31.0-49

10、.2)。結(jié)果顯示EV71中和抗體在第2年期間仍然維持在較高水平。
　　3.EV71疫苗的安全性的結(jié)果
　　在2年總體隨訪期間，10，245名受試者中共報(bào)道180(1.76％)例嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(SAEs)，其中疫苗組和安慰劑組的受試者中分別報(bào)告了78(5120，1.52％)例和102(5125，1.99％)例SAEs，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0834)。在第2年延續(xù)隨訪期間，共發(fā)生了40(10245，1.76％)例SAEs

11、，疫苗組和安慰劑組的受試者中分別報(bào)告了14(5120，0.27％)和26(5125，0.51％)例SAEs，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0801)。在2年隨訪期間無疫苗相關(guān)的SAEs發(fā)生。
　　[研究結(jié)論]
　　對(duì)于完成2針免疫程序的6-35月齡兒童，EV71滅活疫苗抗EV71所致HFMD/疾病能夠提供至少2年的保護(hù)，且疫苗誘導(dǎo)的EV71中和抗體在第2年期間仍然維持在較高水平。此外，在2年隨訪期間無疫苗相關(guān)的SAEs發(fā)生。