糖尿病的口服藥物治療

1、,2型糖尿病口服藥治療,,,,?????,糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,內(nèi),容,,2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）,肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肝臟,胰島素抵抗肌肉、脂肪攝取葡萄糖肝臟肌肉脂肪,胰腺胰島素（β細(xì)胞）高血糖,,,,胰島功能異

2、常,包括β細(xì)胞及α細(xì)胞功能異常,? 糖代謝平衡(glucose homeostasis) 由胰島分泌相,反作用的2類激素來維持：β細(xì)胞分泌胰島素，α細(xì)胞分泌胰高糖素，預(yù)防高血糖與低血糖1,2,? 2型糖尿病的標(biāo)志包括胰島素分泌障礙及胰高糖素分,泌增多，是雙激素缺陷，這種異常見于IGT及疾病早期3-5,1) Unger RH. Metabolism 1974,23:581~93,2)Meece J. Curr

3、 Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 194~2023) Ahrén B， Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,4) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-,7,-60,0,

4、60,120,180,240,360330,30027024011080120906030014013012011010090,血糖(mg %)胰島素(µU/mL)胰高血糖素(pg/mL),進(jìn)餐,時(shí)間 (分鐘),2型糖尿病患者胰島素和胰高糖素分泌異常,2型糖尿病正常人群

5、胰島素反應(yīng)減弱胰高血糖素反應(yīng)增強(qiáng)Müller WA et al. N EnglJ Med. 1970;283:109–115.,,,,,,,,,,,,,,,,T2DM胰島結(jié)構(gòu)異常：β細(xì)胞數(shù)量減少，α細(xì)胞比例增加,胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色，反映β細(xì)胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映α細(xì)胞）染色,糖尿病組,非糖尿病組,1) Goke B. Int J

6、Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.,2) Mu J, et al.Eur J,29%,20%,40%20%0%,81%80%60%,100%,α細(xì)胞與β細(xì)胞數(shù)量比例,*,* P<0.05,非T2DM器官捐獻(xiàn)者,非T2DM胰腺部分切除者,T2DM胰腺部分切除者,,,,,,,,,,,,,,,,α細(xì)胞比例,胰島素,2型糖尿病的核心：胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞異常

7、,β細(xì)胞數(shù)量胰高糖素高血糖1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-162) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.,,,,?????,糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,內(nèi),容,,

8、,,噻唑烷二酮類,胰島素增敏劑雙胍類a-糖苷酶抑制劑DPP-IV抑制劑,口服降糖藥種類磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類,,,,,,,,,,,,,,20世紀(jì)50年代開始用于臨床,20世紀(jì)90年代初期用于臨床,20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床,甲苯磺丁脲氯磺丙脲第一代SU,格列本脲、格列齊特,格列吡嗪、格列喹酮第二代SU20世紀(jì)60年代開始用于臨床,格

9、列美脲第三代SU,促泌劑,胰島素促泌劑發(fā)展歷程瑞格列奈那格列奈非SU胰島素,,,,,,,,,,,胰島素促分泌劑－磺脲類,,非磺脲類胰島素促分泌劑,? 作用特點(diǎn),促進(jìn)胰島素分泌，作用快而短暫（2~4小時(shí)內(nèi)）快速降低餐后血糖,? 藥物 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide）,氨基酸衍生物（那格列奈， Nateglinide）,Ca2+ 通道開放,胰島素促分泌劑作用機(jī)制

10、胰島素釋放磺脲類/非磺脲促分泌劑直接阻斷KATP通道Ca2+電壓依賴的,-40 mV胰腺 b細(xì)胞,,,,? 胰島素促泌劑可作為2型糖尿病患者的一線用藥,? 一般而言，有一定β細(xì)胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌,的2型糖尿病患者可考慮選用胰島素促泌劑,? 是不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者的治療首選,胰島素促泌劑的適應(yīng)癥,2010年.中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共

11、識(shí),胰島素促泌劑總的用藥原則,,,,? 在選擇胰島素促泌劑治療時(shí)，可根據(jù)患者血糖譜選擇不同,類型胰島素促泌劑1（5級(jí)）：,– 以PPG升高為主者，宜選擇格列奈類促泌劑,– 以FPG升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺,脲類促泌劑,– PPG和FPG均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效,磺脲類促泌劑,1. Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract.

12、 2009; 15(No. 6): 541-559.,不同血糖譜的選藥原則,,,,? 老年患者應(yīng)根據(jù)臟器功能、認(rèn)知功能以及預(yù)期壽命選擇不,同胰島素促泌劑治療，但總體而言，治療措施應(yīng)盡量簡(jiǎn)單易行，并充分考慮肝腎功能減退程度1（5級(jí)）,? 若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、合并其他嚴(yán)重疾病、預(yù)期生,存期較短，宜選擇作用時(shí)間較短的格列奈類促泌劑,? 若患者臟器功能和認(rèn)知能力良好、預(yù)期生存期較長(zhǎng)，可選,擇低血糖少等安全性較好的磺

13、脲類促泌劑,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2011; 27(5): 371-374.,老年糖尿病患者（≥65歲）,,,,1.2.,Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. Eur J Clin Invest. 2004; 34(8): 535-542.AACE Diabetes Care Plan Gui

14、delines, Endocr Pract. 2011; 17(suppl 2): 1-52.,老年糖尿病患者（≥65歲）? 糖尿病病程長(zhǎng)、有“無感知”低血糖病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動(dòng)較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時(shí)，應(yīng)選擇格列奈類促泌劑或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類促泌劑1, 2（1b級(jí), 5級(jí)）? 一般應(yīng)小劑量開始使用,,胰島素增敏劑,PPAR?激

15、動(dòng)劑,PPAR?,RXR,mRNA,噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制,增加對(duì)胰島素的反應(yīng)? 增加葡萄糖攝取? 降低脂肪酸釋放,屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族,與RXR合成二聚體蛋白合成,基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn),生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān),,作用機(jī)制,胰島素增敏劑，在肌肉促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用,減輕胰島素抵抗，降糖同時(shí)血脂、血壓可有不同程度的改善,禁忌證,?

16、 活動(dòng)性肝病或GPT升高>正常值2.5倍。? 心功能3級(jí)和4級(jí)（NYHA分級(jí)）患者。? GDM或哺乳期糖尿病婦女。,,,,,? 對(duì)于未使用過羅格列酮及其,復(fù)方制劑者，只能在無法使用其它降糖藥或使用其它降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)時(shí)，才可考慮使用。,? 對(duì)于在使用羅格列酮及其復(fù),方制劑者，應(yīng)評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡利弊后，方可繼續(xù)使用。,中國2型糖尿病防治指南2010版,,,,,阿卡波糖,米格列醇,伏

17、格列波糖,α-糖苷酶抑制劑(AGI),,,,,,Clin Invest Med, 1995(18):303,淀粉的消化與吸收,血糖 (mg/dL),時(shí)間（分鐘）,140,–30 0,60,120,180,240,*,進(jìn)食,安慰劑AGI,120*100Dimitriadis G et al. Metabolism 1982Cardiovascular Diabetology 2007, 6:2080,

18、AGI作用機(jī)理,,,,,,,,,,,,,上市時(shí)間 日最大劑量,藥物吸收 排泄途徑 作用位點(diǎn),阿卡波糖Acarbose,1995,100mgtid,<2%,腸道,葡萄糖淀粉酶蔗糖酶,胰腺α-淀粉酶,米格列醇Miglitol,1996,100mgtid,100%吸收入血,腎,葡萄糖淀粉酶蔗糖酶,伏格列波糖Voglibose,1997,0.3mg tid ~0%,腸道,蔗糖酶麥芽糖酶,三種AGIs的比

19、較,,?作用機(jī)制 獨(dú)特,?不引起低血糖、不增加體重?最佳的餐后血糖控制,?僅1％－2％經(jīng)腸道吸收入血，對(duì)肝、腎,影響小，無嚴(yán)重不良反應(yīng),?禁忌癥少，藥物相互作用少,阿卡波糖的特點(diǎn),,,,?????,糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,內(nèi),容,,雙胍類,30,↓SREBP-1活性↓肝基因表達(dá)：,↓ACC活性,FAS，L-PK，S14↓肝FA

20、,VLDL合成（↑肝FA氧化）,↑ 肌肉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),↓肝糖輸出,↓肝脂肪化↑肝胰島素敏感性↓血糖 ↓甘油三酯Zhou G, et al. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-74.,二甲雙胍通過激活A(yù)MPK降低血糖二甲雙胍激活A(yù)MPK↓SREBP-1表達(dá),,,1,000mg,500mg2,000mg,(n=73),HbA1c (%) (n=7

21、3)(n=76),(n=73),二甲雙胍劑量與降糖水平的關(guān)系,1,500mgv 在每日劑量 500~2000mg范圍內(nèi)呈劑量--療效依賴性 ，即,劑量越大，降糖療效越好,v 當(dāng)每日劑量 2000mg時(shí)顯現(xiàn)最佳療效，降低 HbA1c 2%Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al,Am J Med 1997

22、; 103(6): 491-497,二甲雙胍控制或降低體重,與基線相比體重平均改變程度 (Ib),格列苯脲 (n=24)格華止(n=24),2 型肥胖糖尿病患者隨機(jī)給予格列苯脲或格華止后體重改變情況( 格華止劑量為 1700 -1800 mg / 天 )Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes

23、Metab1994; 21 (4) : 394 - 400,86420-2-4-6-8,2 4 8,12,24,36,52 星 期,= 10 Ibp<0.001,,,,,,,,,,二甲雙胍強(qiáng)化研究,磺脲類/胰島素強(qiáng)化研究,危險(xiǎn)因素變化*,P值,危險(xiǎn)因素變化* P值,任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)糖尿病相關(guān)性死亡心肌梗塞中風(fēng)微血管疾病,32%42%39%4

24、1%29%,0.00230.0170.01NSNS,7%20%21%14%16%,NSNSNSNSNS,*與常規(guī)治療比較,二甲雙胍是目前唯一證實(shí)具有大血管保護(hù)作用的降糖藥物? UKPDS：在超重患者中的二甲雙胍研究結(jié)果,,,Annals of Internal Medicine 2002 137(1),二甲雙胍心血管保護(hù)作用機(jī)理,,,,A Systema

25、tic Review of Drug Therapy to Delay or Prevent Type 2 Diabetes。Diabetes Care 28:736–744, 2005,DPP研究,Met預(yù)防2型糖尿?。?,,,,BMJ 2003;327:951,,,,,J Physiol,2006; 574:7–15,Met,二甲雙胍與腫瘤,,,,BMJ 2005;330:1304–5,,二甲雙胍呈濃度、時(shí)間依賴性抑制癌,細(xì)胞增殖,

26、,,,,*World J Gastroenterol,2006; 12(14):2161-2167,二甲雙胍和非酒精性脂肪肝?。∟ALFD）Treatment of nonalcoholic fatty liverdisease* (review)– 動(dòng)物試驗(yàn)：二甲雙胍減輕leptin缺陷肥胖ob/ob 鼠的脂肪肝– 數(shù)個(gè)小樣本人體隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示：Met

27、可改善脂肪肝；顯著降低轉(zhuǎn)氨酶；肝穿病理顯示部分肝臟病變改善,,? 強(qiáng)效降糖,? 不刺激胰島素分泌，單獨(dú)使用不產(chǎn)生低血糖，對(duì)正,常人無降糖作用-----抗高血糖藥,? 不增加體重，肥胖者服用有利于體重下降? 心血管保護(hù)作用? 治療PCOS,? 預(yù)防2型糖尿病,? 治療脂肪肝、代謝綜合征? 抑制腫瘤？,小結(jié)：雙胍類具有多種代謝調(diào)節(jié)作用,,,,,,,,,,,,-,多發(fā)生在服藥早期,- 輕

28、度、短暫、自限- 與食物同服可減輕v 乳酸酸中毒- 發(fā)生率極低 , 僅為 0.03‰/年[N Engl J Med. 1996;334:574-9]- 多發(fā)生在有腎功能損害的患者中- 當(dāng)排除有禁忌征的病人時(shí)，發(fā)生率接近于零,雙胍類藥物的副作用v 胃腸道反應(yīng),,二甲雙胍禁忌癥,? 糖尿病酮癥或酸中毒、高滲昏迷,? 嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激，營養(yǎng)不良

29、、重,度消瘦、酒精中毒者,? 嚴(yán)重肝、腎功能不全(Cr>1.5mg/dl)? 缺氧性疾?。ㄐ乃?、COPD）? 妊娠糖尿病 ？,,,,,,,結(jié),果,? 兩組血糖控制均控制達(dá)標(biāo)；二甲雙胍組低血糖發(fā)生率顯著降低。? 母親圍產(chǎn)期并發(fā)癥兩組無差異。? 新生兒臨床結(jié)局無差異（孕周、早產(chǎn)、流產(chǎn)、出生體重、頭圍、胸圍、皮褶厚度、新生兒窒息、發(fā)育異?；蚧蔚龋?。,,,,A PEER REVIEW,CMA

30、J 2005; 173 (5):502-504,,,,內(nèi),容,?????,糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,,,Intestine,Secretion,InsulinCreutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,腸促胰島激素“Gut-derived factors that incr

31、easeglucose-stimulated insulin secretion”● ●,Y,A,E G T F I S D Y S I A M D K I H,Q,WKH,D N K K G K Q A L L W N V F

32、 D QN I T Q,A,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q AG R G K V L W A I F E KGIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽,腸促胰島激素GLP-1：胰高血糖素樣肽1,以灰色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結(jié)構(gòu)具有同源性。D

33、rucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.,,健康人體內(nèi)的腸促胰島激素,mmol/L,mg/dL,pmol/L,mU/L,pmol/L,pmol/L,0,血糖,胰高糖素,*P <0.05,2型糖尿病患者(N=10),2型糖尿病患者中GLP-1葡萄糖依賴的促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌15.0,12.510.07.55.0,250200150100,*,*,*,*,*,*,

34、*,25020015010050,40302010,0,*,*,*,*,*,*,*,*,2015,10,0,輸注GLP1120,60,180,240,*,*,*,*,2015,10,安慰劑GLP-1,胰島素,2.50,50,500,Adapted with permission from Nauck MA et al.Diabetologia. 1993;36:741–744. Copy

35、right ©1993 Springer-Verlag.,50–30,當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰高血糖素水平即回升。,當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰島素水平即下降。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,凋亡的細(xì)胞核(%),0,10,15,20,對(duì)照組,GLP-1組,第1天,15.5%,*,6.1%5,*8.9%,GLP-1抗b細(xì)胞凋亡,第3天18.9%,第5天* P<0.01,第1天,第

36、3天,第5天,第1天,第3天,第5天Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.,離體人胰島細(xì)胞研究對(duì)照組細(xì)胞 GLP-1培養(yǎng)的細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,b 細(xì)胞:,減少肝糖輸出,增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌胃:幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et

37、 al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker D

38、J. Diabetes. 1998;47:159-169.,GLP-1在人體中的作用進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌促進(jìn)飽脹感降低食欲α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌肝臟:胰高糖素水平下降,,,,,,,,,,,,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin

39、 Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1釋放,無活性GLP-1 (9-36)GIP,GLP-1類似物DPP-4,活性GLP-1 (7-36)GIPGLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1

40、/2=5-7 分鐘DPP-4抑制劑,以腸促胰島激素為靶點(diǎn)的治療:DPP-4抑制劑 與 GLP-1類似物進(jìn)餐,,Joshua J, et al. Pharmacotherapy2010, 30(5): 463~484,Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV),inhibitor,,DPP-4 抑制劑在中國的臨床試驗(yàn)并CFDA被批準(zhǔn)的研究結(jié)果,,,,,,,

41、,58,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,口服單一藥物的相對(duì)有效性,,,,內(nèi) 容,?????,糖尿病發(fā)病機(jī)理口服藥物總覽二甲雙胍的多效性基于incretin的治療藥物主要治療指南,,最新2型糖尿病治療指南均推薦,以二甲雙胍為基礎(chǔ)治療,,,,,,,,,,,,,,,,,生活方式干預(yù)+二甲雙胍,第一步：,否,是其他降糖治療

42、,EASD/ADA 最新共識(shí)二甲雙胍被唯一推薦和生活方式干預(yù)一起作為2型糖尿病的基礎(chǔ)治療確診2型糖尿病,HbA1c≥7%第二步：,,,新版指南（2010）：HbA1c>7.0%作為T2DM啟動(dòng)臨床治療或調(diào)整治療方案的重要判斷標(biāo)準(zhǔn),中國2型糖尿病防治指南.2011年.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2013CDS指南推薦積極的T2DM高血糖治療路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo)（

43、A1C≥7.0%）則進(jìn)入下一步治療,二甲雙胍,α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑,生活方式干預(yù),胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類/GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素,主要治療路徑,備選治療路徑,一線藥物治療,二線藥物治療胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/DPP-4抑制劑/噻唑烷二酮類三線藥物治療,基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素四

44、線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）.中華糖尿病雜志，2014,6(7):447-498,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物聯(lián)合治療,噻唑烷二酮類磺脲類格列奈類a-糖苷酶抑制胰島素,二甲雙胍DPP-IV抑制劑