2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、2型糖尿病的自然病程,,Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661,促胰島素分泌劑:磺脲類 非磺脲類(格列奈類) 雙胍類α-糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑:噻唑烷二酮衍生物,降糖藥物作用機(jī)理分類,,,各類口服降糖藥物的作用部位,腸道,肝臟,肌肉,α糖苷酶抑制劑雙胍類,磺脲類、瑞格列奈,,胰島素分泌

2、受損,高血糖,,,,糖攝取,,血糖,,磺脲類藥物,作用機(jī)制:磺脲類藥物與磺脲類受體結(jié)合,關(guān)閉胰島β細(xì)胞的ATP敏感性鉀離子通道,鈣離子內(nèi)流,促進(jìn)胰島素的分泌。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,?,,?,,胰島素,,,,,,,,,細(xì)胞核,葡萄糖,代謝,ATP,細(xì)胞膜電位,蛋白質(zhì)合成,Ca2+,胰島素,電壓依賴的鈣通道,ATP敏感的鉀通道,氫離子通道,鈉離子通道,磺脲類藥物作用機(jī)制,磺脲類藥物,,,Glut-2,磺脲類藥物,

3、適應(yīng)癥 1、主要適用于胰島ß細(xì)胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病,已嚴(yán)格控制飲食和適當(dāng)運動療法二周以上,血糖仍不達(dá)標(biāo)者。 2、與胰島素聯(lián)合用藥治療需用胰島素治療的2型糖尿病,可減少胰島素用量,非肥胖2型糖尿病患者的一線治療藥物,常用口服降糖藥物,第一代 甲璜苯丁脲 (D 860), 氯磺丙脲 第二代 格列本脲(優(yōu)降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齊

4、特(達(dá)美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡達(dá)、Glipizide、Minidiab) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖腎平、糖適平、Gliquidone)第三代 格列美脲(亞莫利、Glimepiride、Amaryl),臨床應(yīng)用問題,用藥時間:餐前30分鐘口服。

5、聯(lián)合用藥:磺脲類藥物可與其它不同類型的降糖藥合用.兩種磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用沒有依據(jù)所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖對老年人建議用短效磺酰脲類藥物,禁忌癥,1、1型糖尿??;2、合 并 急 性 代 謝 紊 亂并發(fā)酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒;3、嚴(yán)重急、慢性感染;4、手術(shù)創(chuàng)傷;5、妊娠分娩、哺乳期;6、嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等并發(fā)癥;7、血液病如溶血性貧血、白細(xì)胞、血小板或全血細(xì)胞減少等;8、有磺脲類藥物或磺脲類相似結(jié)

6、構(gòu)藥物(如磺胺藥)過敏史者;9、有發(fā)生嚴(yán)重低血糖傾向者,如嚴(yán)重肝、腎功能不全者。,非磺脲類促胰島素分泌劑—格列奈類,格列奈類:瑞格列奈、那格列奈作用機(jī)制:通過與胰島ß細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉,抑制K+從ß細(xì)胞外流,使細(xì)胞膜去極化,從而開放電壓依賴的Ca²+通道,使細(xì)胞外Ca²+進(jìn)入胞 內(nèi),促進(jìn)儲存的胰島素分泌。,,,,,,,去極化,,,K,+,,,,,

7、,關(guān)閉,ATP,ADP,,諾和龍結(jié)合位點,,磺脲類降糖藥物結(jié)合位點,諾和龍® 的結(jié)合位點,,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,,格列奈類的特點(與磺脲類的差別),作用更快、持續(xù)時間更短促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著,更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低,格列奈類的臨床應(yīng)用,正常體重尤其以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者餐前服藥,不進(jìn)餐不服藥,可根據(jù)進(jìn)餐時間和次數(shù)調(diào)整用藥,也

8、可餐后及時補服老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量瑞格列奈每天三次,一般用量每次1mg,最大劑量16mg。,二甲雙胍作用機(jī)制,促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖,增強(qiáng)無氧代謝抑制肝糖原異生,減少肝葡萄糖輸出改善胰島素的敏感性降低胃腸道對葡萄糖的吸收減少胰島素分泌,可降低體重改善血脂譜,具有心血管保護(hù)作用,二甲雙胍的臨床應(yīng)用,肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物磺脲類藥物治療未達(dá)到良好血糖控制者二甲雙胍有助于血糖控制,減少糖尿病

9、(1型或2型)患者的胰島素用量防止IGT發(fā)展為糖尿病,用法和劑量,每次0.25-0.5,每天2-3次。餐后服用可減輕胃腸道反應(yīng)。國內(nèi)推薦每天最大劑量1.5g (0.5 TID) ,國外劑量可達(dá)每天3克,常用劑量2.55 g (0.85 TID)。,服用二甲雙胍注意事項,,,發(fā)生乳酸性酸中毒(罕見,1-5例/10萬人)胃腸道不適(飯中或飯后服用可減輕或避免)腎功能不全(血肌酐>150mg/dl,0.13-0.15mmol/L

10、)應(yīng)停藥肝功能異常、心肺功能不全導(dǎo)致缺氧、嚴(yán)重感染導(dǎo)致組織灌注不良、休克或大手術(shù)過程中禁用,a -糖苷酶抑制劑,作用機(jī)制 幾乎不被吸收入血,在腸道內(nèi)發(fā)揮作用,抑制小腸上皮細(xì)胞表面的a-糖苷酶,延緩碳水化合物的分解和吸收,降低餐后血糖幅度,使餐后血糖曲線比較低平。長期應(yīng)用減輕葡萄糖毒性,改善胰島素的敏感性,也有助降低空腹血糖。尤其 適用以碳水化合物為主飲食者。,抑制糖的分解 延緩糖的吸收,競爭性抑制?-糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血

11、,拜唐蘋,小腸細(xì)胞,餐后血糖峰值降低,,延緩糖的吸收,,a -糖苷酶抑制劑適應(yīng)癥,1、單獨使用適用于餐后血糖升高為主的糖尿病,特別是肥胖的2型糖尿病。2、可與磺脲類、雙胍類、胰島素增敏 劑或胰島素合用治療1型或2型糖尿病。3、早期糖尿病患者的低血糖治療。4、防止IGT發(fā)展為糖尿病。,目前使用的藥物,阿卡波糖:主要抑制a-淀粉酶(在降解大分子多糖中起作用) 50-100mgtid伏格列波糖:主要是通過抑制麥芽糖

12、酶和蔗糖酶起作用,每次0.2μg tid,注意事項,適用以碳水化合物為主的飲食(>50%),對于蛋白質(zhì)為主的飲食,效果欠佳進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服,不進(jìn)食不服藥副作用主要為胃腸道反應(yīng),應(yīng)從小劑量開始,逐步增加,以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖,與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖,只能用葡萄糖口服或靜脈注射,口服其它糖類或淀粉無效,注意事項,孕婦、哺乳婦、兒童不宜使用 嚴(yán)重肝功能異常及嚴(yán)重慢性胃腸道疾 病者慎用。不宜與

13、助消化的淀粉酶、胰酶合用,因作 用相反。,噻唑烷二酮類(胰島素增敏劑)羅格列酮、匹格列酮,通過激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強(qiáng)或抑制),提高胰島素敏感性 (主要肌肉、脂肪組織,次要肝臟)降低空腹及餐后血糖降低血胰島素、C肽、胰島素原明顯改善心血管疾病危險因子,,噻唑烷二酮類藥物,注意事項:無胰島素存在時,不具備降糖作用,故不用于1型糖尿病患者不增加胰島素生成,單用不引起低血糖與其他降糖藥

14、合用可進(jìn)一步改善血糖控制活動性肝病及轉(zhuǎn)氨酶增高者禁用體重增加和體液潴留(浮腫)能夠引起血容量增加從而引起和加重心衰,,TZD與二甲雙胍的 區(qū)別,,二甲雙胍: 主要抑制肝糖異生及肝糖輸出噻唑烷二酮類:主要提高肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性,聯(lián)合應(yīng)用效果優(yōu)于單用其中一類,適應(yīng)癥,2型糖尿病患者,尤其以胰島素抵抗為主的糖尿病患者??蓡为毷褂?,也可與磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素合用其它胰島素抵抗性疾病,如多囊卵巢綜合癥IGT,常用藥

15、物,羅格列酮(文迪雅) 4mg -8mg qd吡格列酮(卡司平) 15mg -30mg qd,,常用口服降糖藥物主要作用機(jī)制,,,,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–32

16、9.,,Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexa

17、ndria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995

18、;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903,藥物

19、選擇:藥理效應(yīng),,,,= not commonly seen in monotherapy,藥物選擇:副作用,,= treatment-related adverse event,,副作用,,體重增加1,2,,,,,,胃腸道反應(yīng)1,,,,,,乳酸酸中毒1,,,,,,水腫3,,,,,藥 物,,?-糖苷酶,胰島素,促分泌劑,二甲雙胍,抑制劑,TZDs*,胰島素,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:

20、281–303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837–853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:2941–2948.,*TZDs = thiazolidinediones,,常見口服降糖藥處方錯誤,口服藥選擇不當(dāng)給藥時間和次數(shù)不妥聯(lián)用不合理因為商品名的不熟悉造成的誤用,,不同的磺酰脲類降糖藥的半衰期和作用持續(xù)時間也不同,可分為短效、中效、長效三類,優(yōu)降糖其降糖作

21、用在同類藥物中最強(qiáng), 且持久,也最容易引起低血糖輕度糖尿病患者和老年糖尿病患者不宜首先應(yīng)用優(yōu)降糖,而應(yīng)選擇降糖作用適中,短效的美吡達(dá) 糖適平等,也可選用非磺脲類促泌劑格列奈類藥物,錯誤一:輕度糖尿病及老年糖尿病患者應(yīng)用優(yōu)降糖,錯誤二: 有較嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等功能不良者選用雙胍類降糖藥,其降糖作用的機(jī)制是通過增加脂肪、肌肉 等外周組織對葡萄糖的攝取和利用,增加糖的 無氧酵解,抑制糖在腸道的吸收,從而降低血糖. 然

22、而雙胍類藥物也易引起血乳酸增多,發(fā)生乳 酸中毒的機(jī)會也增加。尤其對有較嚴(yán)重的 心、肺、肝、腎等功能不良的糖尿病患者來 說,應(yīng)用雙胍類藥物更易引起乳酸中毒,故不宜 應(yīng)用或慎用雙胍類藥物。,錯誤三:有胃腸疾病的糖尿病患者應(yīng)用拜糖平,拜糖平的主要副作用是上腹部灼痛、胃腸脹氣等,因而有胃腸疾病的糖尿病患者不宜應(yīng)用拜糖平,因應(yīng)用后會使原有的胃腸疾病加重和惡化。,錯誤四:同類藥物的聯(lián)合,優(yōu)降糖+消渴丸磺脲類+非磺脲類促胰島

23、素分泌劑,錯誤五:給藥時間和次數(shù)不妥 -----處方未注明給藥時間,磺酰脲類降糖藥因其服藥1~2小時后即達(dá)血藥濃度高峰,故應(yīng)在餐前半小時服用。雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑都有不同程度的胃腸反應(yīng),均宜隨餐或餐后即時服用,以減少胃腸道的不良反應(yīng)。,錯誤五:給藥時間和次數(shù)不妥 ----無論何藥一律一天三次等,不同的磺酰脲類降糖藥的半衰期和作用持續(xù)時間也不同,可分為短效、中效、長效三類。短效類如美吡噠、糖適平每日應(yīng)服藥3次;中

24、效類如優(yōu)降糖、達(dá)美康每日應(yīng)服2次;長效類亞莫利一天一次控釋和緩釋劑型也應(yīng)該一天一次如瑞易寧,達(dá)美康緩釋片,2型糖尿病新的治療理念,-----從2005全球?qū)<夜沧R到2007年ADA糖尿病治療指南,2型糖尿病控制目標(biāo)(亞太地區(qū)-中國),血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated),空 腹:

25、 4.4–6.1 ≤7.0 >7.0 非空腹: 4.4–8.0 ≤10.0 >10.0 7.5 130/80– ≥140/90 1.1 1.1–0.9 4.0,,,,,,,,,理想 尚可 差,目前的糖尿病

26、治療往往不能有效控制血糖,1Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:90–97. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.,美國 (NHANES)3,HbA1c

27、 < 7%,?,37%,63%,歐洲(CODE-2)4,HbA1c < 6.5%,?,31%,69%,加拿大(DICE)2,HbA1c ? 7%,?,51%,49%,中國(CODIC-1)1,HbA1c < 6.5%,不明確持久血糖控制的確切意義,未正確監(jiān)測血糖(HbA1C),,缺乏積極的治療模式,未用不同作用機(jī)制的口服抗糖尿病藥物來進(jìn)聯(lián)合治療,糖尿病治療中存在的障礙,2型糖尿病治療的新趨勢,早期聯(lián)合治療治療程

28、序和路徑的細(xì)化,新理念一 ----早期聯(lián)合治療!!!,---2005全球?qū)<夜沧R,2型糖尿病治療的4個階段,,,,,,,,7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,OAD* 單藥治療,,飲食、運動,,OAD 聯(lián)合治療,,OAD + 基礎(chǔ)胰島素,OAD 單藥劑量上調(diào),,糖尿病病程,OAD + 每日多次胰島素治療,,糖尿病的傳統(tǒng)階梯式治療模式,HbA1c = 6.5%,,,,Campbell IW. Br J Ca

29、rdiol 2000; 7:625–631.,,HbA1c = 7%,*OAD = 口服降糖藥,,,傳統(tǒng)治療模式的缺陷,沒有強(qiáng)調(diào)具體的血糖控制目標(biāo)如糖化血紅蛋白等,導(dǎo)致血糖不達(dá)標(biāo)的時間較多即使是短期的血糖升高也會帶來引起并發(fā)癥的危險1–3患者需要更積極的治療從而更早地達(dá)到血糖控制目標(biāo),,,,微血管并發(fā)癥,心梗,發(fā)生率/1000 病人年,平均 HbA1c (%)水平,20,40,60,80,5,6,7,8,9,10,11,0,0,正

30、常lHbA1c水平,1EDIC Group. JAMA 2003; 290:2159–2167. 2EDIC Group. JAMA 2002; 287:2563–2569.3Nathan DM, et al. N Engl J Med 2003; 348:2294–2303.,上調(diào)單藥至最大推薦劑量并不一定有益,,胃腸道副反應(yīng),推出治療患者 (%),,0,2,4,6,8,10,500,1000,1500,2000,2500,Hb

31、A1c,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,500,1000,1500,2000,2500,與安慰劑相比HbA1c的改變 (%),0,二甲雙胍劑量 (mg),,Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491–497.,二甲雙胍劑量 (mg),OAD + 基礎(chǔ)胰島素,,,OAD + 每日多次胰島素注射,,飲食/運動,,OAD* 單藥,,OAD 聯(lián)合治療,OAD 聯(lián)合上調(diào)劑量,,,糖尿病病程,

32、7,6,9,8,HbA1c (%),10,,,,,啟動點:,HbA1c = 7%,HbA1c = 6.5%,,積極的血糖控制模式:早期聯(lián)合用藥,,*OAD = 口服降糖藥,傳統(tǒng)治療與積極治療的比較,聯(lián)合口服降藥的理論依據(jù),單一降糖藥物只有一定的最大降糖療效單一降糖藥物存在繼發(fā)性失效: 磺脲類、二甲雙胍類每年約10 % 2型糖尿病存在多個發(fā)病機(jī)制: 胰島素抵抗和胰島素缺乏,各種降糖藥物作用可以互補. 減少各藥劑量從而

33、降低副作用 減少內(nèi)源性的胰島素分泌,保護(hù)?細(xì)胞功能,延緩其衰退,聯(lián)合藥物 增加的療效              FBG HBA1C   磺脲類+二甲雙胍 ?1.5-2.0 ?3.3-4.4磺脲類+噻唑烷二酮類

34、 ?0.5-1.5 ?1.7-2.8磺脲類+α-糖苷酶抑制劑 ?1.0-1.5 ?1.1-2.2二甲雙胍+噻唑烷二酮類 ?0.6-0.8 ?1.1-2.2二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑 ?0.5 ?0.8-1.1二甲雙胍+格列奈類 ?

35、1.0-1.5 ?2.2-4.4,美國FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合口服降糖藥的治療療效,2005年全球?qū)<夜沧R:早期聯(lián)合治療方案,如果3個月后 HbA1C > 6.5%*:飲食鍛煉+聯(lián)合治療/胰島素,,,診斷時HbA1C≥ 9%: 飲食鍛煉+聯(lián)合治療/胰島素,0,1,2,3,4,5,6,診斷時HbA1C< 9%:飲食鍛煉+單一藥物治療,,診斷后的月數(shù),,,,,,* 空腹/餐前血漿葡萄糖 < 11

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