糖尿病的口服藥物

1、糖尿病的口服藥物,糖尿病藥物治療史上的里程碑,胰島素促泌劑的使用特點(diǎn),磺脲類藥物作用機(jī)理,,,刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,第一代磺脲的問世,1954年人工合成第一個(gè)磺脲類--甲苯磺丁脲，并第一次用于治療T2DM第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,第二代磺脲的改進(jìn),《Jo

2、slin糖尿病學(xué)》第14版,磺脲類的特點(diǎn),,1、國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病學(xué)》第14版,缺陷,磺脲類藥物的失效,協(xié)和內(nèi)分泌和代謝學(xué).科學(xué)出版社.1999.,磺脲類的適應(yīng)癥,磺脲類藥物使用原則,治療應(yīng)從小劑量開始 第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時(shí)服用用藥頻率：第二代一般qd-tid格列美脲 qd最大量第二代除達(dá)美康外均為 6片/日格列美脲不超過(guò) 8mg /日 腎功能較

3、差者使用格列喹酮較安全 對(duì)年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲類藥物的不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用，個(gè)體差異較大。體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等,現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.,磺脲類的禁忌癥,格列奈類的特點(diǎn),

4、與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)；與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌；快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時(shí)服用即可，不必在餐前半小時(shí)服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小；口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，3～4小時(shí)后作用基本消失。不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)；對(duì)功能受損的胰

5、島β細(xì)胞可能起到保護(hù)作用；,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,格列奈類與二代磺脲比較,給藥方式,Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–72.,格列奈類的適應(yīng)癥,雙胍類藥物作用機(jī)制,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3

6、rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,二甲雙胍的特點(diǎn),降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系；最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，國(guó)外有最大劑量每日3g的報(bào)道；即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無(wú)影響。療效呈劑量依賴性；治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍誘發(fā)乳酸性酸較少，為其它雙胍類的1/50；不增加體重；具有調(diào)脂、抗凝作用；可全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素

7、（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）；在使用胰島素的同時(shí)就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)；聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一。,現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.,雙胍類適應(yīng)癥,肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物磺脲類藥物治療未達(dá)到良好血糖控制者二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量防止IGT發(fā)展為糖尿病二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病,雙胍類藥物不良

8、反應(yīng),消化道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）-可發(fā)于老年人-缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意-服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素 B12吸收不良，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲雙胍的禁忌癥,腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5

9、mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:723,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮類（ TZD ）,高選擇性

10、激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ )， PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ，其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,噻唑烷二酮類

11、的應(yīng)用,特點(diǎn)：可飯后半小時(shí)至1小時(shí)口服，食物對(duì)其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達(dá)到最大療效。 ①主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。 ②有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。 ③絕經(jīng)期后女性要評(píng)價(jià)其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。劑量：15－45mg，每天1-2次 ，處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用。吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢(shì)。,Rosiglitazon

12、e package insert,Joslin’s Diabetes Mellitus.2007;41:726,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖 部分患者的體重增加 可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫 可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少,羅格列酮退出市場(chǎng)，TZD只留下吡格列酮,潛在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl

13、 J Med 2007;356:1-15,http://www.nejm.org,α-糖苷酶抑制劑通過(guò)延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過(guò)程；伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過(guò)程受阻。,α-葡萄糖苷酶抑制劑,α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用,種類阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）特點(diǎn)以降低餐后血糖為主，很少吸收

14、入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。應(yīng)用①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長(zhǎng)效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨(dú)使用。,α-糖苷酶抑制劑適應(yīng)證,2型糖尿病餐后高血糖空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的糖尿病患者，是單獨(dú)使用的最佳適應(yīng)證 IGT治療循證醫(yī)學(xué)證明

15、阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少2型糖尿病的發(fā)生。國(guó)家藥物監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿卡波糖用于治療IGT的餐后高血糖。與其它口服降糖藥或胰島素合用治療空腹、餐后血糖均升高的患者,現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.,α-葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者慎用妊娠期和哺乳期對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患者慎用嚴(yán)重貧血及

16、有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用,主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位，未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。,,α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng),使用α-葡萄糖苷酶抑制劑注意事項(xiàng),適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或

17、淀粉無(wú)效。,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療,Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異,選藥注意事項(xiàng),肥胖、副作用、過(guò)敏反應(yīng)、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可

18、影響藥物選擇聯(lián)合用藥宜采用不同作用機(jī)制的降糖藥物口服降糖藥物聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應(yīng)采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨(dú)胰島素治療三種降糖藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用的安全性和花費(fèi)-效益比尚有待評(píng)估嚴(yán)重高血糖的患者應(yīng)首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制定治療方案,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)．中國(guó)糖尿病防治指南.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004.,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,低血糖的危

19、害,2型糖尿病患者發(fā)生低血糖與使用胰島素和磺酰脲類藥物有關(guān)1嚴(yán)重低血糖容易引起臨床重視，但輕到中度低血糖可能是無(wú)癥狀的并且可能會(huì)被漏報(bào)2,3 低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG異常的發(fā)生率4即使是無(wú)癥狀的低血糖也對(duì)患者有危害5老年患者比年輕患者發(fā)生低血糖相關(guān)事件的幾率更高6,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;1–58. 2. Ch

20、ico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1153–1157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62–S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):

21、1485–1489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265–S280.6. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135–141.,各類降糖藥物的安全性比較,降糖藥物的收益與風(fēng)險(xiǎn),1Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:385–411. 2Ca