人工合成抗菌藥

1、第四十一章人工合成抗菌藥物人工合成抗菌藥Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹諾酮類抗菌藥磺胺類和甲氧芐啶抗菌藥硝基呋喃類和硝基咪唑類喹諾酮類抗菌藥一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。1.第一代藥物：萘啶酸（1962

2、年合成）目前已不用（屬淘汰之列）。2.第二代藥物：吡哌酸（1974年合成）抗菌活性比萘啶酸高，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)部分綠膿桿菌有效，不良反應(yīng)較少。主要用于尿路和腸道感染。【發(fā)展概況與分代】3.第三代藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，依諾沙星，環(huán)丙沙星等自1979年合成諾氟沙星(nfloxaein)以來相繼合成了為數(shù)眾多的含氟的喹諾酮類衍生物，為臨床提供了具有廣闊應(yīng)用前景的一系列新產(chǎn)品。對(duì)各種腸桿菌科的細(xì)菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌、淋球菌抗菌

3、作用強(qiáng)，對(duì)革蘭陽性菌也有一定作用，但對(duì)厭氧菌作用不理想。4.第四代藥物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等特點(diǎn)：抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)需氧菌、厭氧菌均有效。各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢(shì)分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染(G除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染(G銅綠部分G)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染(GG支衣軍分枝部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染(GG支衣軍分枝厭氧

4、菌)藥動(dòng)學(xué)特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t12【構(gòu)效關(guān)系】基本結(jié)構(gòu):4喹諾酮3位COOH和4位C=O為活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團(tuán)→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應(yīng)、CNS毒性→形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類藥物?！緲?gòu)效關(guān)系】C6引入氟→抗菌活性↑5100倍，與DNA回旋酶的親和性↑217倍，如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基→抗菌活性↑，對(duì)衣原體、支原體作用↑，如環(huán)丙沙星等。C7引入哌嗪環(huán)→抗銅綠、金葡↑，如諾

5、氟，環(huán)丙【構(gòu)效關(guān)系】C7引入甲基哌嗪環(huán)→口服F↑，穿透力↑如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環(huán)C8引入氟→脂溶性、口服F、t12、抗菌譜及抗菌活性↑，如洛美、氟羅。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反應(yīng)↑如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反應(yīng)↓如莫西沙星?！咀饔脵C(jī)制】1、主要機(jī)制：抑制細(xì)菌DNA回旋酶(對(duì)G菌)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(對(duì)G菌)干擾細(xì)菌DNA復(fù)制，殺滅細(xì)菌。（1）對(duì)G菌：DNA回旋酶(gyrase)（2）對(duì)G菌：拓?fù)洚悩?gòu)酶(topo

6、isomerase)IV2、其他可能機(jī)制:誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)，引起DNA錯(cuò)誤復(fù)制，從而造成基因突變，導(dǎo)致細(xì)菌死亡使細(xì)菌產(chǎn)生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改變了細(xì)胞壁肽聚糖成分，最終導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生溶菌抗菌后效應(yīng)【作用機(jī)制】DNA回旋酶的作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為負(fù)超螺旋狀在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，導(dǎo)致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復(fù)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。細(xì)菌DNA回

7、旋酶為四聚體(α2β2)，作用于正超螺旋：α亞基——切斷后側(cè)雙鏈(開口活性nickingactivity)β亞基——介導(dǎo)ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移α亞基——封閉切口(封口活性closingactivity)最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋。DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點(diǎn)DNA回旋酶切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNA喹諾酮類抑制DNA回旋酶切口活性與封口活性問題喹諾酮類藥物能否影響人體DNA

8、復(fù)制？哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對(duì)細(xì)菌的選擇性高，而對(duì)人體的不良反應(yīng)少。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)Ⅳ(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在DNA復(fù)制時(shí)將環(huán)連纏繞的子代DNA解環(huán)連拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連喹諾酮類藥物的作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連Quinolones喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性→阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制→細(xì)菌

9、死亡(—)【耐藥性】特點(diǎn):本類之間有交叉耐藥性，與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥。耐藥菌:金葡菌，肺炎球菌，大腸埃希菌，糞腸球菌機(jī)制:1、DNA回旋酶變異（gyrA突變所致）或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異，降低對(duì)藥物的親和力；2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。3、外排體系增強(qiáng)（外排泵）。【體內(nèi)過程】吸收：PO吸收良好，血藥濃度高。但可螯合多價(jià)陽離子如Fe2、Ca2、Mg2、Zn2等使F↓。分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁、

10、前列腺組織中濃度血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度血濃。代謝與排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星約80%以上以原形經(jīng)腎臟排出?！究咕饔谩靠咕再|(zhì)：廣譜、殺菌抗菌譜：對(duì)需氧的G菌(包括銅綠假)有強(qiáng)大殺滅作用；對(duì)大多數(shù)G菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好；對(duì)分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強(qiáng)）。1、呼吸系統(tǒng)感染：(1)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染:首選莫西沙星，或萬古霉素；(2)支原體、

11、衣原體、軍團(tuán)菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類。(3)結(jié)核病和非典型分枝桿菌感染：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星?！九R床應(yīng)用】2、腸道感染及傷寒：菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類頭孢曲松【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】3、泌尿生殖道感染:（1）對(duì)單純性、復(fù)雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等均有效；（2）淋病：首選環(huán)丙、氧氟、β內(nèi)酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星4、其他骨骼系統(tǒng)感染包括革蘭陰

12、性桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染皮膚軟組織感染包括革蘭陰性桿菌所致五官科感染和傷口感染【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】1、胃腸反應(yīng)：環(huán)丙、氧氟、培氟易引起。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病癲癇病史、與茶堿類NSAID合用機(jī)制：Quinolones抑制γ氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合。Quinolones抑制茶堿類代謝。NSAID使Quinolones對(duì)GABA抑制增強(qiáng)3、皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)

13、：28%（司氟、氟羅、洛美最多見；莫西無，左氧氟極低）。表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。【不良反應(yīng)】4、軟骨損害：（1）幼齡動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨損害。（2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。（培氟、氟羅多見；諾氟、環(huán)丙無）；5、其他：肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等?！静涣挤磻?yīng)】第一個(gè)用于臨床的氟喹諾酮類藥；抗菌譜廣，抗菌作用明顯比吡哌酸強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌有一定抗菌活性。為口服制劑：口服易受食物影響，

14、空腹服血藥濃度明顯升高（2—3倍），以尿、糞藥物濃度較高。主要用于：腸道和泌尿生殖道感染，淋病。因?qū)墙M織有影響，故孕婦、哺乳期婦女、兒童不用。常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)諾氟沙星(nfloxacin，氟哌酸)1、高效、廣譜抗菌藥，目前喹諾酮類中體外抗菌活性最強(qiáng)者。對(duì)一些氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥菌株也有效。對(duì)多數(shù)厭氧菌不敏感。2、主要用于：各系統(tǒng)感染3、不良反應(yīng)：可誘發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂，老年人和運(yùn)動(dòng)員甚用；其他同諾氟沙星。環(huán)丙沙星（c

15、iprofloxacin）1、高效、廣譜抗菌藥，與環(huán)丙沙星相似，另外對(duì)沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。2、口服吸收快而完全，分布廣，尿中、膽汁中濃度高（膽汁中為血中7倍）。3、主要用于敏感菌引起的感染：（1）呼吸道感染，尿路及腸道感染。（2）皮膚軟組織感染，盆腔感染。（3）結(jié)核病，應(yīng)和其它抗結(jié)核藥合用。4、不良反應(yīng)：同環(huán)丙沙星氧氟沙星（ofloxacinOFLX）抗菌活性比氧氟沙星強(qiáng)，對(duì)厭氧菌、支原體及軍團(tuán)菌有較強(qiáng)的殺滅作用?？诜胀耆?，

16、生物利用度接近100%，應(yīng)用：敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染。不良反應(yīng)是第三代喹諾酮類中發(fā)生率最低者，主要是胃腸道反應(yīng)左氧氟沙星（levofloxacin)德國Bayer公司研制開發(fā)，1999.9德國首先上市，我國2002年上市。1、高效、廣譜；2、對(duì)大多數(shù)G、G、結(jié)核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強(qiáng)；3、不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無光毒性。莫西沙星(moxifloxacin)對(duì)幼年動(dòng)物可引起軟骨的損害，所以兒童、孕婦不宜用，哺乳婦

17、服藥期間停止哺乳。可引起中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，故有癲癇、驚厥史者不宜用。（與阻斷中樞GABA和受體結(jié)合有關(guān)）。過敏反應(yīng)：藥疹、紅斑、光敏反應(yīng)等，特別是接觸日光部位，應(yīng)避免陽光直射，以免發(fā)生光敏性皮炎。不與抗酸藥合用：降低生物利用度（環(huán)丙沙星、氟秦酸等可降低50—90%）。這是由于抗酸藥的Mg2、Al3與喹諾酮類藥物形成絡(luò)合物所致。可抑制茶堿類、咖啡因、抗凝血藥代謝。用藥注意第二節(jié)磺胺類藥物和甲氧芐啶氨苯磺胺分子中有一個(gè)苯環(huán)，一個(gè)磺酰胺基（N

18、1上）和一個(gè)對(duì)位氨基（N4上)。抗菌作用與磺酰胺基和對(duì)位氨基密切相關(guān)，對(duì)位上游離氨基是抗菌活性必須的基團(tuán)構(gòu)效關(guān)系41基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺1、對(duì)位氨基必須保持游離狀態(tài)，才有抗菌作用。如取代其中一個(gè)氫原子，藥效大大減弱，必須在體內(nèi)恢復(fù)游離對(duì)位氨基后才能發(fā)揮作用。例如：琥珀?；前粪邕颍⊿ST），酞磺胺噻唑（PST），必須在體內(nèi)游離，恢復(fù)游離氨基后才能發(fā)揮作用。2、磺酰胺基上的氫被取代，抗菌作用增強(qiáng)，根據(jù)這一原理，合成了許多具有抗菌作用的磺

19、胺藥，如SD，磺胺甲基異惡唑。3、磺酰胺基一個(gè)氫原子（R1)被雜環(huán)取代可獲得口服易吸收的磺胺藥：SD，磺胺異惡唑等。4、對(duì)位氨基上一個(gè)氫原子（R2）被取代可得到口服難吸收的磺胺藥，如柳氮磺胺吡啶。1.腸道易吸收的磺胺類（全身應(yīng)用的磺胺藥）根據(jù)血漿半衰期又分為短效類：血漿半衰期不足2—8小時(shí)（磺胺異惡唑，SIZ）中效類：血漿半衰期在10—17小時(shí)（磺胺嘧啶，SD）長效類：血漿半衰期在30—48小時(shí)以上（磺胺多辛）2.腸道不易吸收的磺胺藥（

20、主要用于腸道感染）SASP（柳氮磺胺吡啶）3.外用的磺胺藥：SDNa（磺胺醋酰鈉）SDAg（磺胺嘧啶銀）分類抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)G菌及G菌都有抑制作用。1、G菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌。2、G菌：腦膜炎球菌，淋球菌，鼠疫桿菌等3、痢疾桿菌，大腸桿菌，變形桿菌，沙眼衣原體，放線菌，瘧原蟲等也有效。4、SMZ（新諾明）對(duì)傷寒桿菌有效。SML（磺胺脒?。┡cSD—Ag對(duì)銅綠假單胞菌有效。抗菌作用對(duì)磺胺敏感的細(xì)菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用

21、PABA和二氫蝶啶合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶形成四氫葉酸，參與核酸代謝?；前匪幣cPABA化構(gòu)相似，可相互競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合酶，從而組止敏感菌二氫葉酸的合成，最終影響核酸的合成，達(dá)到抑菌的目的?？咕鷻C(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生更多PABA，導(dǎo)致磺胺類藥物競(jìng)爭(zhēng)力降低；細(xì)菌二氫葉酸合酶發(fā)生改變，對(duì)磺胺類藥物親和力下降。細(xì)菌改變?nèi)~酸合成途徑，直接利用外源性葉酸；細(xì)菌滅活藥物能力增強(qiáng)，如乙酰轉(zhuǎn)移酶活力增強(qiáng)；藥物通透力降低。耐藥機(jī)制吸收（1）口服易吸收磺胺藥吸收

22、快而完全。（2）口服不易吸收的磺胺藥在腸道可保持較高的濃度，必須在腸腔內(nèi)水解，使對(duì)位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。分布與代謝SD腦脊液濃度高，流腦多用SD。主要在肝代謝。排泄磺胺藥以游離型和乙?；蛷哪I排泄。磺胺藥在尿中溶解度受尿液中pH影響很大，在酸性尿中溶解度降低，易析出結(jié)晶，損害腎臟。體內(nèi)過程1、腎損害：在酸性尿中易析出結(jié)晶，可出現(xiàn)血尿，結(jié)晶尿，管型尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)少尿，尿閉甚至尿毒癥。預(yù)防：堿化尿液多飲水定期查尿老年人，脫水、腎功

23、能不良及少尿者不用不良反應(yīng)2.過敏反應(yīng)(多見，有些比較嚴(yán)重）3.血液系統(tǒng)粒細(xì)胞缺乏癥，血小板減少性紫癜，再障等4.其它（1）黃疸（新生兒，早產(chǎn)兒）可能與肝功能發(fā)育不全，對(duì)血中游離膽紅素處理能力差，而磺胺藥與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位，使血中游離膽紅素增加，引起或加重黃疸，故孕婦、新生兒、早產(chǎn)兒不用。（2）頭暈、精神不振、惡心、嘔吐等。一般不嚴(yán)重，但高空作業(yè)及駕駛員等慎用。磺胺嘧啶（SD）1、血漿半衰期為10—13h，屬中效磺胺藥。2、抗

24、菌作用強(qiáng)；血漿蛋白結(jié)合率低，腦脊液濃度高（可達(dá)血藥濃度40～80%），是治療流腦的首選藥。3、注意對(duì)腎臟損害。磺胺甲惡唑（SMZ，新諾明）1、血漿半衰期為10～12h，為中效磺胺藥。2、抗菌作用同SD；腦脊液濃度高，但不及SD。主要用于泌尿系統(tǒng)感染；3、注意對(duì)腎臟損害。柳氮磺胺吡啶(SASP）、肽磺胺嘧啶（PST）1、口服不易吸收，在腸道分解為磺胺吡啶和5氨基水楊酸鹽，磺胺吡啶抗菌作用弱，而5氨基水楊酸鹽可分解為磺胺嘧啶發(fā)揮抗菌作用。2

25、、用于潰瘍性結(jié)腸炎及直腸炎、腸道術(shù)前預(yù)防感染。3、不良反應(yīng)：皮疹，藥熱等?；前粪奏ゃy（SDAg）磺胺咪?。⊿ulfamylon，SML）1、外用藥，抗菌譜廣，均對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)；2、SD可發(fā)揮抗菌及硝酸銀雙重作用，有收斂作用，可促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，主要用于燒傷。3、抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA的影響，能迅速滲入到創(chuàng)面及焦痂中，使用于燒傷及大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染，并能提高植皮成功率。磺胺醋酰鈉（SDNa）1.局部應(yīng)用無刺激性，（因水

26、溶液接近中性，pH為7.4）2.穿透力強(qiáng)，易進(jìn)入房水和眼組織中，為眼科常用藥。3.常用于：結(jié)膜炎，沙眼及其它眼部感染。1.抗菌作用抗菌譜與磺胺藥相似，但抗菌作用比磺胺強(qiáng)，因極易產(chǎn)生抗藥性，故很少單獨(dú)應(yīng)用，常與磺胺藥合用，抗菌作用明顯增強(qiáng)，故又稱磺胺增效劑。2.抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制與磺胺相似，抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸合成。與磺胺藥合用，在細(xì)菌代謝過程中起雙重阻斷作用，抗菌作用增強(qiáng)幾倍到幾十倍，甚至對(duì)部分細(xì)菌產(chǎn)生殺菌作用。其它合成抗菌藥

27、甲氧芐啶（TMP）3.臨床應(yīng)用（1）常與磺胺甲惡唑（SMZ，新諾明）合用，組成復(fù)方新諾明(SMZ:TMP)以5：1為最好。合用根據(jù)：兩藥在吸收、血藥濃度達(dá)高峰時(shí)間、血漿半衰期（10h）、排泄等方面相似，能在體內(nèi)始終保持比較穩(wěn)定的血藥濃度而發(fā)揮協(xié)同作用。協(xié)同作用，抗菌活性增強(qiáng)數(shù)倍或數(shù)十倍。（2）常用于：呼吸道、泌尿道、腸道感染；傷寒、霍亂等。呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）1、對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作用，

28、耐藥菌株形成緩慢，與其他類別抗菌藥之間無交叉耐藥。2、口服吸收快，迅速從尿中排出，尿中濃度較高，而血中濃度低，所以主要用于治療泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用強(qiáng)。3、常見惡心、嘔吐及腹瀉；偶見皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)。大劑量或長時(shí)間使用引起頭痛、頭暈和嗜睡等；甚至造成周圍神經(jīng)炎。硝基呋喃類其它合成抗菌藥呋喃唑酮（痢特靈）1.口服不易吸收，主要在腸道發(fā)揮作用；抗菌譜與呋喃妥因相似。2.主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾病。尚可治療胃、十

29、二指腸潰瘍，作用機(jī)制與抗幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜有關(guān)。栓劑可用于治療陰道滴蟲病。3.不良反應(yīng)同呋喃妥因。硝基呋喃類其它合成抗菌藥甲硝唑（metronidazole）又稱滅滴靈。作用機(jī)制：其分子中的硝基在細(xì)胞內(nèi)被還原成氨基，從而抑制病原體DNA合成，發(fā)揮抗厭氧菌作用，對(duì)脆弱類桿菌尤為敏感。對(duì)滴蟲、阿米巴滋養(yǎng)體、破傷風(fēng)梭菌具有很強(qiáng)的殺滅作用。其它合成抗菌藥硝基咪唑類甲硝唑（metronidazole）又稱滅滴靈。臨床應(yīng)用敏感厭氧