2015腎科領(lǐng)域新進展降壓藥

1、2015腎科領(lǐng)域新進展,講者：醫(yī)院：,目錄,將M型磷脂酶A2受體(PLA2R)作為特發(fā)性膜性腎病的靶抗原,Beck LH Jr,et al. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):11-21.,Beck發(fā)現(xiàn)： PLA2R是特發(fā)性膜性腎病的主要靶向抗原,1.Hofstra et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6:1286-912.周廣宇,等.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2015;34

2、(2):144-146,腎病緩解復(fù)發(fā),24 h尿蛋白量(g/d),抗PLA2R水平 (光密度單位),抗PLA2R抗體陽性條帶的相對光密度值,抗PLA2R與臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性,免疫緩解早于臨床緩解,Beck LH, et al. J Am Soc Nephrol.2011 Aug;22(8):1543-50.,RTX治療后的時間,蛋白尿,抗PLA2R,RTX初始治療后的月數(shù),RTX初始治療后的月數(shù),抗PLA2R水平 (光密度單位),

3、蛋白尿 (g/d),基線值的百分比,Kanigicherla D et al. Kidney Int. 2013 May;83(5):940-8.,取樣后的時間 (年),低,中,高,危險患者例數(shù),低中高,無血清肌酐濃度倍增的患者比例,ELISA檢測結(jié)果：抗PLA2R滴度低的患者較滴度高的患者喪失腎功能的可能性更小,目錄,Falk RJ, et al. J Am Soc Nephrol.2010 May;21(5)

4、:745-52.,顯微鏡下多血管炎,腎臟的局限型寡免疫性腎小球腎炎,肉芽腫性多血管炎(韋格納肉芽腫),呼吸道肉芽腫病局限型韋格納肉芽腫,Churg-Strauss綜合征(變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎),局限型Churg-Strauss綜合征(變應(yīng)性肉芽腫病),ANCA陰性,抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)疾病,3至12個月,第12個月,復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (13.7 % vs. 15.5%, P=0.65).嚴重

5、不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(11% vs. 10%, P=0.94),Jayne D. N Engl J Med. 2003;349:36-44.,CyP＋強的松龍治療達到緩解后使用硫唑嘌呤代替CyP進行序貫治療并未增加復(fù)發(fā)率,Specks U et al. N Engl J Med. 2013;369(5):417-27.,,,MPO-ANCA,PR3-ANCA,完全緩解后，不同治療組至首次復(fù)發(fā)的時間,完全緩解后，不同治

6、療組和基線時不同類型ANCA的患者至首次復(fù)發(fā)的時間,從完全緩解至復(fù)發(fā)的天數(shù),從完全緩解至復(fù)發(fā)的天數(shù),危險患者例數(shù),危險患者例數(shù),仍保持完全緩解的幾率,仍保持完全緩解的幾率,ANCA血管炎的長期預(yù)后與基線時疾病類型有關(guān),HR 1.8, (95%CI 1.1-2.9, P=0.02),Hiemstra TF, et al. JAMA. 2010 Dec 1;304(21):2381-8,首次復(fù)發(fā),霉酚酸酯,硫唑嘌呤,霉酚酸酯,硫唑

7、嘌呤,危險患者例數(shù),時間(年),HR 1.8, (95%CI 1.1-2.9, P=0.02),IMPROVE研究:硫唑嘌呤維持治療患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險較MMF低,患者比例,Hogan SL et al. Ann Intern Med. 2005;143:621-631.,所有ANCA血管炎患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險并不一致,復(fù)發(fā)的危險因素,目錄,,,Survival without end point - doubling of serum crea

8、tinine,Pozzi C et al. J Amer Soc Nephrol 2004;15:157-63,無Scr倍增時的腎臟存活率,皮質(zhì)類固醇N=43,支持治療N=43,,隨訪 (年),糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病具有顯著獲益,10年存活率：97%,10年存活率：53%,,,Manno C et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3694-3701,ACEI vs. ACEI+ 口服強的松(

9、1 mg/gk/d 逐漸減量6個月),強的松+雷米普利 N=49,雷米普利 N=48,時間 (月),糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 ACEI治療伴蛋白尿的IgA腎病 療效優(yōu)于ACEI單藥治療,無血清肌酐或ESKD倍增時的腎臟存活率,患者：蛋白尿>1 g/24 h ,GFR > 50 ml/min,Pozzi C et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:1783-90,,N=101N=106,隨訪 (年),皮質(zhì)類固醇

10、 vs. 皮質(zhì)類固醇 + 硫唑嘌呤1.5 mg/kg x 6個月,血肌酐未增加50%,治療：,皮質(zhì)類固醇 + 硫唑嘌呤,僅皮質(zhì)類固醇,硫唑嘌呤＋激素 vs. 激素聯(lián)合治療并沒有增加對IgA腎病的療效,蛋白尿> 1g/d，盡管使用了ACEI，Scr< 3.4 mg/dl，MMF 1.5-2 g/d x 6個月,蛋白尿緩解率,Tang S. et al. Kidney Int 2005;68:802-12,周,對照組,MMF治

11、療IgA腎病能夠緩解蛋白尿，保護腎臟,MMF治療組,MMF治療IgA腎病的療效優(yōu)于激素,患者比例（%）,IgA腎病IV-V 級（Lee分級），蛋白尿＞2.0g/d，血肌酐＜355µmol/L的患者共62 例，分為MMF組和激素組,陳香美,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2002;82(12):796-801.,P＜0.05,P＜0.05,MMF治療顯著改善IgA腎病預(yù)后,IgA腎病患者血清、尿液TGF-β1表達顯著增加，并且其表達水平與腎

12、功能進展及嚴重程度等密切相關(guān)，MMF可顯著下調(diào)IgA腎病患者血清、尿液中TGF-β1表達。,血TGF-β1 (pg/ml),P＜0.05,尿TGF-β1 (pg/mg Cr),P＜0.01,關(guān)米潔,等.國際泌尿系統(tǒng)雜志.2015;35(1):8-12,目錄,Weir MR et al. N Engl J Med.2015 Jan 15;372(3):211-21.,Weir MR et al. N Engl J Med.201

13、5 Jan 15;372(3):211-21.,平均血鉀水平,總體輕度高鉀血癥中度至重度高鉀血癥,風(fēng)險患者數(shù),總體,輕度高鉀血癥,中度至重度高鉀血癥,基線,Weir MR et al. N Engl J Med.2015 Jan 15;372(3):211-21.,起始治療期內(nèi)血鉀水平隨時間推移的變化,方法在本項多中心、兩階段、雙盲、Ⅲ期試驗中，隨機指定753例高鉀血癥患者接受每天3次的ZS-9（劑量包括1.2

14、5 g、2.5 g、5 g或10 g）或安慰劑治療，為期48小時。對于第48小時血鉀水平正常（3.5~4.9 mmol/L）的患者，進一步隨機指定在第3~14天接受ZS-9或安慰劑每天1次治療。主要終點為第48小時的平均血鉀水平改變指數(shù)率。,Packham DK et al. N Engl J Med. 2015 Jan 15;372(3):222-31.,ZS-9劑量血鉀評估結(jié)果,研究天數(shù),主要終點（起始期）第48小

15、時的平均血鉀水平改變指數(shù)率,次要終點（維持期）第12天時的平均血鉀水平改變指數(shù)率,第3天早晨時血鉀水平正常的患者可進入維持期,隨訪期,2天,維持期,起始期,12天,7天,劑量（每天3次）,劑量（每天1次）,安慰劑,安慰劑,安慰劑,安慰劑,安慰劑,Packham DK et al. N Engl J Med. 2015 Jan 15;372(3):222-31.,ZS-9 10g/d治療維持血鉀水平正常,安慰劑,血鉀水平,

16、研究天數(shù),起始期,藥物治療,藥物 vs. 安慰劑治療,無藥物治療,Packham DK et al. N Engl J Med. 2015 Jan 15;372(3):222-31.,目錄,血液透析容量問題：短時血液透析及體重增加過多?死亡風(fēng)險升高,≥240分鐘,＜240分鐘,≤3 kg,＞3 kg,DelDSL與死亡率,IDWG與死亡率,Bansal N, et al, Hypertension.2015 Jan;65(1

17、):93-100.,血液透析容量問題：透析后體重增加過多?死亡風(fēng)險升高,Flythe JE,et al. Clin J Am Soc Nephrol.2015 May 7;10(5):808-16.,全因死亡,心血管死亡,透析低血壓? 死亡風(fēng)險升高,收縮壓 < 90 mm Hg的治療次數(shù)%,Flythe JE,et al. J Am Soc Nephrol. 2015 Mar;26(3):724-3

18、4.,未校正 校正,趨勢p,趨勢p,目錄,KDIGO指南明確了非透析CKD患者血壓控制目標,國際專家組非透析依賴性慢性腎臟?。–KD ND）所有分期患者的更新版血壓管理臨床實踐循證指南,KDIGO慢性腎臟病患者血壓管理臨床實踐指南,CKD伴有蛋白尿：目標至130/80mmHg以下CKD不伴有蛋白尿：目標140/90mmHg以下,Kidney

19、60;Int Suppl (2011). 2012 Dec;2(5):357-381,KDIGO關(guān)于CKD患者血壓管理的推薦建議：部分患者需要強化血壓控制,目標人群,目標血壓,證據(jù)水平,備注,非糖尿病CKD患者，白蛋白尿水平正常或輕度升高,非糖尿病CKD患者，白蛋白尿水平中度至重度升高,糖尿病CKD患者，白蛋白尿水平正?；蜉p度升高,糖尿病CKD患者，白蛋白尿水平中度至重度升高,腎移植受體,兒童CKD患者,高齡CKD

20、患者,個體化,暫無,≤相同年齡、性別、身高對應(yīng)參考值的第90百分位數(shù)存在蛋白尿時≤年齡、性別、身高對應(yīng)參考值的第50百分位數(shù),中度2D重度2C,循證推薦＜140/90 mm Hg,選擇目標為＜140/90 mm Hg也是合理的，尤其是存在中度白蛋白尿者,循證推薦＜140/90 mm Hg,選擇目標為＜140/90 mm Hg也是合理的,選擇目標為＜140/90 mm Hg也是合理的,沒有證據(jù)支持任何一種推薦,可以考慮更高的目標

21、血壓值，尤其是對＞80歲的患者,Kidney Int Suppl (2011). 2012 Dec;2(5):357-381,,,Sprint研究：強化血壓控制能夠減少患者主要心血管事件,強化治療的風(fēng)險比,標準治療組,強化治療組,N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-2116,Sprint研究納入了9361例收縮壓≥130mmHg、心血管風(fēng)險增加、但沒有糖

22、尿病的患者，隨機分為標準治療組（目標血壓<140mmHg）和強化治療組（目標血壓<120mmHg），主要終點為心血管事件的發(fā)生。,年,主要終點：,累積風(fēng)險,強化血壓控制能夠降低ESRD患者的死亡風(fēng)險,累積死風(fēng)險,ESRD發(fā)病時間（年）,風(fēng)險患者數(shù),常規(guī)血壓嚴格血壓,常規(guī)血壓,強化血壓,Ku E,et al. Kidney Int. 2015 May;87(5):1055-60,強化血壓：61歲以下患者目標平均動脈

23、壓（MAP）≤92mmHg（相當(dāng)于125/75mmHg），61歲及以上患者目標MAP≤98（相當(dāng)于135/80mmHg）；常規(guī)血壓：61歲以下患者目標MAP≤107mmHg（相當(dāng)于140/90mmHg），61歲及以上患者目標MAP≤113mmHg（相當(dāng)于160/90mmHg）。,627例發(fā)展為終末期腎?。‥SRD）的患者，對比強化血壓控制和常規(guī)血壓控制的死亡風(fēng)險。,,2014 JNC8降壓治療策略：未達標患者需增加藥物劑量,如治療1

24、個月仍未達目標血壓應(yīng)增加初始藥物劑量或加用推薦意見6中另一種藥物（噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB）,James PA.et al. JAMA.2014 Feb 5;311(5):507-20.,目錄,,按照血壓波動的頻度與時間周期，可將血壓變異性分為：短時變異/每搏間血壓變異：每次心搏時的血壓水平均會存在差異，這種差異稱之為每搏間血壓變異或稱即時變異。晝夜節(jié)律變異：血壓水平表現(xiàn)為以24小時為周 期的規(guī)律性波

25、動，這種波動被稱為晝夜節(jié)律。隨診間血壓變異：接受降壓藥物治療的高血壓患者在毎次就診時所測得的血壓數(shù)值波動，被稱為隨診間血壓變異。,血壓變異性（BPV）的分類,Chenniappan M. J Assoc Physicians India. 2015 May;63(5):47-53,我國CKD患者血壓非勺型晝夜節(jié)律現(xiàn)象普遍,車霞靜 等. 中華腎臟病雜志.2009;25（9）:663-667,研究納入257例CKD 1～5期患者，探討2

26、4 h動態(tài)血壓(ABPM)非勺型節(jié)律與慢性腎臟病(CKD)患者左心室肥厚(LVH)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：CKD患者血壓正常的生理節(jié)律喪失的現(xiàn)象普遍，總體血壓非勺型晝夜節(jié)律發(fā)生率達75.4％。,非勺型晝夜節(jié)律發(fā)生率（%）,Farmer CK, et al. Nephrol Dial Transplant. 1997 Nov;12(11):2301-7.,隨著腎功能下降，非勺型高血壓的比例增加,血壓變異性大顯著提高CKD患者死亡及心血管事件

27、風(fēng)險,Mallamaci F. et al. Blood Purif 2013;36:58-62,累積生存率,時間（月）,中位值,中位值,本次分析探討了中國高血壓患者隨訪期間的血壓變異性與主要心血管結(jié)局之間的關(guān)系血壓變異性（BPV）：是指一定時間內(nèi)血壓波動的程度，通常以不同時間多次血壓讀數(shù)的標準差（SD）、變異系數(shù)（CV），或獨立于均值的變異系數(shù)（VIM）、兩個相鄰血壓讀數(shù)絕對差的平均值（ASV），精密度（RSD）等來表示。

28、,FEVER研究事后分析：血壓變異性能夠顯著預(yù)測后續(xù)發(fā)生的卒中,Journal of Hypertension. 2015;33:e Supplement 1: e46,卒中風(fēng)險比,ARV:平均真實變異度SD:標準差CV:變異系數(shù),血壓變異性對左心室重量指數(shù)的影響,Madden JM,et al.Hypertens Res. 2015 Nov 19. doi: 10.1038/hr.2015.126,24小時收縮壓變異性,日間收縮

29、壓變異性,一項Meta分析發(fā)現(xiàn)左心室重量指數(shù)與24小時收縮壓變異、日間收縮壓變異性之間的相關(guān)性分別為0.22（95％CI：0.12-0.31），0.19（95％CI：0.15-0.25）。,,,夜間收縮壓降低（10％）,夜間最低收縮壓（10mmHg）,夜間平均收縮壓（ 10mmHg ）,未校正,對年齡、性別、使用抗高血壓藥物和左室質(zhì)量/體表面積校正后,Cuspidi C,et al.Hypertension. 2013 Jul

30、;62(1):78-84,新發(fā)左室肥大與夜間血壓之間的相對風(fēng)險,夜間血壓與新發(fā)左室肥大有關(guān),CCB治療3個月能夠明顯減少BPV,日間,夜間,晝夜,真實平均變異性,安慰劑ARB利尿劑CCB,Zhang Y,et al. Hypertension.2011 Aug;58(2):155-60.,對比不同類型降壓藥治療3個月后收縮壓的變異性,收縮壓變異性（mmHg）,3個月CCB治療顯著減少BPV，相關(guān)機制可能與其能夠改善自主神

31、經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。兩種藥物聯(lián)合治療可能優(yōu)化療效。,CCB治療的患者血壓變異更小,收縮壓變異系數(shù),CCB：鈣離子通道阻滯劑；DD：利尿劑； ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑； ARB：血管緊張素II受體阻滯劑； BB：β-受體阻滯劑； AB：α-1阻滯劑,Webb AJ ,et al. Lancet 2010; 375:906–915.,,清晨血壓,夜間血壓,心率,LOS：氯沙坦； TZD：氫氯噻嗪； NCR：硝苯地平控釋片

32、*P<0.05; **P<0.01,Ishimitsu T,et al. Clin Exp Hypertens. 2011;33(6):366-72,CKD患者：硝苯地平控釋片聯(lián)合ARB 24小時平穩(wěn)降壓優(yōu)于聯(lián)合利尿劑,硝苯地平控釋片長期平穩(wěn)控制血壓,Brown MJ,et al. Lancet. 2000 Jul 29;356(9227):366-72.,收縮壓138 mmHg,舒張壓82 mmHg,血壓

33、（mmHg）,收縮壓,舒張壓,WHO/ISH推薦的目標收縮壓,WHO/ISH推薦的目標舒張壓,硝苯地平控釋片,利尿劑聯(lián)合用藥,（月）,目錄,伴有高血壓的透析患者心血管疾病風(fēng)險高,靶器官損害可獨立于SCORE評分獨立預(yù)測心血管死亡，因此高血壓患者，特別是中危患者應(yīng)考慮檢查靶器官損害(IIa B)單獨根據(jù)靶器官損害、CKD3期及糖尿病評估患者風(fēng)險,,European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/e

34、ht151,血液透析與透析室外血壓,Alborzi P et al CJASN 2:1228, 2007,透析室內(nèi)血壓與死亡率的相關(guān)性呈U型而透析室外血壓則為線性,Bansal N, et al, Hypertension.2015 Jan;65(1):93-100,積極降壓治療可顯著降低透析高血壓患者心血管事件風(fēng)險,血壓每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡及心血管死亡風(fēng)險顯著降低29%、20%和 29%,該薈

35、萃分析共納入8項臨床研究、1679例透析高血壓患者，累計心血管事件達495例,Heerspinka HJ, et al. Lancet. 2009. 373(9668): 1009-1015,容易被透析清除的降壓藥不容易被透析清除的降壓藥,?受體阻滯劑（如納多洛爾、阿替洛爾) ACEI（培哚普利、貝那普利、賴諾普利） 中樞交感神經(jīng)阻滯劑（如可樂定、?甲基多巴）,大多數(shù)鈣離子拮抗劑不能被清除ARB大多不被透析清除（ 依普

36、羅沙坦和奧美沙坦除外）,血液透析對降壓藥物的影響,,妊娠、高血鉀癥、雙側(cè)腎動脈狹窄,ARB,,妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄,ACEI,,腎衰、高血鉀癥,醛固酮拮抗劑,,A-V阻滯(2或3度)心力衰竭,非二氫吡啶類CCB,快速性心律失常、心力衰竭,——,二氫吡啶類CCB,外周血管病、代謝綜合征、糖耐量異常、運動員和強體力活動者、慢阻肺,哮喘 A-V阻滯(2或3度),?-阻滯劑,代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠,痛風(fēng),噻嗪

37、類利尿劑,相對禁忌癥,絕對禁忌癥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536,CCB在透析患者中無絕對禁忌,指南推薦CCB在透析降壓治療中占有重要地位,長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識,長效CCB 降壓效果明確，保護腎功能，腎

38、衰治療中具有重要地位如果存在ACEI或ARB使用禁忌時，應(yīng)該選用CCB,終末期腎病的降壓治療可用鈣通道阻滯劑、袢利尿劑等降壓治療,中國高血壓防治指南2010,長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616.王擁軍等.中華內(nèi)科雜志. 2014; 53(8): 672-676,長效二氫吡啶CCB臨床應(yīng)用多學(xué)科專家建議,長效DHB-CCB可用于腎實質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、

39、高血壓腎損傷、糖尿病腎病或其他繼發(fā)性腎臟病合并高血壓的患者；也可用于造影劑、環(huán)孢素A導(dǎo)致的腎損害或正在接受血液透析或腹膜透析的患者,硝苯地平是透析患者中應(yīng)用最廣泛的CCB,Kidney International, Vol. 61 (2002), pp. 2157–2164,透析患者CCB處方率,接受透析治療ESRD患者(n=3716),,硝苯地平使用率21.6％,血壓值（mmHg）,患者被要求參加初次隨訪直至在12周觀察期內(nèi)共參加三

40、次臨床隨訪，隨訪時間未作預(yù)先設(shè)定。研究入選4497例患者(522例患者為高血壓合并糖尿病或腎病)，接受以硝苯地平控釋片為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，聯(lián)合的藥物包括ACEI、ARB、BB、TZD及其他抗高血壓藥，其中大多數(shù)使用RAS系統(tǒng)阻滯劑。硝苯地平控釋片初始劑量為30mg，最高可加量至90mg，治療12周,Presented at the 23rd European Meeting on Hypertension & Cardiovas

41、cular Protection (ESH); 14-17 June 2013; Milan, Italy,AdADOSE研究：硝苯地平控釋片顯著降低高血壓合并腎病或糖尿病患者的血壓,,,,,,-33.5,-18,n= 522,MONICA：硝苯地平控釋片聯(lián)合ARB與氨氯地平聯(lián)合相比控制血壓更好且更益于保護腎臟功能,MONICA研究入組服用纈沙坦80mg或氨氯地平5mg治療不達標的患者35例，隨機分為兩組。8周時，VA組有9名患者由于沒

42、有達到目標診室血壓而需要CCB類藥物劑量加量；而VN組只有2名,且保護腎臟功能效果更佳,J Clin Med Res 2013; 5: 432–40.,8周時需要劑量加量的患者VN組比例低,*p<0.05,VA 組,VN 組,0,20,40,60,(%),*,,,*p<0.05 vs 0周,硝苯地平控釋片+ARB有益于保護腎臟功能,SCr,血清肌酸酐; U-Alb/U-Cr, 尿白蛋白/肌肝比值; VA, 纈沙坦+氨