精神疾病治療學(xué)

1、1,精神疾病軀體與藥物治療,熊祖?zhèn)惏不帐【裥l(wèi)生中心,2,概述,藥物治療電抽搐治療（ECT)經(jīng)顱磁刺激治療（TMS）精神外科治療（限制使用）胰島素昏迷治療（不再使用）軀體治療與心理治療相結(jié)合,3,一、精神藥物的概念,精神藥物的定義作用為中樞神經(jīng)系統(tǒng)使異常的精神活動(dòng)（知、情、意）變成正常，消除精神（心理）癥狀，恢復(fù)正常的精神功能,4,精神藥物的分類(lèi),根據(jù)主要適應(yīng)癥分為：抗精神病藥（Antipsychotics）抗抑郁

2、藥（Antidepressants）抗躁狂藥或心境穩(wěn)定劑（Antimanic drugs or mood stabilizers）抗焦慮藥（Antianxiety drugs，anxiolytics）精神興奮劑（stimulants）,5,給患者與家屬的治療指導(dǎo),藥物早期的不良反應(yīng) (如頭暈、口干等)治療起效與顯效出現(xiàn)的時(shí)間（起效緩慢的情況）最早改善的癥狀常見(jiàn)的不良反應(yīng)可能的嚴(yán)重不良反應(yīng)服藥的持續(xù)時(shí)間,6,二、抗精神病藥

3、,藥物：能緩解精神運(yùn)動(dòng)性興奮、有效的控制精神病性治療精神分裂癥、躁狂發(fā)作、和其他具有精神病性障礙的精神障礙不能稱(chēng)之為抗精神分裂癥藥物,7,分 類(lèi),第一代抗精神病藥物 神經(jīng)阻滯劑、傳統(tǒng)抗精神病藥物、典型抗精神病藥物、D-R阻滯劑低效價(jià)：鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，對(duì)心血管及肝臟副反應(yīng)大，EPS小，治療劑量大，如氯丙嗪中效價(jià)：如奮乃靜高效價(jià)：抗幻覺(jué)妄想作用強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用弱，對(duì)心血管及肝臟副反應(yīng)小，EPS大，治療劑量小如氟哌啶醇,8,第二代抗

4、精神病藥物,非傳統(tǒng)抗精神病藥物、非典型抗精神病藥物、新型抗精神病藥物5HTDA受體拮抗劑：利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮多受體作用藥選擇性DA（D2/D3）受體拮抗劑：氯氮平DA部分受體激動(dòng)劑：阿立哌唑,9,藥 理 作 用,抗精神病作用 （治療作用，多巴胺受體拮抗劑）：消除幻覺(jué)、妄想、思維障礙等。鎮(zhèn)靜作用（拮抗NE受體，治療作用與副作用兼而有之）：減少激越與精神運(yùn)動(dòng)性興奮（鎮(zhèn)靜、嗜睡、影響認(rèn)知活動(dòng)）。不需要的作用（不良反應(yīng)）

5、：基底DA 阻滯（EPS），抗膽堿能與腎上腺素拮抗作用。,10,作用機(jī)制,第一代抗精神病藥多巴胺D2受體膽堿能M1受體去甲腎上腺能a1受體組胺能H1受體,11,作用機(jī)制,第二代抗精神病藥多巴胺受體阻斷（主要D2受體）作用中腦邊緣通路 抗幻覺(jué)妄想等精神病作用中腦皮質(zhì)通路 藥源性陰性癥狀和抑郁黑質(zhì)紋狀體通路 錐體外系副作用下丘腦至垂體的結(jié)節(jié)漏斗通路 催乳素升高 5－HT受體阻斷（5－HT2A

6、）作用 腎上腺素能（主要a1）受體膽堿能受體阻斷（主要M1受體）組胺受體阻斷（主要H1受體）,12,第一代抗精神病藥作用機(jī)制,阻滯多巴胺受體(D2) 抗精神病作用(中腦邊緣投射)典型藥的臨床效價(jià)與D2受體阻滯程度相關(guān)主要改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀 藥源性陰性癥狀及抑郁(中腦皮質(zhì)投射) 錐體外系副作用(黑質(zhì)紋狀體投射) 催乳素升高作用(結(jié)節(jié)漏斗投射),13,第一代抗精神病藥作用機(jī)制,阻斷5HT受體 主要是5HT2a，5H

7、T2c/D2↑,EPS↓及部分改善陰性癥狀阻滯乙酰膽堿受體(M1)口干、便秘、視物模糊、嗜睡等副作用阻滯組胺受體(H1)體重增加、嗜睡等副作用阻滯去甲腎上腺素受體(?1)頭暈、體位性低血壓等副作用,14,第二代抗精神病藥藥理學(xué)（非典型）特點(diǎn),D2的親和力低5-HT和NA的親和力相對(duì)較高D2/5-HT2A的比率較低（非典型特點(diǎn)）較少產(chǎn)生EPS，PRL仍有部分會(huì)升高。,15,抗精神病藥的適應(yīng)癥,治療作用 抗精神病作用

8、、非特意性鎮(zhèn)靜作用及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)作用。適應(yīng)癥精神分裂癥急性治療期與預(yù)防復(fù)發(fā)維持治療分裂情感性障礙躁狂的急性興奮狀態(tài)具有精神病性癥狀的器質(zhì)性精神障礙,16,常用抗精神病藥的分類(lèi),傳統(tǒng)抗精神病藥(第一代，DA拮抗為主)吩噻嗪類(lèi)：氯丙嗪（C.P.Z.)，奮乃靜，三氟拉嗪等硫雜蒽類(lèi)：泰爾登（chlorprothixene）丁酰苯類(lèi)：氟哌啶醇haloperidol苯甲酰胺類(lèi)：舒必利sulpiride非典型抗精神病藥(第二代，D

9、A與5-HT拮抗或多受體拮抗)： 氯氮平(clozapine)，利培酮(risperidone)，奧氮平(olanzapine)，奎硫平(quetiapine)，齊拉西酮（ziprasidone），阿立哌唑（aripiprazole）…,17,常用的傳統(tǒng)抗精神病藥,18,用法與用量,低劑量開(kāi)始，1-2周逐漸加至有效治療劑量急性期治療：6-8周穩(wěn)定鞏固期治療：癥狀消失后保持治療劑量 6個(gè)月維持期治療：使用 1/2 ～1/

10、4 的治療劑量持續(xù)5 年以上以預(yù)防復(fù)發(fā)兒童、老年、有器質(zhì)性疾病的患者治療劑量要低,19,,精神障礙藥物治療發(fā)展概況,,,‘30s ‘40s ‘50s ‘60s ‘70s ‘80s ‘90s ‘00,,ECT,Ziprasidone,20,不良反應(yīng)與處理（一）,錐體外系癥狀（EPS）急性肌張力障礙：（扭轉(zhuǎn)痙攣），（動(dòng)眼危象）

11、，（角弓反張）靜坐不能：不寧腿，伴明顯焦慮，想死類(lèi)帕金森綜合征：震顫，肌張力增高，運(yùn)動(dòng)減少遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）：不自主運(yùn)動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作等較少引起EPS的藥物: 氯氮平，非典型抗精神病藥,21,不良反應(yīng)與處理（二）,血泌乳素升高：泌乳，月經(jīng)紊亂,男性乳房女性化(氯氮平、奎硫平、奧氮平較少引起)腎上素阻斷作用：體位性低血壓，反射性心悸，抑制射精(奮乃靜和氟哌啶醇較少引起)抗膽堿能作用：口干，尿潴留，便秘，加重青光眼( 除氯氮平

12、外，其它藥物較少引起),22,不良反應(yīng)與處理（三）,其他：ECG異常改變（QT 間期延長(zhǎng)），體重增加（氯氮平和奧氮平多見(jiàn)），過(guò)敏性皮疹, 阻塞性黃疸, 轉(zhuǎn)氨酶升高, 癲癇發(fā)作與粒細(xì)胞缺乏癥 (后二者是氯氮平的嚴(yán)重不良反應(yīng))。.惡性綜合征: 一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表現(xiàn)有 EPS加重, 高熱, 心悸, 大汗, 血壓明顯波動(dòng), 肌肉僵硬, WBC 與血CPK明顯升高, 意識(shí)障礙, 嚴(yán)重者因出現(xiàn)軀體并發(fā)癥死亡。,23,不良反應(yīng)與處理（四

13、）,過(guò)量中毒原因：癥狀支配、消極、意外等。表現(xiàn)：激越意識(shí)混濁→肌張力障礙、抽搐及癲癇發(fā)作→低血壓、低體溫及心律失常。處理：對(duì)癥性的，促醒（毒扁豆堿解毒藥）洗胃、大量補(bǔ)液促排、止痙、抗炎、升壓（禁用腎上腺素）電解質(zhì)平衡。血液透析作用有限。,24,利培酮,1997年在國(guó)內(nèi)完成進(jìn)口藥注冊(cè)臨床研究并上市，將氟哌啶醇與利坦色林的化學(xué)結(jié)構(gòu)組合而成，以達(dá)到對(duì)陽(yáng)性與陰性分裂癥狀都有效，又能減少EPS的目的。主要阻滯5-HT2A和D2，對(duì)а1、

14、а2和H1有低度親和力。半衰期約20小時(shí)，可每日一次給藥。9羥利培酮為活性代謝物。3-6mg/d對(duì)多數(shù)患者適宜，對(duì)部分患者，特別是老年人，低于此劑量可能也有效。劑量大于6-8mg/d時(shí)不良反應(yīng)明顯加重而難以耐受。食物與吸煙不影響藥代動(dòng)力學(xué)。,25,奧氮平,1999年在國(guó)內(nèi)完成進(jìn)口藥注冊(cè)臨床研究并上市。與5-HT2A和M1受體親和力較高，與D1、D2、H1、а1的親和力相對(duì)低一些，與а2有低度親和力。半衰期約30小時(shí)，每日一次與分次給藥的

15、療效與耐受性近似。當(dāng)藥物被切開(kāi)或碾碎時(shí)因片衣被剝離后該藥會(huì)在空氣中迅速氧化。生物利用度不受食物影響，因由CYP1A2酶代謝，吸煙可縮短半衰期而需加大劑量。,26,奎的平（Quetiapine）,2000年國(guó)產(chǎn)奎的平完成II期臨床試驗(yàn)被批準(zhǔn)上市，進(jìn)口奎的平同年也完成進(jìn)口藥注冊(cè)研究，近期可能在國(guó)內(nèi)上市。該藥對(duì)5-HT2A，?1和H1有高度親和力，對(duì)D2與?2有中度親和力，對(duì)D1和M1為輕度親和力。奎的平對(duì)邊緣系統(tǒng)有選擇性作用。穩(wěn)態(tài)的消除半衰

16、期為近7小時(shí)，每日需2次給藥。日劑量為300-600mg，老年人有效劑量低于此劑量。主要由CYP3A4代謝，吸煙不影響血藥濃度,27,藥物選擇（一）,權(quán)衡治療作用與不良反應(yīng)兩方面控制幻覺(jué)妄想為主：所有抗精神病藥（主要考慮不良反應(yīng)的差異）控制興奮、敵意、攻擊：優(yōu)先考慮具有鎮(zhèn)靜的藥物，C.P.Z, 氯氮平, C.P.Z 和氟哌啶醇可以肌肉注射達(dá)到快速鎮(zhèn)靜以陰性癥狀為主:選用舒必利，第二代抗精神病藥,28,藥物選擇（二）,對(duì)老年患者或伴

17、有軀體疾病的患者:選用奮乃靜、第二代抗精神病藥（氯氮平除外） 對(duì)服藥依從性差的患者: 選用長(zhǎng)效注射劑或第二代抗精神病藥對(duì)難治性精神分裂癥: 氯氮平（血象監(jiān)測(cè)防止粒細(xì)胞缺乏癥）,29,總結(jié),傳統(tǒng)抗精神病藥：對(duì)陽(yáng)性癥狀有效價(jià)格低廉高EPS 和高泌乳素血癥需要逐漸增加調(diào)整劑量對(duì)陰性癥狀的療效不理想,30,傳統(tǒng)抗精神病藥的局限（DA-D2拮抗劑）,僅能控制2/3病人的陽(yáng)性癥狀對(duì)陰性和認(rèn)知癥狀作用很少有很多令人煩惱的副反應(yīng)使病

18、人依從性差，導(dǎo)致治療不佳的結(jié)局抗膽堿能作用(便秘、視物模糊)持續(xù)的高催乳素血癥可導(dǎo)致性功能及月經(jīng)障礙錐體外系反應(yīng)最多見(jiàn)（在產(chǎn)生抗精神病作用的劑量范圍必然出現(xiàn)EPS）仍是治療分裂癥的選擇,31,總結(jié),第二代抗精神病藥：陽(yáng)性癥狀療效與傳統(tǒng)藥相似，對(duì)陰性癥狀優(yōu)于傳統(tǒng)藥EPS 和高泌乳素血癥發(fā)生率低安全性較高 使用方便價(jià)格較昂貴,32,第二代抗精神病藥臨床新用途,癡呆的行為與精神病性癥狀器質(zhì)性精神病性癥狀雙相情感障礙（氯

19、氮平較肯定，其他藥物尚待證實(shí)）兒童行為障礙（奎的平，奧氮平，利培酮）,33,第二代抗精神病藥優(yōu)點(diǎn),提高生活質(zhì)量改善醫(yī)患關(guān)系減少住院時(shí)間降低住院次數(shù)便于長(zhǎng)期維持治療一線(xiàn)藥物（不等于最佳藥物）首選：帕金森病、錐外癥狀敏感、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、因藥物出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律的女性推薦：對(duì)藥物敏感的青年、老年、兒童,34,三、抗抑郁藥,定義：治療抑郁障礙、緩解抑郁心境的藥物，但不提高正常人的情緒，不是精神興奮劑,35,藥物種類(lèi),SSRIs

20、（選擇性5HT再攝取抑制劑）SNRIss（5HT和NE再攝取抑制劑）SDRIs（NE和DA再攝取抑制劑）NRIs（選擇性NE再攝取抑制劑）SARIs（5HT阻滯和再攝取抑制劑）NaSSA（a2-NE受體阻滯劑或NE能及特異性5HT能）褪黑素能抗抑郁藥TCAsMAOIs,36,作用機(jī)理,TCAs、SSRIs、SNRIs、NDRIs、NRIs、SARs：阻滯1種或2種胞體膜和突觸前膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體，使胞體間隙和突出間隙遞質(zhì)濃度↑

21、藥物對(duì)遞質(zhì)再攝取抑制是即刻發(fā)生的，長(zhǎng)期用藥使受體下調(diào)，與抗抑郁藥臨床療效滯后有關(guān)MAOIs: 抑制MAO酶的活性，使單胺神經(jīng)遞質(zhì)的降解減少NaSSA：阻滯突觸前a2自身受體，促進(jìn)神經(jīng)末梢NE和5HT釋放↑除外MAOIs作為二線(xiàn)藥物使用，其他抗抑郁藥均可作為一線(xiàn)藥物使用。,37,三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）,TCAs：是臨床治療抑郁障礙的首選藥之一，丙咪嗪于1957年第一個(gè)應(yīng)用于臨床，除了阻滯NE、5HT外，具有阻斷M1、a1、H1

22、受體，對(duì)心臟及肝臟毒性作用大，治療指數(shù)狹窄，藥物間相互作用較為突出適應(yīng)癥：各型抑郁障礙禁忌癥：粒細(xì)胞減少、青光眼、前列腺肥大、妊娠前3月，癲癇及老年人慎用。,38,TCA的常用藥物與適應(yīng)癥,阿米替林（Amitriptyline）: 具有鎮(zhèn)靜作用，多用于伴有焦慮、激越、失眠的抑郁癥病人丙米嗪（Imipramine）: 較少鎮(zhèn)靜但有激活作用，多用于精神運(yùn)動(dòng)性遲滯的抑郁癥病人，避免夜間服用而引起失眠氯丙米嗪（Clomipramine）

23、:具有抗抑郁和抗強(qiáng)迫作用，是治療強(qiáng)迫癥的一線(xiàn)用藥,39,用法與用量,低劑量開(kāi)始，1-2周逐漸加至有效治療劑量急性期治療有效劑量：150-300mg/d, 口服4-8周穩(wěn)定鞏固期治療：癥狀消失后保持治療劑量 4-6周維持期治療：使用 1/2 or 1/4 的治療劑量持續(xù)6個(gè)月以上以預(yù)防復(fù)燃兒童、老年、腦損傷患者的治療劑量要低,40,不良反應(yīng),抗膽堿能不良反應(yīng)：包括自主神經(jīng)系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng):口干，尿潴留，便秘，加重青光

24、眼心血管系統(tǒng): 心悸、心律失常、低血壓、 ECG異常、房室傳導(dǎo)阻滯神經(jīng)系統(tǒng): 震顫, 共濟(jì)失調(diào)，癲癇發(fā)作其它少見(jiàn)的有：皮疹, 黃疸, 粒細(xì)胞減少,41,過(guò)量中毒,表現(xiàn)：昏迷、癲癇發(fā)作、心律失常三聯(lián)征，高熱、低血壓、腸麻痹、呼吸抑制、心臟驟停等處理：毒扁豆堿緩解抗膽堿能作用，每0.5~1h重復(fù)給與1~2mg，洗胃、輸液、控制癲癇發(fā)作、處理心律失常等對(duì)癥治療。,42,單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs),MAOIs 只作為第二線(xiàn)抗抑郁藥

25、，因?yàn)椋号c藥物和食物的相互作用引起高血壓危象（酪胺效應(yīng)），肝臟毒性分為不可逆性和可逆性的兩種，可逆性的以嗎氯貝胺為代表對(duì)功能返轉(zhuǎn)性抑郁或焦慮抑郁混合狀態(tài)療效較好。,43,選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）,SSRIs的優(yōu)點(diǎn) (與TCAs比較) :幾乎無(wú)抗膽堿能不良反應(yīng)抗組胺作用若，鎮(zhèn)靜作用少，不增加食欲無(wú)拮抗alpha1腎上腺受體的不良反應(yīng)：很少引起體位性低血壓、心悸、 ECG異常、房室傳導(dǎo)阻滯極少有藥物過(guò)量的危險(xiǎn)性

26、每天服藥1次，很少需要調(diào)整劑量，使用方便 適用人群廣泛,44,常用藥物與適應(yīng)癥,氟西丁（Fluoxetine）: 抑郁障礙, 強(qiáng)迫癥, 神經(jīng)性貪食癥，T1/2長(zhǎng)達(dá)7~15d，對(duì)CPY2D6作用強(qiáng)帕羅西?。≒aroxetine）:抑郁障礙, 強(qiáng)迫癥, 驚恐發(fā)作, 社交恐怖癥，對(duì)CPY2D6作用強(qiáng)舍曲林（Sertraline）:抑郁障礙, 強(qiáng)迫癥, 驚恐發(fā)作，對(duì)P450酶抑制弱。氟伏沙明（fluvoxamine）：抑郁障礙, 強(qiáng)迫

27、癥, CPY1A2作用強(qiáng)西酞普蘭（citaprolam）和艾司西肽普蘭(escitalopram)：抑郁障礙, 對(duì)對(duì)P450酶抑制最弱。,45,SSRIs的不良反應(yīng),消化道5-HT興奮癥狀: 惡心, 嘔吐, 腹瀉、口干CNS: 神經(jīng)質(zhì), 激動(dòng), 失眠, 震顫, 頭痛性功能障礙: 抑制性興奮高5-HT綜合征( SSRIs與MAOI或高劑量的TCAs合用時(shí)發(fā)生): 激越, 不安, 肌陣攣，反射亢進(jìn)，大量出汗，手抖，震顫，腹瀉，腹痛，

28、共濟(jì)失調(diào), 驚厥, 昏迷，甚至死亡,46,NE及5HT再攝取抑制劑（SNRIS）,萬(wàn)拉法辛（venlafaxine），有普通型制劑（IR）及緩釋劑（XR）兩種。具有NE和5-HT雙重?cái)z取抑制作用，還有輕度的DA再攝取抑制作用，三種遞質(zhì)再攝取的抑制作用與藥物劑量相關(guān)。低劑量時(shí)以5HT再攝取阻滯為主，中至高劑量等劑量以5-HT和NE再攝取阻滯，非常高劑量時(shí)有DA、5HT和NE阻滯。度洛西?。╠uloxetine)：除了嚴(yán)重抑郁障礙外，能

29、夠改善慢性疼痛。,47,萬(wàn)拉法辛（venlafaxine）,使用方法：最小有效量50mg／d，范圍為75mg～300mg/d，一般為150mg～225mg／d，分2～3次服。不良反應(yīng)：萬(wàn)拉法辛安全性好，不良反應(yīng)少，常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、口干、出汗、乏力。焦慮、震顫、陽(yáng)痿和射精障礙，不良發(fā)生與劑量有關(guān)，中至高劑量時(shí)血壓可能升高。,48,SDRIs（NE和DA再攝取抑制劑）,安非他酮（bupropion）：既有DA再攝取又有DA激動(dòng)特性，

30、長(zhǎng)期使用可使β腎上腺素受體下調(diào)。適用于雙向抑郁、遲滯性抑郁、認(rèn)知緩慢對(duì)5HT無(wú)效或不能耐受。不良反應(yīng)：失眠、頭痛、坐立不安、惡心。,49,選擇性NE再攝取抑制劑（NRIs）,瑞波西?。╮eboxitine）：主要抑制NE的再攝取與拮抗α2自受體，升高突觸間隙的NE濃度而發(fā)揮抗抑郁作用。對(duì)SSRIs治療無(wú)效者可以選擇。成人治療抑郁癥劑量為4mg，bid。一日高量不超過(guò)12mg。 不良反應(yīng)有：口干、便秘、出汗多、勃起困難、排尿困難、

31、心動(dòng)過(guò)速、靜坐不能、眩暈或體位性低血壓。老年人慎用。,50,NaSSA,米氮平（mirtazapine）：是近年開(kāi)發(fā)的具有NE和5-HT雙重作用機(jī)制的新型抗抑郁藥，被稱(chēng)為NE和特異性5－HT抗抑郁藥（NaSSA）。米氮平在對(duì)NA和5-HT的調(diào)節(jié)方面不同于其他抗抑郁劑，不阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，其獨(dú)特的抗抑郁機(jī)理在于阻斷NA神經(jīng)元突觸末梢的腎上腺素?2自受體和突觸前5-HT神經(jīng)元末梢有抑制作用的?2異受體，可同時(shí)增加NA和5-HT的釋放，使

32、突觸間隙中兩種遞質(zhì)的濃度增高。,51,褪黑素能抗抑郁藥,阿戈美拉汀（agomelatine）褪黑素能M1和M2受體激動(dòng)劑以及5-HT2c受體阻滯劑是全新機(jī)制新一代抗抑郁藥。適用于成人抑郁癥及嚴(yán)重抑郁癥患者。起效快，改善睡眠和日間功能，不影響性功能、體重等，禁用于肝功能損害或與CPY1A2強(qiáng)抑制劑聯(lián)用。不良反應(yīng)：頭痛、頭暈、思睡、胃腸反應(yīng)和肝功能損害。,52,抗躁狂藥（心境穩(wěn)定劑）,定義：用于治療躁狂，并對(duì)躁狂與抑郁復(fù)發(fā)具有預(yù)防作

33、用，不會(huì)引起躁狂與抑郁兩種臨床互相轉(zhuǎn)變的藥物。主要藥物有：碳酸鋰（Lithium carbonate）抗驚厥藥，包括：卡馬西平（Carbamazepine） 丙戊酸鹽（Valproate sodium or magnesium)拉莫三嗪,53,適應(yīng)癥,治療躁狂與輕躁狂與抗精神病藥或苯二卓類(lèi)藥聯(lián)合使用治療急性躁狂興奮預(yù)防雙相障礙躁狂與抑郁的復(fù)發(fā)與抗抑郁藥聯(lián)合使用治療雙相抑郁，并預(yù)防抗抑郁藥引起轉(zhuǎn)躁,54,鋰 鹽,適

34、應(yīng)癥：躁狂癥和雙相情感障礙，分裂情感性精神病等。禁忌癥：急慢性腎炎、腎功能不全、嚴(yán)重心血管疾病、低鈉血癥、重癥肌無(wú)力、妊娠早期禁用，帕金森病、糖尿病、癲癇、甲低慎用。,55,鋰鹽的劑量與血鋰濃度監(jiān)測(cè),鋰鹽的治療劑量與中毒劑量接近，因此在治療期間需要監(jiān)測(cè)血鋰濃度以指導(dǎo)調(diào)整劑量。在治療頭3周需要根據(jù)血鋰來(lái)調(diào)整劑量。在早晨服藥前取血測(cè)定血鋰的谷濃度。急性期治療有效濃度范圍為 0.8-1.2mmol/L，預(yù)防復(fù)發(fā)的血鋰濃度范圍為 0.

35、5-0.8mmol/L，中毒血鋰濃度為>1.4mmol/L，服藥方法：逐漸增加劑量至有效血鋰濃度，在飯后服藥以減少碳酸鋰對(duì)胃的刺激，減少消化道反應(yīng)。小孩與老年的劑量應(yīng)低。,56,碳酸鋰的不良反應(yīng),早期不良反應(yīng): 口干, 多飲, 多尿, 震顫，疲勞乏力后期不良反應(yīng): 手細(xì)震顫 (粗大震顫是鋰中毒的先兆), 多尿及腎濃縮功能減弱, 甲狀腺增大與甲低, 記憶損害, ECG改變 (T 波低平, QRS增寬),57,碳酸鋰的中毒癥狀

36、,嚴(yán)重惡心, 嘔吐, 腹瀉手與肢體的粗大震顫共濟(jì)失調(diào), 構(gòu)音不清肌束震顫, 反射亢進(jìn)意識(shí)模糊, 昏迷驚厥腎功能衰竭心功能紊亂,58,鋰鹽,臨床應(yīng)用:個(gè)體差異大治療劑量：0.75-1.5/d有效血濃度：0.6-1.2mmol/L（治療） 0.4-0.8mmol/L（維持）,59,鋰中毒的預(yù)防與治療,原因：腎鋰清除率下降，腎臟疾病，鈉鹽攝入減少、年老體弱、過(guò)量服藥癥狀：共濟(jì)

37、失調(diào)、肢體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、肌肉抽動(dòng)‘言語(yǔ)不清和意識(shí)模糊、甚至昏迷、死亡。定期處理：一旦中毒，立即停用鋰鹽，補(bǔ)水補(bǔ)鈉促進(jìn)鋰的排泄, 嚴(yán)重病例進(jìn)行透析，對(duì)癥處理,60,卡馬西平與丙戊酸鹽,主要用于：鋰鹽治療無(wú)效的雙相患者快速循環(huán)的雙相患者（對(duì)鋰鹽不敏感）不能耐受鋰鹽的患者丙戊酸鹽的安全性相對(duì)比卡馬西平高,61,不良反應(yīng),卡馬西平: 頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐、復(fù)視、粒細(xì)胞缺乏癥丙戊酸鹽: 鎮(zhèn)靜, 疲勞, 震顫, 消化道反應(yīng),62,拉

38、莫三嗪(lamotrigine),對(duì)雙相抑郁、快速循環(huán)、混合發(fā)作有效，對(duì)雙相抑郁有預(yù)防復(fù)發(fā)作用，是唯一對(duì)雙相抑郁相比躁狂或輕躁狂更為有效的心境穩(wěn)定劑，并能增強(qiáng)鋰鹽的療效，此外對(duì)精神分裂癥難治性陽(yáng)性癥狀治療亦有一定的增效作用。方法：1~2W 25mg/d，3~4W 50mg/d，單藥目標(biāo)劑量200mg/d。不良反應(yīng)：眩暈、頭痛、復(fù)視、惡心、共濟(jì)障礙、藥疹（剝脫性皮炎和中毒性表皮壞死）。,63,抗焦慮藥,苯二氮卓類(lèi)5HT1A受體部分激

39、動(dòng)劑：丁螺環(huán)酮、坦度螺酮Β腎上腺受體阻滯劑：普萘洛爾抗抑郁藥部分抗精神病藥（小劑量）,64,治療焦慮的藥物,基本抗焦慮藥: 苯二氮卓類(lèi)藥丁螺環(huán)酮、坦度螺酮其他具有抗焦慮作用的藥物:TCAs, SSRI抗抑郁藥?受體拮抗劑（心得安等）,65,苯二氮卓類(lèi),藥理作用：抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥骨骼肌松弛作用,66,苯二氮卓類(lèi),適應(yīng)癥：神經(jīng)癥、失眠、各種軀體疾病伴發(fā)焦慮、抑郁障礙輔助治療、癲癇治療和酒精依賴(lài)替代治療。禁忌癥：

40、嚴(yán)重心血管病、腎病、藥物依賴(lài)、妊娠前3月、青光眼、重癥肌無(wú)力、酒精及中樞抑制劑使用時(shí)。老年、兒童、分娩前幾分娩中慎用。,67,如何使用BZs,抗焦慮：短效作用 (24 hrs): 安定（diazepam）, 氯硝安定（chlorazepate）,阿普唑侖（alprazolam） (bid or tid)用于催眠:短效: 三唑侖, 米噠唑侖（用于入睡困難）長(zhǎng)效: 硝基安定, 氟安定（用于易醒和早醒）,68,不良反應(yīng),嗜睡，眩暈

41、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性, 大劑量影響駕駛及操作機(jī)器撤藥癥狀: 焦慮, 失眠, 震顫, 感覺(jué)過(guò)敏，抽搐(罕見(jiàn)),69,丁螺環(huán)酮＆坦度螺酮,5-HT1A 受體弱激動(dòng)劑與BZ 受體無(wú)親和力不引起鎮(zhèn)靜和依賴(lài)起效慢維持治療好兼有抗抑郁作用（高劑量）,70,電抽搐治療（electroconvulsive therapy）,概念：是以一定量的電流通過(guò)大腦，引起意識(shí)喪失和痙攣發(fā)作，從而達(dá)到治療目的的一種方法改良電抽搐治療（MECT）：麻醉劑及肌肉松

42、弛劑使用。,71,電抽搐治療（無(wú)抽搐）,適應(yīng)癥：需要迅速產(chǎn)生療效嚴(yán)重抑郁，有強(qiáng)烈的自傷自殺企圖及行為者以及明顯的自責(zé)自罪者極度興奮躁動(dòng)沖動(dòng)傷人者拒食、違拗、緊張性木僵者難治性精神障礙,72,電抽搐治療的禁忌癥,腦器質(zhì)性疾?。猴B內(nèi)占位性病變、腦血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和外傷；心血管疾?。汗谛牟?、心肌梗死、高血壓、心律失常、主動(dòng)脈瘤及新功能不全者；骨關(guān)節(jié)疾病，尤其是新近發(fā)生者；出血或不穩(wěn)定的動(dòng)脈瘤畸形；有視網(wǎng)膜脫落潛在危

43、險(xiǎn)的疾病，如青光眼；急性的全身感染、發(fā)熱；嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的肝腎疾??；利血平治療者；老年人、兒童及孕婦。,73,,是一種利用脈沖磁場(chǎng)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（主要是大腦），改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，從而引起一系列生理生化反應(yīng)的磁刺激技術(shù)。,經(jīng)顱磁刺激治療（TMS）（transcranial magnetic stimulation）,簡(jiǎn) 介,按刺激脈沖不同，我們可以將TMS分為三

44、種刺激模式單脈沖TMS(single-pulse TMS, sTMS)對(duì)脈沖TMS(paired-pulse TMS, pTMS)重復(fù)性TMS(repetitive TMS, rTMS),75,簡(jiǎn) 介,rTMS與TMS不同的是1.在神經(jīng)元不應(yīng)期也能夠進(jìn)行刺激。2.rTMS對(duì)皮層產(chǎn)生功能性的影響高頻刺激(15～25 Hz)可能增加局部代謝 低頻刺激(1～5 Hz) 降低局部代謝,76,臨床應(yīng)用,帕金森病癲癇肌張力異常

45、和抽動(dòng)障礙抑郁癥精神分裂癥的頑固性幻聽(tīng)陰性癥狀強(qiáng)迫癥ＰＴＳＤ焦慮And more,77,思考題：,抗精神病藥物分類(lèi)？第一代和第二代抗精神病藥物的區(qū)別及代表藥物？腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)的神經(jīng)投射通路？常見(jiàn)的錐體外系反應(yīng)的表現(xiàn)及處理？SSRIs的特點(diǎn)及常用藥物？TCAs過(guò)量中毒的表現(xiàn)及搶救措施？鋰鹽的適應(yīng)癥和禁忌癥？鋰鹽中毒的表現(xiàn)及處理？BZs的藥理作用及應(yīng)用時(shí)注意哪些問(wèn)題？MECT治療的適應(yīng)癥和禁忌癥？,78,與

46、精神藥物應(yīng)用相關(guān)的綜合征,惡性綜合征,5-羥色胺綜合征,79,惡性綜合征,一、概述惡性綜合征（NMS）是指一組以急驟高熱、意識(shí)障礙、肌強(qiáng)直、木僵緘默及多種自主神經(jīng)癥狀如大量出汗、心動(dòng)過(guò)速、尿潴留等為主要臨床特征的臨床綜合征許多精神藥物如抗精神病藥、抗抑郁劑、鋰鹽等均可引起這種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，且死亡率較高，預(yù)后不良,80,二、歷史,在NMS正式命名前，就有一些作者報(bào)道過(guò)與NMS有關(guān)或類(lèi)似的藥物不良反應(yīng)法國(guó)醫(yī)生Delay等（195

47、2年）就注意到，與氯丙嗪抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，引起體溫一過(guò)性降低的藥理機(jī)制相反，有的患者出現(xiàn)不明原因的39℃以上高熱1956年，Ayd報(bào)道1例服用氯丙嗪治療過(guò)程中，突發(fā)出原因不明的高熱、痙攣發(fā)作、昏迷，并在9h后死亡,81,,1960年，法國(guó)醫(yī)生Delay等報(bào)道2例使用氟哌啶醇的患者出現(xiàn)以高熱、大汗、皮脂分泌增多及脫水為主要特點(diǎn)的不良反應(yīng)，停藥后逐漸減輕，最終消失，再用時(shí)同樣癥狀又出現(xiàn)認(rèn)為這一不良反應(yīng)具有致命性，因而稱(chēng)之為惡性綜合征（sy

48、ndrome malin)1968年， Delay等把這一不良作用列入NLP所致的錐體外系反應(yīng)之一，并用英語(yǔ)命名為神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征。當(dāng)時(shí)未能引起廣泛的重視70年代以后，英美各國(guó)才相繼報(bào)道了各自的首例NMS患者80年代以后，這一嚴(yán)重的不良反應(yīng)受到各國(guó)的廣泛重視并進(jìn)行了大量研究,82,,起病方式：急性起病，通常發(fā)生在開(kāi)始用藥的1-2周內(nèi)，也可發(fā)生在一種藥物剛用或增加劑量時(shí)，或是更換藥物及合并用藥時(shí)。NMS病人有50%在服藥3

49、-4 d內(nèi)發(fā)生，90%在服藥10 d內(nèi)發(fā)生，最快發(fā)生于藥物攝入后45 min時(shí)。一旦發(fā)生，90%以上的病例在48h內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)前驅(qū)癥狀：絕大多數(shù)病人在NMS發(fā)生前均有精神 癥狀與軀體方面的變化，即NMS往往發(fā)生于精神、軀體狀況惡化的背景下⑴精神癥狀的變化：情緒不穩(wěn)、激動(dòng)、興奮、拒藥、不眠等。⑵軀體方面的變化：腹瀉、嘔吐、脫水、營(yíng)建不良等,三、臨床特點(diǎn),83,,臨床表現(xiàn)：以發(fā)熱、強(qiáng)直、震顫和自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最具特征性 ⑴發(fā)熱：

50、呈持續(xù)高熱、高于39℃ ⑵強(qiáng)直：在肌強(qiáng)直、肌張力升高、運(yùn)動(dòng)減弱、緘默、吞咽困難等 ⑶震顫：有帕金森病表現(xiàn) ⑷自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 ：大量出汗，排尿困難（尿潴留），心跳、呼吸加速，血壓波動(dòng)，流涎及皮脂分泌增多等 ⑸意識(shí)障礙：包括昏睡、譫妄、昏迷,84,,并發(fā)癥：是致死的主要原因⑴急性腎功能衰竭⑵血管內(nèi)血栓形成，肺栓塞⑶繼發(fā)感染：褥瘡、肺炎、敗血癥⑷有出血傾向：嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）⑸伴肌紅蛋白尿的骨骼肌溶解癥：

51、約75%病人出現(xiàn)⑹呼吸、循環(huán)衰竭：休克、脫水、呼吸困難或停止⑺水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào),85,,實(shí)驗(yàn)室檢查 ⑴80%以上血細(xì)胞總數(shù)增高，中性粒細(xì)胞比例增高，伴核左移 ⑵血中CPK活性升高最為引人注目，通常>3 334 nmol.s-1/L，相當(dāng)部分的病人超過(guò)16 670 nmol.s-1/ L。且CPK升高可能與NMS的嚴(yán)重度呈正相關(guān)，CPK的下降又與癥狀改善相平行，可作為癥狀改善或療效的評(píng)定指標(biāo) ⑶其他：如SGPT、S

52、GOT、LDH增高，BUN、NPN升高，CO2CP下降，尿糖及尿蛋白陽(yáng)性，血沉加快等，均無(wú)特征性,86,四、臨床分期,病人癥狀可分3期急性期 具有下列表現(xiàn)： ⑴原因不明的持續(xù)性體溫升高 ⑵出現(xiàn)心跳過(guò)速、大量出汗等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 ⑶出現(xiàn)與既往精神癥狀不一致的亞木僵及緘默 ⑷肌張力增高，甚至肌強(qiáng)直，肌痙攣，吞咽或構(gòu)音障礙,87,,危重期 主要表現(xiàn)為： ⑴持續(xù)性高熱，體溫超過(guò)39℃ ⑵完全性木僵狀態(tài) ⑶有肢端發(fā)紺、顏

53、面蒼白等外周循環(huán)障礙的表現(xiàn) ⑷意識(shí)障礙，出現(xiàn)昏睡或昏迷等,88,,并發(fā)癥期 主要的并發(fā)癥有 ⑴肺部感染、肺栓塞 ⑵水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂 ⑶癲癇樣痙攣發(fā)作 ⑷呼吸功能不全 ⑸腎功能不全 ⑹褥瘡形成 ⑺有出血傾向，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)DIC,89,五、診 斷,診斷 ⑴標(biāo)準(zhǔn)：①主要癥狀，發(fā)熱、肌肉強(qiáng)直、CPK升高；②次要癥狀，心跳過(guò)快、血壓不穩(wěn)、呼吸加快、意識(shí)障礙、出汗、血白細(xì)胞數(shù)增高。至少具備2項(xiàng)主要癥狀及4項(xiàng)次要癥狀

54、，且病史相符，即可作出NMS的診斷,90,六、治 療,NMS診斷一經(jīng)確立或高度懷疑，應(yīng)立即終止抗精神病藥的使用支持和對(duì)癥處理預(yù)防性使用抗生素以控制感染，加強(qiáng)護(hù)理早期應(yīng)用藥物治療，硝苯呋海因與溴隱亭被認(rèn)為惡性綜合征的特效藥物 ⑴多巴胺受體激動(dòng)劑：如溴隱亭、金剛烷胺、左旋多巴 ⑵肌肉松弛劑硝苯呋海因非藥物治療：主要是指電休克治療。適用于持續(xù)性興奮的NMS；或現(xiàn)精神分裂癥緊張型難以鑒別者；或曾出現(xiàn)NMS，治療恢復(fù)后，再

55、使用抗精神病藥導(dǎo)致NMS復(fù)發(fā)者,91,七、其他,惡性綜合征的病理機(jī)制迄今尚不十分明確，以下機(jī)制可能參與其中：骨骼肌障礙假說(shuō) 多巴胺功能不足假說(shuō) 多巴胺/5-羥色胺平衡失調(diào) GABA假說(shuō),92,5-羥色胺綜合征,一、概述5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome）是一種中毒性5-羥色胺能亢進(jìn)狀態(tài)，是5-羥色胺能藥物和單化酶抑制劑類(lèi)合用的典型結(jié)果，主要表現(xiàn)精神狀態(tài)改變、肌陣攣、反射亢進(jìn)、出汗、寒戰(zhàn)、腹瀉和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等本

56、病發(fā)病率尚不清楚，近年來(lái)特異性5-羥色胺能藥物引入臨床較多，發(fā)病率可能會(huì)有所上升,93,二、歷史,本世紀(jì)60年代早期，有人報(bào)道了人類(lèi)5-羥色胺前體L-色氨酸（L-Trp）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用自50年代后期開(kāi)始，出現(xiàn)發(fā)應(yīng)用L-Trp增強(qiáng)MAOIs效能的研究MAOIs和三環(huán)類(lèi)聯(lián)用所出現(xiàn)的不良反應(yīng)與典型的高血壓危象不同，甚少有血壓顯著升高、頭痛或腦血管意外，而大多表現(xiàn)為興奮性譫伴全身肌張力升高、癲癇發(fā)作、高熱及不同程度的心跳、呼吸加快，往

57、往發(fā)展到昏迷，這組癥狀為非特異性的1982年以來(lái)，已有12篇文獻(xiàn)報(bào)道了人類(lèi)5 -羥色胺綜合征，涉及38例病人，均因聯(lián)用多種5-羥色胺能藥物所引起,94,5-羥色胺綜合征與藥物相互作用直接有關(guān)據(jù)報(bào)道，L-Trp同MAOIs（合并或不合并鋰鹽）聯(lián)用是產(chǎn)生5-羥色胺綜合征最常見(jiàn)的原因；合并鋰鹽者，其血濃度一般均在正常范圍。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提示，人類(lèi)應(yīng)用鋰鹽合并5-羥色胺激動(dòng)劑也可能引起5-羥色胺綜合征氟西丁與MAOI或L-Trp合作是第2種

58、最常與5-羥色胺綜合征有關(guān)的藥物聯(lián)用Marley等發(fā)現(xiàn)，鼠試驗(yàn)中MAOIs和5-羥色胺再攝取抑制劑合用很容易引起5-羥色胺綜合征告誡MAOI不可緊接在下述藥物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟伏卓胺、帕羅西丁。建議停用氟西丁后使用MAOI應(yīng)至少間隔5周停用MAOI2-4周，就用5-羥色胺能藥物仍需謹(jǐn)慎丁螺環(huán)酮是一種5-HTIA受體激動(dòng)劑，多巴胺能效應(yīng)較弱。有兩個(gè)報(bào)道用此藥后出現(xiàn)完全或部分5-羥色胺綜合癥，而另一個(gè)報(bào)道則沒(méi)有引起,三、癥

59、狀特點(diǎn),95,四、診斷,1、在原藥物治療方案中合并或增加一種5-羥色胺能藥物劑量的同時(shí)發(fā)生至少3項(xiàng)下列臨床癥狀：精神狀態(tài)變化（意識(shí)模糊、輕躁狂）；激越、肌陣攣、反射亢進(jìn)、出汗、寒戰(zhàn)、震顫、腹瀉、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)熱 2、已排除其它病因（如感染、代謝性疾 病、精神活性物質(zhì)濫用或撤藥） 3、在上述體征和癥狀出現(xiàn)前沒(méi)有開(kāi)始使用 某種抗精神病藥物或增加劑量,96,五、治療,目前在人類(lèi)尚未進(jìn)行有關(guān)5-羥色胺綜合征治療的前瞻性研究，因而治療方案

60、是依據(jù)個(gè)案病例報(bào)道和動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ投贫ǖ淖?982年以來(lái)，已有不少報(bào)道指出，停用合并的有關(guān)藥物如（L-Trp），5 -羥色胺綜合征通?？稍?4 h內(nèi)自行緩解，當(dāng)然亦可采用支持療法和對(duì)癥處理動(dòng)物模型提示，治療前使用5-羥色胺耗竭或5-羥色胺受體阻斷藥物能預(yù)防5-羥色胺綜合癥的發(fā)生在治療中應(yīng)用特異5-羥色胺受體阻滯劑是極重要的，因?yàn)? -羥色胺2拮抗劑不能阻斷此綜合征,97,,Sandyk使用非特異性5-羥色胺拮抗劑美西麥角治療5-羥

61、色胺綜合征獲得成功另一非特異性5-羥色胺受體拮抗劑賽庚啶在動(dòng)物模型中能阻斷此綜合癥，但在臨床尚無(wú)這方面的報(bào)道曾有報(bào)道β受體阻滯劑能阻斷5-羥色胺受體，并抑制由L-Trp和反苯環(huán)丙胺引起的5 -羥色胺綜合癥文獻(xiàn)提示，最好的治療方案是停用可疑藥物，必要時(shí)給予支持療法，等待其緩解,98,六、其他,病理生理 有人注意到， L-Trp或5 -羥色胺再攝取阻滯劑合用MAOI和5 -羥色胺受體激動(dòng)劑如5 - MeOPMT或8-羥DPAT可引

62、起5 - 羥色胺綜合征，但如果在治療前給予 5 - 羥色胺合成阻滯劑和 5 - 羥色胺受體拮抗劑如美西麥角，可避免5 - 羥色胺綜合征的發(fā)生,99,,解剖發(fā)現(xiàn)，腦干尤其是腦干背側(cè)和中縫部位存在有上行投射功能的 5 - 羥色胺能細(xì)胞，腦干下端中縫部位的 5 - 羥色胺能細(xì)胞 起著腦干內(nèi)部聯(lián)系的作用，并有部分投射至脊髓。Ludki等人認(rèn)為，導(dǎo)致 5 - 羥色胺綜合征的5-羥色胺受體位于腦干下端或 脊髓，并且很可能屬于5-羥色胺1受體,1