癲癎臨床若干新進展

1、杭州市兒童醫(yī)院,,癲癎臨床若干新進展,杭州市兒童醫(yī)院李光乾,內 容,2,1,ILAE發(fā)布癲癎新定義,2,近年AEDs治療熱點薈萃,內 容,3,1,ILAE發(fā)布癲癎新定義,2005版癲癎定義,Fisher RS, et al. Epilepsia. 2005;46:470-472.,2005版癲癎定義存在的問題,5,,2005版定義常常讓醫(yī)生和患者感到困惑：,Conceptual Definition,2014年ILAE發(fā)布

2、癲癎新定義,6,2014年4月在線發(fā)表于《Epilepsia》雜志,癲癎是一種腦部疾病，符合以下任一情況即可診斷為癲癎：至少兩次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，間隔＞24 h單次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，以及未來10年內再次發(fā)作風險與兩次非誘發(fā)性發(fā)作后再發(fā)風險相當（至少60%）診斷為癲癎綜合征下列情況可認為癲癎不再發(fā)作：已超過年齡依賴性癲癎綜合征診斷年齡或至少10年無癲癎發(fā)作，且停用抗癲癎藥物至少5年患者,Fisher RS, e

3、t al. 2014;55（4）:475-482.,Operational Definition,新定義認為癲癎是一種腦部疾病，而不是腦功能障礙,傳統(tǒng)上癲癎被認為是一種腦功能障礙，而不是一種疾病，是為強調它是由多種不同疾病和致病條件共同作用的結果功能障礙意味著異常并非持續(xù)存在，而疾病多指的是功能異常持續(xù)狀態(tài)（但不總是）功能障礙一詞很難被大眾理解，很少能反應癲癎的嚴重性ILAE和國際癲癎局（IBE）最近一致認為癲癎最好被認為是一種疾

4、病,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,新定義強調相隔24h以上的至少2次非誘發(fā)發(fā)作,8,由于瞬間因素（如腦震蕩，發(fā)熱或酒精戒斷）造成的誘發(fā)發(fā)作不能診斷為癲癎術語“誘發(fā)發(fā)作”可作為“反應性發(fā)作”或“急性癥狀性發(fā)作”的同義詞術語“非誘發(fā)發(fā)作”缺乏短暫性或可逆性誘因新定義為兩次非誘發(fā)發(fā)作設定了相隔至少24h以上的時間限制，認為24h內成簇的發(fā)作與一次發(fā)作后再發(fā)的風險大致相同,Fisher RS,

5、 et al. 2014;55（4）:475-482.,新定義對不符合兩次非誘發(fā)發(fā)作的特殊情況進行了補充說明,9,一般而言，在兩次非誘發(fā)性癎性發(fā)作后的復發(fā)風險約為 60%～90%復發(fā)風險是一個時間函數(shù)，距離上一次發(fā)作時間越長，風險越低如有信息提示第二次癎性發(fā)作的風險超過通常被認為是癲癎的風險（大約60%），那么可認為該患者存在癲癎在缺乏復發(fā)風險明確的信息，甚至毫無任何信息，癲癎的默認定義應依據(jù)于第二次非誘發(fā)性癎性發(fā)作,Fishe

6、r RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,新定義涵蓋了反射性癲癎、癲癎綜合征,10,由光刺激引起的反射性癲癎發(fā)作的情況代表有誘發(fā)因素的發(fā)作，也被定義為癲癎反射性癲癎與反復發(fā)生癲癎發(fā)作的異常傾向有關，即使發(fā)作是被誘發(fā)的，由該誘因引起的反復發(fā)作的趨勢符合癲癎的定義,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,如果證據(jù)表明患者是癲癎綜合征，即使再發(fā)風險很低，也可能存在癲癎兒童良性癲癎

7、伴中央-顳區(qū)棘波（BECTS）一些特殊綜合征病例可能沒有明顯行為改變的癲癎發(fā)作睡眠期持續(xù)性棘波Landau-Kleffner 綜合征,新定義提出新術語—癲癎不再發(fā)作（Epilepsy resolved）,11,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,有助于免除診斷為癲癎后所帶來的心理負擔患有年齡相關癲癎綜合征的患者一旦過了發(fā)病年齡，或者 10 年無發(fā)作且停用抗癲癎藥5年的患者，可以定義為癲癎不

8、再發(fā)作必須根據(jù)每個患者的具體情況來判斷癲癎是否不再發(fā)作定義為癲癎不再發(fā)作后，說明患者（目前）不再患有癲癎，但是不能保證（以后）不再發(fā),新定義產生的影響,新定義可能改善預后提高了評估一次非誘發(fā)性癎性發(fā)作后復發(fā)風險的意識對首次非誘發(fā)性癎性發(fā)作后即開始初始治療更有依據(jù)治療必須個體化新定義是為臨床診斷所用，可能不適用于所有的研究對法律和健康經(jīng)濟產生影響,Fisher RS, et al. 2014;55（4）:475-482.,小

9、 結,13,2014年ILAE發(fā)布癲癎新定義，新定義認為癲癎是一種腦部疾病，強調至少兩次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，間隔>24 h可診斷為癲癎，并且提出一個新術語——癲癎不再發(fā)作新定義的發(fā)布對癲癎患者預后、治療等方面產生一定的影響,內 容,14,1,ILAE發(fā)布癲癎新定義,15,,目前，治療癲癎的主要方法仍然是口服抗癲癎藥物（AEDs）治療，AEDs治療仍是近年來國際各大年會（美國神經(jīng)病學會年會、歐洲癲癎學會年會以及

10、亞太癲癎大會等）的關注話題，AEDs治療的管理、特殊人群的AEDs治療仍為熱點話題,16,AEDs治療的管理,AEDs治療的整體管理,17,Moshé SL, et al. Lancet. 2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6,AEDs相互作用的管理建議,18,Adapted from PN Patsalos. AED Interactions – A Clinical Gu

11、ide-2nd Ed; 2013 Springer and presentation in The European Congress on Epileptology 2014.,AED聯(lián)用治療方案僅用于某些通過單藥治療無法獲益的患者如果患者存在共患病需要治療，推薦使用那些具有低相互作用風險的AED，如GBP，LTG，LEV，OXC，TPM，TGB，PGB，PMP，LCM，VGB and ZNS在添加藥物或是減停藥物時仔細觀察患者的

12、臨床 反應重視某些特定患者群體（如老人，肝腎疾病的患者，孕期婦女），他們更易出現(xiàn)藥物相互作用以及不良反應,最小化AEDs不良反應發(fā)生率推薦原則,19,Adapted from Perucca P. Predicting, preventing and managing adverse effects of AEDs. Presentation in The European Congress on Epileptology 2

13、014.,一線抗癲癎藥物治療的主要利弊,20,AEDs不良反應的管理,21,Perucca P, et al. Lancet Neurol 2012;11:792-802.,AEDs不良反應的管理,22,Risk of Recurrence of a Skin Rash after Switching to Another AED in Patients Had a Rash on the First Drug,,23,難

14、治性癲癎的AEDs選擇,難治性癲癎&耐藥性癲癎,24,持續(xù)的癲癎無發(fā)作是癲癎患者生活質量 的決定因素，而有1/3 的癲癎患者經(jīng)藥 物治療未達到此目標1ILAE認為癲癎患者若在充分接受兩種可 耐受的、選擇合理且應用過的AEDs 治療方案后仍無效，無論是單藥治療抑 或聯(lián)合治療，均應被視為耐藥性癲癎， 臨床中亦可稱為藥物難治性癲癎2臨床上某些癲癎從診斷開始就可能為難治

15、性癲癎，如特殊類型的癲癎綜合征，特殊病因引起的癥狀性癲癎3,Moshé SL, et al. Lancet. 2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6Kwan P, et al. Epilepsia. 2010 Jun;51（6）:1069-77中華醫(yī)學會.臨床診療指南（癲癎分冊）.人民衛(wèi)生出版社,2007,聯(lián)合用藥廣泛應用于治療耐藥性癲癎,25,Mosh

16、é SL, et al. Lancet. 2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6,難治性癲癎的AEDs治療選擇,26,療效基本近似不良反應明顯減少癲癎患者生活質量顯著提高,新型AEDs（第二代） vs 傳統(tǒng)AEDs,何種AEDs,依據(jù)患者情況個體化用藥,吳洵昳. 癲癎研究進展. 中國醫(yī)學論壇報. 2014年5月8日,第三代新型AEDs在難治性癲癎中的推薦,27,小 結

17、,28,癲癎的AEDs治療需長期管理，聯(lián)合用藥時需注意對AEDs的相互作用及不良反應的管理耐藥性癲癎是常見難治性癲癎，目前臨床常用聯(lián)合用藥法來治療難治性癲癎的用藥需個體化，可考慮使用第三代新型AEDs治療,內 容,29,1,ILAE發(fā)布癲癎新定義,ILAE癲癎病因分類,,遺傳性——Genetic,,,,,,結構性——Strutural,代謝性——Metabolic,免疫性——Immune,感染性——Infectious,不

18、 明——Unknown,概 要,難治性癲癎的綜合診治策略難治性癲癎的針對性治療遺傳性（單基因）結構性代謝性免疫性感染性不 明,31,概 要,難治性癲癎的綜合診治策略難治性癲癎的針對性治療遺傳性（單基因）結構性代謝性免疫性感染性不 明,32,—,33,綜合診治策略,難治性EP,其他：生酮飲食、胼胝體切開、神經(jīng)調控等,按病因選擇治療方案(切除性手術，免疫治療等）,病因學評估,調整抗癲癎藥，如West綜合

19、征，皮質激素,+,—,—,病因學評估,根據(jù)臨床表現(xiàn)以及醫(yī)療機構的資源條件合理安排第一輪：臨床特點；神經(jīng)影像學（MRI，必要時CT）；實驗室檢查：血常規(guī)、空腹血糖、電解質、肝腎功能，必要時查血氨、血（尿）酮體、血尿酸、血氣；必要時腦脊液（血）相關抗體檢測；必要時試驗治療：大劑量Vit B6等第二輪：進一步影像學檢查（癲癎特異性成像序列和分析方法、SPECT、PET；顱內電生理檢測；遺傳代謝病篩查、癲癎相關基因篩查，根據(jù)臨床表現(xiàn)，針對性

20、地查一些癲癎相關的神經(jīng)遺傳?。∕enkes病、神經(jīng)元蠟樣質脂褐質沉積癥等）等,34,—,35,綜合診治策略,難治性EP,其他：生酮飲食、胼胝體切開、神經(jīng)調控等,按病因選擇治療方案(切除性手術，免疫治療等）,病因學評估,調整抗癲癇藥，如West綜合征，皮質激素,+,—,+,再次,—,—,概 要,難治性癲癎的綜合診治策略難治性癲癎的針對性治療遺傳性（單基因）結構性代謝性免疫性感染性不 明,36,遺傳性病因解讀,概念癲癎是

21、一種已知/推斷的遺傳缺陷的直接結果癲癎發(fā)作是這種疾病的核心癥狀診斷依據(jù)有分子遺傳學研究或家系研究的證據(jù)遺傳性病因導致的癲癎并不排除環(huán)境因素對臨床表現(xiàn)的貢獻,提示線索：沒有其他明確的病因特殊綜合征：Dravet綜合征，限于女性的癲癎伴智力障礙epilepsy plus，難治性，早發(fā)癲癎家族史陽性MRI：額顳葉發(fā)育差（額顳蛛網(wǎng)膜下腔增寬）I代測序：針對性，如Dravet綜合征—SCN1A基因突變檢測II代測序：臨床

22、沒有特異性線索時，疾病靶向基因包—高效、經(jīng)濟、快速，已廣泛應用于臨床；全外顯子組及全基因組，目前技術還欠成熟，性價比低；需要很強的遺傳學及生物信息學技術支持,遺傳性（單基因）癲癎,38,癲癎的遺傳學檢測指導治療,病例13歲半，男孩生后3個月始無熱發(fā)作，雙眼向一側凝視，以后局灶性發(fā)作，可伴泛化；開始稀少，漸增加，每次發(fā)熱或者感冒均有發(fā)作，且多為驚厥持續(xù)狀態(tài)1歲時開始用AEDs，先后用過德巴金、開浦蘭、妥泰、奧卡西平均未完全控制NS

23、查體（-），頭顱MRI、生化檢查均（-），血尿代謝篩查（-）EEG：開始正常；最后1次，多灶性棘波，背景慢,39,病例1臨床診斷—Dravet綜合征但是，SCN1A基因突變（-）進一步診斷? 進一步治療?,40,癲癎的遺傳學檢測指導治療,癲癎的遺傳學檢測指導治療,病例1癲癎靶向測序基因包：ALDH7A1，c.1553G>C/p.Arg518Thr，雜合，來自父親；c.1061A>G/p.Tyr354Cys，雜合

24、來自母親診斷：維生素B6依賴性癲癎加用大劑量維生素B6（50mg，tid），至今已經(jīng)停用所有抗癲癎藥，1年半（包括發(fā)熱時）無發(fā)作,癲癎的遺傳學檢測指導治療,病例2男孩，4歲2歲始出現(xiàn)驚厥，均在睡眠期，幾乎每夜發(fā)作，每次睡眠常多次發(fā)作，不對稱強直，每次10秒左右，發(fā)作多時睡眠不好奧卡西平、開浦蘭、德巴金均無效神經(jīng)系統(tǒng)查體（-），頭顱MRI、生化檢查均（-），血尿代謝篩查（-）EEG：發(fā)作間期雙額區(qū)陣發(fā)性慢波,42,癲癎的遺傳

25、學檢測指導治療,病例2癲癎靶向測序基因包：KCNT1，c.1058G>A/p.Arg353Gln，de novo，父母正常診斷：夜間額葉癲癎，KCNT1突變所致奎尼丁治療KCNT1 gain of function in 2 epilepsy phenotypes is reversed by quinidine. Ann Neurol. 2014 Apr;75(4):581-90.,43,概 要,嬰幼

26、兒難治性癲癎的綜合診治策略嬰幼兒難治性癲癎的針對性治療遺傳性（單基因）結構性代謝性免疫性感染性不 明,44,結構性病因解讀,概念癲癎是可辨別的腦結構性損傷/疾病的結果例如腦卒中、結節(jié)性硬化診斷依據(jù)必須這種結構異常顯著增加了癲癎發(fā)生的危險性,各種皮層結構異常，包括發(fā)育性、損毀性或者腫瘤性等提示線索：局灶性癲癎沒有其他明確的病因臨床影像學綜合征（Clinical radiological syndromes）

27、：下丘腦錯構瘤EEG：一側性（一側明顯優(yōu)勢性）癎樣異常磁共振檢查：癲癎序列MRI（盡量高分辨率、薄層掃描、FLAIR、DTI、3D、voxel-based等）；強調年齡（>1.5歲髓鞘化基本完成，灰白質分界清）；必要時反復做功能影像學：PET、SPECT（尤其是發(fā)作期）、fMRI、MEG、經(jīng)顱磁刺激（TMS）多模態(tài)神經(jīng)影像技術：fMRI-PET、EEG-fMRI,結構性癲癎,46,臨床影像學綜合征,48,美國神經(jīng)病學學會對

28、手術治療的推薦,49,,Engel J Jr, et al. Neurology. 2003 Feb 25;60（4）:538-47,具有致殘性復雜部分性癲癎發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作的癲癎患者在一線AEDs治療失敗后都可考慮轉診至癲癇手術中心治療,手術治療是部分藥物難治性癲癎的治療選擇,50,手術治療包括切除、破壞或阻斷癲癎腦組織，中止癲癎發(fā)作,Moshé SL, et al. Lancet. 2014

29、 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6,癲癎手術治療的標準和評估方法,手術治療藥物難治性癲癎可有效達到癲癎無發(fā)作,51,ATLRx：前顳葉切除術；Tlesx：顳葉病灶切除術；ETLesx：顳葉以外病灶切除術；ETLx：顳葉以外切除術；Hx：大腦半球切除術（功能或解剖）,研究共納入615例手術治療的成人難治性癲癎患者，評估癲癎手術治療的長期療效結果表明，術后5年癲癎無發(fā)作患者比例為52%，術后10年為47

30、%，隨訪中28%癲癎無發(fā)作患者停止藥物治療,de Tisi J, et al. Lancet. 2011 Oct 15;378（9800）:1388-95,52,嬰幼兒難治性癲癎外科手術,概 要,難治性癲癎的綜合診治策略難治性癲癎的針對性治療遺傳性（單基因）結構性代謝性免疫性感染性不 明,53,代謝性病因解讀,概念癲癎是一種具有多種臨床表現(xiàn)的代謝性功能障礙/疾病的結果氨基酸病-如苯丙酮尿癥 (P

31、KU)吡哆醇（維生素B6）依賴性癲癎……診斷依據(jù)必須這種代謝性障礙顯著增加癲癎發(fā)生的危險性,遺傳代謝病,遺傳代謝性疾病是嬰幼兒癥狀性癲癎的重要原因之一。此類疾病中大約有200種伴有驚厥或癲癎，其中約50種在嬰兒期發(fā)病絕大部分是AR遺傳，少數(shù)是XR或者AD,55,遺傳代謝病,提示可能是遺傳代謝病導致癲癎的線索：驚厥：肌陣攣發(fā)作、一些癲癎腦病（嬰兒痙攣癥、大田原綜合征以及嬰兒早期肌陣攣腦病）等。多數(shù)治療困難起病時間：新生兒

32、期或嬰兒期，尤其是生后數(shù)日后出現(xiàn)發(fā)作伴隨癥狀/多系統(tǒng)受累：智力運動發(fā)育落后/倒退；肝脾大，心肌??；皮膚病變；特殊氣味等實驗室檢查：大細胞貧血；與表面上的疾病不相符合的代謝性紊亂或發(fā)作性代謝紊亂EEG：爆發(fā)抑制、多灶性棘慢波、背景慢家族史：有同胞不明原因死亡，或者近親結婚,56,可治療的代謝性癲癎的診療總結,Eur J Paediatr Neurol. 2012;16(2):179-91.（修改）,57,概 要,難治性癲

33、癎的綜合診治策略難治性癲癎的針對性治療遺傳性（單基因）結構性代謝性免疫性感染性不 明,58,免疫性病因解讀,概念癲癎是自身免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的結果如自身免疫性腦炎：抗NMDA性腦炎；邊緣性腦炎診斷依據(jù)必須這種免疫狀態(tài)顯著增加癲癎發(fā)生的危險性,難治性癲癎-免疫性,80％的自身免疫性腦炎患者有癲癎發(fā)作/癲癎高達16％的癲癎病人可具有自身免疫發(fā)病機理,60,Ekizoglu E et al, Epileps

34、ia 2014;55:414,兒童發(fā)作疑似自身免疫性癲癎的診斷標準及支持特征,61,Epilepsia, 54(6):1036–1045, 2013,難治性癲癎-免疫性,越來越多的證據(jù)表明自身免疫性因素也是癲癎的重要原因-ILAE新分類中已列入“免疫性”并不是所有不明原因局灶性癲癎都需要做抗體檢測，但是對于那些急性起病的重癥或者難治性顳葉癲癎，以及相應自身免疫性腦炎臨床綜合征樣表現(xiàn)的癲癎均應考慮做相關抗體檢測早期識別、早期治療不僅能

35、改善急性期預后，而且也能減少遠期慢性癲癎的發(fā)生免疫抑制及腫瘤切除治療對于細胞膜成分（NMDAR）抗體所致者療效好，而對于細胞內成分（GAD65）抗體所致者療效差,難治性癲癎-免疫性,Nat Rev Neurol. 2014 May;10(5):240,62,,,伴自身免疫病患者的癲癎風險,JAMA Neurol 2014 Mar 31,概 要,難治性癲癎的綜合診治策略難治性癲癎的針對性治療遺傳性（單基因）結構性代謝性免疫性

36、感染性不 明,64,感染性病因解讀,,概念癲癎是一種感染原因直接導致的例如，結核，HIV，腦型瘧疾，腦囊蟲等證據(jù)這種感染性疾病必須使發(fā)生癲癎的危險性有實質性的增加,概 要,難治性癲癎的綜合診治策略難治性癲癎的針對性治療遺傳性（單基因）結構性代謝性免疫性感染性不 明,67,68,難治性癲癇-不明-生酮飲食治療,This is the first study evaluating the likelihoo

37、d of sustained seizure freedom in patients who were seizure free for at least one month after ketogenic diet（KD）initiation.65 patients out of a total of 276 initiated on the KD became seizure free for a minimum of one

38、month. （23.6%）The median time to seizure recurrence was 3 months or less, and the likelihood of remaining seizure free at 18 months was only 3%. However, seizure recurrence most often represented as occasional brea

39、kthrough seizures and not a return to baseline seizure frequency.,Taub et al, 2014, DOI: 10.1111/epi.12583,69,難治性癲癇-不明-生酮飲食治療,70,Epilepsy Research (2013) 106, 1—16,難治性癲癇-不明-生酮飲食治療,神經(jīng)刺激術主要適用于那些不適合進行手術的藥物難治性癲癎患者迷走神經(jīng)刺激術（VN

40、S）應用最為廣泛，研究顯示超過一半的癲癎患者發(fā)作率減少了50%；但不到5%的患者最終達到了無癲癎發(fā)作的治療目標新技術包括迷走神經(jīng)和三叉神經(jīng)經(jīng)皮刺激術，其療效需要進一步研究證實腦深部刺激術僅用于嚴重癲癎患者,難治性癲癇-不明-神經(jīng)刺激術,71,迷走神經(jīng)刺激術（VNS）是藥物難治性癲癎的有效姑息治療方式,72,神經(jīng)刺激術是作為藥物難治性癲癎且無法進行手術切除患者的姑息治療術1,Moshé SL, et al. Lancet.

41、 2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6Englot DJ, et al. J Neurosurg. 2011 Dec;115（6）:1248-55,研究共納入74項臨床研究，包括3321例藥物難治性癲癎患者結果表明，VNS術后癲癎發(fā)作頻率平均降低45%，3-12個月平均發(fā)作頻率下降36%，術后>1年平均發(fā)作頻率下降51%VNS是對無法手術切除的藥物難治性

42、癲癎治療的有效且相對安全的姑息治療方式,術后>1年發(fā)作頻率下降均值,術后發(fā)作頻率下降均值,術后3-12個月發(fā)作頻率下降均值,73,難治性癲癇-不明-經(jīng)顱磁刺激,重復經(jīng)顱磁刺激 (repetitive TMS，rTMS),Curr Opin Neurol 2014, 27:236–241,腦深部電刺激術有效降低藥物難治性癲癎患者發(fā)作頻率,74,腦深部電刺激術僅限于重度癲癎1,Moshé SL, et al. Lan

43、cet. 2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6,此項多中心、雙盲、隨機對照研究共納入110例AEDs治療無效的部分性發(fā)作癲癎患者，研究組52例接受丘腦前核電刺激術，對照組55例（前3個月（盲期）未經(jīng)丘腦前核電刺激術治療）結果表明，盲期研究組癲癎發(fā)作頻率下降顯著優(yōu)于對照組（40.4% vs 14.5%，P=0.002），術后2年中位下降56%，14例 患者至少6個月內癲癎無發(fā)作丘

44、腦前核電刺激術有效降低癲癎發(fā)作頻率,降低,小 結,75,難治性癲癎是一組病因復雜，診治困難的癲癎。病因學分析可以用于指導、優(yōu)化治療；致病基因檢測、遺傳代謝病篩查以及高質量的腦影像學可提供關于病因學的重要信息難治性癲癎的綜合治療包括抗癲癎藥、免疫治療、外科切除性手術、生酮飲食、神經(jīng)調控（如VNS）以及低頻重復磁刺激（rTMS）等多種治療手段的合理選擇應重視活動性癲癎對小兒腦發(fā)育的影響，多學科合作，合理利用各種手段，盡快控制癲