“耐藥標準”—優(yōu)化t790m突變患者治療策略

1、“耐藥標準”—— 優(yōu)化T790M突變患者治療策略,EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和驗證開啟了晚期NSCLC精準治療的時代,1.Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. 2.Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.,十一項隨機對照研究奠定了一EGFR-TKI在EGFR敏感突變患者中的一線治療地位,

2、1. Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21. 2. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.3. Shi YK, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450. 4. Patil VM, et al. ESMO Open. 2017 Apr 27;2(1):e000168.,任何一代/二代EGFR TKI

3、治療后，疾病進展必然發(fā)生,Langer CJ. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3303-6,總體人群,Soria JC, et al. 2016 ESMO Abstract 1201O.,IMPRESS研究：影像學進展時EGFR T790M陽性患者繼續(xù)使用一代TKI會影響患者生存,,,目錄CONTENTS,T790M是TKI耐藥的主要作用機制,奧希替尼—T790M耐藥治療新標準,T790M檢測標本

4、及平臺的選擇,第三代TKI未來研究展望,1,2,3,4,1.Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81. 2.Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):174-86.,EGFR-TKI 的獲得性耐藥作用機制,轉(zhuǎn)化醫(yī)學揭秘EGFR TKI主要耐藥機制——T790M,Kobayashi S, et al. N

5、 Engl J Med. 2005 Feb 24;352(8):786-92.,轉(zhuǎn)化醫(yī)學揭秘EGFR TKI主要耐藥機制：T790M,厄洛替尼和吉非替尼均為可逆EGFR TKI，與ATP競爭性結(jié)合EGFR激酶ATP結(jié)合位點T790M突變導致EGFR與ATP親和力的增加顯著降低了這些EGFR TKI的作用,EGFR敏感突變L858R:在細胞內(nèi)ATP濃度(約1mM)，EGFR-TKI仍保持了對EGFR的顯著抑制作用,L858R伴有T79

6、0M突變:在細胞內(nèi)ATP濃度(約1mM)下，EGFR-TKI與EGFR 的結(jié)合顯著降低,Fractional velocity*,1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1,–0.5,0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5,Fractional velocity*,1.11.

7、00.90.80.70.60.50.40.30.20.10–0.1,–0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.02.5 3.0 3.5,Yun CH, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 12;105(6):2070-5.,*反應速率的生化指標,[Gefitinib] µ

8、;M,[Gefitinib] µM,三代EGFR-TKI的研發(fā)：克服耐藥的探索，曾經(jīng)是 群雄逐鹿,Choo JR, et al. Target Oncol. 2018 Feb 8. doi: 10.1007/s11523-018-0554-5.,,,,,,,奧希替尼：精雕細琢造就優(yōu)越分子特性,,,,,1. 分子結(jié)構(gòu),2. 體外IC50,3. 動物模型抗腫瘤活性,4. 初步臨床療效,,,超過200倍,Ward RA, et

9、al. J Med Chem. 2013 Sep 12;56(17):7025-48.,,,目錄CONTENTS,T790M是TKI耐藥的主要作用機制,奧希替尼—T790M耐藥治療新標準,T790M檢測標本及平臺的選擇,第三代TKI未來研究展望,1,2,3,4,從AURA到FLAURA：奧希替尼引領(lǐng)T790M陽性人群的研究不斷取得突破,三代EGFR-TKI Rociletinib和Olmutinib不再開展臨床研發(fā)項目,1. Jan

10、ne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 2. Goss G, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652. 3. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 4. Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abs

11、tract LBA2.,AURA I期擴展隊列：奧希替尼對于T790M陽性NSCLC患者，ORR及DCR更優(yōu),,在T790M陽性組緩解率,DCR(CR+PR+SD)在T790M陰性患者中占64%(44/69；95%CI 51，75),在T790M陰性組緩解率,DCR(CR+PR+SD)在T790M陽性患者中占90%(141/157；95%CI 84，94),在I期研究各個劑量組，對T790M突變陽性及陰性均顯示療效，奧希替尼80m

12、g劑量組ORR分別為66%、21%,Jänne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.,AURA2：奧希替尼80mg在T790M+患者中療效顯著,Goss G, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652.,基于AURA中的兩項II期研究數(shù)據(jù)，奧希替尼先后獲美國FDA及EMA批準上市,2015年11月美國FD

13、A批準奧希替尼上市，適應癥為：EGFR TKI治療進展后的 EGFR T790M突變陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC同時批準的伴隨診斷為：Cobas®組織檢測2016年2月歐盟EMA批準奧希替尼上市，適應癥為：局部晚期或轉(zhuǎn)移EGFRT790M突變陽性的NSCLC同時批準的伴隨診斷包括組織和血液檢測,,,,,AURA3：確立奧希替尼二線治療T790M突變患者的新標準,1.Papadimitrakopoulou VA, et al.

14、 IASLC 2016. Abstract 4452. 2.Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA 3：首次對比奧希替尼和鉑類雙藥化療治療,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,一線EGFR-TKI耐藥后伴EGFR-T790M陽性的III期臨床研究,AURA 3：奧希替尼顯著

15、延長T790M突變NSCLC患者PFS,奧希替尼顯著延長無疾病進展生存時間：化療的2倍奧希替尼顯著降低疾病進展風險達：70%,中位PFS(BICR獨立中心評估),Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA3 亞組分析：奧希替尼顯著降低所有亞組人群疾病進展風險均超過50%,所有預設亞組：奧希替尼顯著降低疾病進展風險獲益一致所有預設亞組：奧希替尼顯著降低疾

16、病進展風險超過50%,中位PFS(亞組分析),,,,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,,,,,Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.,AURA 3研究：3級以上不良反應各項發(fā)生率均低于 1%,奧希替尼是一代EGFR-TKI治療進展后，T790M陽性的晚期NSCLC患者的新選擇,*僅刪失的患者; #僅包括最后一次評估19周

17、內(nèi)出現(xiàn)的進展事件; §由Kaplan-Meier technique估計. HR, hazard ratio,Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.,AURA3 CNS：奧希替尼是CNS轉(zhuǎn)移患者的新希望,用藥時間(月),PFS(%),,基線伴有軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的CNS療效,奧希替尼組的CNS進展累積發(fā)病率更低奧希替尼在伴有軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者中觀察到令人鼓舞的療效,AURA3 CNS全分析集的

18、CNS PFS,,AURA系列研究引領(lǐng)耐藥精準治療,1. Janne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 2. Yang JC, et al. J Clin Oncol. 2017 Apr 20;35(12):1288-1296. 3. Goss G, et al. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1643-1652. 4

19、. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 5. Mok TS, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.,I期1N=138ORR: 61%PFS: 9.6m,II期2N=201ORR: 62%PFS: 12.3m,II期3N=210ORR: 70%PFS: 9.9m,III期4N=279ORR: 71%PFS: 1

20、0.1m,III期5N=93ORR: 70%PFS: 8.5m,AURA3研究奠定了奧希替尼對于T790M突變NSCLC患者治療“新高度 ? 新標桿”,AURA3 是第一個隨機的、三期、對比三代EGFR-TKI (奧希替尼) vs 含鉑雙藥治療EGFR T790M-陽性 NSCLC的研究1奧希替尼對比鉑-培美曲塞方案得到優(yōu)效性結(jié)果，統(tǒng)計學顯著性差異: PFS HR 0.30 (95% CI 0.23, 0.41) p<0

21、.0011研究者評估中位PFS: 10.1 vs 4.4 月 (BICR: 11.0 vs 4.2 月)ORR: 71% vs 31%, 優(yōu)勢比5.39 (95% CI 3.47, 8.48); p<0.001 對于伴隨或不伴隨CNS 轉(zhuǎn)移的患者均顯示出了明顯獲益1與鉑-培美曲塞方案相比，奧希替尼的3級不良事件發(fā)生率更低1,對于一線EGFR-TKI治療后進展的T790M陽性的NSCLC患者，奧希替尼是新的標準治療方案,1

22、.Papadimitrakopoulou VA, et al. IASLC 2016. Abstract 4452. 2.Wu YL, et al. IASLC 2016. Abstract ID 4733. 3.Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,NCCN指南推薦：奧希替尼作為EGFR-T790M耐藥突變的進展患者標準治療藥物,1. NCC

23、N Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3. 2018. 2. Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2017 Oct 20;35(30):3484-3515. 3. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(

24、Suppl 5):v1-v27. 4. 石遠凱等. 中國肺癌雜志 2016; 19(1):1-15. 5. 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 2017.V1.,NCCN指南對奧希替尼的推薦歷程,2016 V1未得到推薦,,,,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Sma

25、ll Cell Lung Cancer. Version 1/2. 2016; 5/9. 2017.,2017 ASCO IV期NSCLC全身治療指南推薦,Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2017 Oct 20;35(30):3484-3515.,奧希替尼用于EGFR-TKI治療后T790M突變患者的二線治療,2016 ESMO 轉(zhuǎn)移性NSCLC診療指南推薦,,Novello S, et al. Ann On

26、col 2016; 27(Suppl 5):v1-v27.,奧希替尼用于EGFR-TKI治療后T790M突變患者的二線治療,2016中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識已對奧希替尼用于T790M耐藥突變患者進行了建議,石遠凱等. 中國肺癌雜志 2016; 19(1):1-15.,2017CSCO指南推薦奧希替尼用于T790M突變陽性患者,2016 V1未得到推薦,2017 V1推薦奧希替尼 (1類證據(jù)；基本策略),,中國臨床腫瘤學會指南工作

27、委員會. 中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 2016.V1 & 2017 V1.,2017年奧希替尼在中國成功上市,Yver A. Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1165-70. FDA/EMA/CFDA Website,上市一年幫助超過4500名患者延長生存，改善生活質(zhì)量,,,目錄CONTENTS,T790M是TKI耐藥的主要作用機制,奧希替尼—T790M耐藥治療新標準,T790M檢測標

28、本及平臺的選擇,第三代TKI未來研究展望,1,2,3,4,可用于EGFR T790M突變檢測的標本,1.Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81. 2.Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):174-86.,奧希替尼對組織和血液中均測到EGFR-T790M突變的患者獲益一致奧希替尼顯著延長無疾

29、病進展生存時間約為化療的2倍,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA3：血液檢測T790M突變狀態(tài)也可用于指導臨床,Cheng Ying, et al. Presented at 2017 CSCO.,中國晚期NSCLC EGFR TKI耐藥后T790M突變率,Zhang, et al. 2017 WCLC, abs:JCES 01.25.,ADELOS

30、研究：利用4種ctDNA檢測平臺對中國晚期NSCLC患者進行EGFR T790M突變檢測,Zhang, et al. 2017 WCLC, abs:JCES 01.25.,ADELOS研究：以cobas®血漿或組織檢測作為參照，不同平臺血漿T790M敏感性，特異性和一致性,,與cobas®血漿檢測對比：,另三種平臺的敏感性都更高；NGS被證實為敏感性最高Super-ARMS PCR血漿T790M檢測的一致性和特

31、異性最高ddPCR被證實敏感性，特異性和一致性較低,以Cobas血漿檢測作參照，血漿T790M基因型的敏感性/特異性/一致性,N=254,以Cobas血漿檢測作參照，血漿T790M基因型的敏感性/特異性/一致性,,與組織(用NGS或cobas®)對比：,NGS顯示出最高的敏感性和一致性，cobas® 顯示出最高的特異性,N=73,以組織作參照，血漿T790M基因型的敏感性/特異性/一致性,對于血液T790M檢

32、測，推薦使用敏感性/特異性更高的檢測平臺，例如Super ARMS法或NGS法,,,目錄CONTENTS,T790M是TKI耐藥的主要作用機制,奧希替尼—T790M耐藥治療新標準,T790M檢測標本及平臺的選擇,第三代TKI未來研究展望,1,2,3,4,FLAURA研究為EGFR突變一線患者帶來新的治療選擇,1.Janne PA, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.

33、 2.Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 3.Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.,三代EGFR-TKI在EGFR通路的耐藥機制,,1.EGFR基因三重突變 2.EGFR擴增 3.T790M消失,Minari R, et al. Transl Lung Cancer Res.

34、 2016 Dec;5(6):695-708.,奧希替尼耐藥機制,,,EGF binding,,EGF binding,TM,Tyrosine kinase domain,Autophosphorylation,EGFRExons,2,5,7,13,16,18,24,Exon 18,Exon 19,Exon 20,Exon 21,18-21,delE709_T710insDG719SG724SL707F,Deletion

35、 Missense,eg.A750PA755PS752FL747S,InsertionMissense,eg.T790MD770NC797S/GS768I/N,L858RL833F/VL861QV834LA871T,EGFR突變，比如19del或L858R點突變，通常增加受體的激酶活性，導致下游促生存信號通路高活性。這些突變對吉非替尼為代表的一代TKI敏感T790M(20外顯子，紫色高亮)是一代TKI主要耐藥

36、機制，但是對奧希替尼敏感C797S/G，是一種導致奧希替尼耐藥的繼發(fā)EGFR突變,EGFR突變和TKI耐藥,Ou X, et al. 2017 ASCO Abstract 2572.,EGFR C797S/G突變被認為是奧希替尼的主要耐藥 機制之一,EGFR C797S發(fā)生在不可逆(二，三代)EGFR TKIs的共價結(jié)合位點，并且與這些藥物的耐藥性相關(guān)；C797S和T790M的相對配置構(gòu)型具有重要的治療意義，C797S / T790

37、M反式的患者對奧希替尼/吉非替尼的反應已經(jīng)有過報道；約10％的患者具有C797S/T790M的反式，這可以對第一和第三代EGFR TKIs的組合作出反應,針對EGFR C797S/G突變，可考慮換成一代TKI或聯(lián)合一代TKI,1.Niederst MJ, et al. Clin Cancer Res. 2015 Sep 1;21(17):3924-33.2.Genomic landscape of EGFR C797S in lun

38、g cancer ctDNA, Presented by Zofia Piotrowska,2017 WCLC.,背景：C797S是奧希替尼耐藥的機制之一，但目前對“C797S/T790M/EGFR激活突變”三重突變無有效藥物靶點目的：這篇文章研究了Brigatinib對三重突變的體內(nèi)外抑制效果 結(jié)果：計算機模擬發(fā)現(xiàn)，Brigatinib可以作用于EGFR三重突變的ATP結(jié)合口袋結(jié)論：Brigatinib聯(lián)合抗EGFR抗體西妥昔單抗

39、，對克服三重突變耐藥有顯著的效果,Uchibori K, et al. Nat Commun. 2017 Mar 13;8:14768.,Brigatinib聯(lián)合西妥昔單抗協(xié)同抑制EGFR-C797S / T790M / del19細胞的生長,有研究提示MET擴增是奧希替尼的主要耐藥機制之一,Piotrowska Z, et al. 2017 ASCO Abstract 9020.,對在Massachusetts 綜合醫(yī)院接受奧希替尼

40、治療并獲得耐藥的23例患者進行分析對腫瘤標本進行NGS分析，并采用FISH法對MET和EGFR擴增進行分析對血ctDNA標本進行NGS分析,,奧希替尼耐藥機制分析,3例奧希替尼治療后MET擴增患者聯(lián)合使用EGFR TKI和MET TKI治療；聯(lián)合治療全部(3/3)獲得RECIST 部分應答。,研究提示：組織或血液中發(fā)現(xiàn)MET擴增是最常見的耐藥機制，在30%的患者中可以見到,圖.MET擴增患者對奧希替尼/savolitinib治療應

41、答,研究提示：奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑治療對MET擴增的患者有效,在MET擴增的EGFR-TKI耐藥患者中Savolitinib聯(lián)合EGFR-TKIs初步證實療效,1. Presented by Professor Myung-Ju Ahn 2017 WCLC; 2. Presented by Professor Jin-Ji Yang 2017 WCLC,在既往EGFR-TKI治療失敗，MET擴增患者中表現(xiàn)出令人滿意的抗腫瘤活性，

42、不良反應可接受，不論T790M突變狀態(tài)或之前是否接受過三代EGFR-TKI治療,,,,,Savolitinib+吉非替尼2,savolitinib+奧希替尼1,Savolitinib聯(lián)合EGFR-TKIs還需要更多的研究來證實使這種組合可以為患者提供新的治療機會,在EGFR-TKI治療失敗的T790M-/MET擴增的NSCLC患者中觀察到較大的活性，不良反應可接受,背景：奧希替尼的分子學耐藥機制目前尚不明確，對奧希替尼治療后進展患者的

43、監(jiān)測和管理仍然是重要的臨床挑戰(zhàn)方法：1例EGFR-TKI接受特羅凱后出現(xiàn)T790M的患者，接受奧希替尼治療后進展，使用ddPCR法進行連續(xù)液體活檢發(fā)現(xiàn)：奧希替尼耐藥時，發(fā)現(xiàn)EGFR-C797S的耐藥突變，同時合并EGFR-exon19外顯子缺失突變的拷貝數(shù)擴增結(jié)論：藥機制不僅限于EGFR的突變狀態(tài)，同時EGFR的拷貝數(shù)擴增也可以解釋耐藥的機制,Knebel FH, et al. Lung Cancer. 2017 Jun;108:

44、238-241.,EGFR擴增是奧希替尼治療NSCLC耐藥的新機制,*折線圖橫軸為時間點，縱軸為EGFR拷貝數(shù),背景：奧希替尼的分子學耐藥機制目前尚不明確，對奧希替尼治療后進展患者的監(jiān)測和管理仍然是重要的臨床挑戰(zhàn)方法：1例EGFR-TKI接受特羅凱后出現(xiàn)T790M的患者，接受奧希替尼治療后進展，使用ddPCR法進行連續(xù)液體活檢發(fā)現(xiàn)：奧希替尼耐藥時，發(fā)現(xiàn)EGFR-C797S的耐藥突變，同時合并EGFR-exon19外顯子缺失突變的拷貝

45、數(shù)擴增結(jié)論：藥機制不僅限于EGFR的突變狀態(tài)，同時EGFR的拷貝數(shù)擴增也可以解釋耐藥的機制,Knebel FH, et al. Lung Cancer. 2017 Jun;108:238-241.,EGFR擴增是奧希替尼治療NSCLC耐藥的新機制,*折線圖橫軸為時間點，縱軸為EGFR拷貝數(shù),組織,T790M保留(n=11),C797S(n=7)PIK3CA突變(n=1),790M丟失(n=22),SCLC組織轉(zhuǎn)化(n=5)*MET

46、擴增(n=3)BRAF V600E(n=1)PI3CA突變(n=2)*KRAS Q61K(n=1)CCDC6-RET融合(n=1)FGFR3-TACC融合(n=1),NGS探索耐藥機制n=33,通過組織NGS發(fā)現(xiàn)的奧希替尼耐藥機制,T790M 缺失耐藥通常出現(xiàn)在奧希替尼用藥早期,Oxnard G, et al. 2017 WCLC 2017 ORAL OA.09.,EGFR T790M丟失與奧希替尼早期耐藥相關(guān),驗證隊列：最

47、初157例來自AURA研究的可用血漿樣本，110例在奧希替尼耐藥時可檢測驅(qū)動基因,T790M+/C797S+,T790M丟失,T790M+/C797S-,T790M丟失與早期耐藥相關(guān),,T790M丟失越多，TTF越短,,血液,,ddPCR驗證耐藥機制n=110,“奧希替尼+”聯(lián)合治療是重要的潛在抗耐藥策略 多種聯(lián)合已進入臨床試驗階段,Sullivan I, Planchard D. Front Med (Lausanne). 20

48、17 Jan 18;3:76.,奧希替尼將繼續(xù)EGFR突變NSCLC全程精準的探索之旅,總結(jié),精準醫(yī)療時代的到來，精準靶向治療越來越重要；一代和二代EGFR-TKI都不可避免的會產(chǎn)生耐藥，約2/3的患者耐藥原因為T790M突變奧希替尼選擇性作用于EGFR敏感突變和耐藥T790M突變，是首個獲得批準上市用于臨床的三代EGFR-TKIAURA系列研究奠定奧希替尼用于T790M突變NSCLC患者的標準治療地位，尤其對于CNS轉(zhuǎn)移患者，得到