蔡莉突變未知非鱗癌患者的規(guī)范治療

1、突變未知非鱗癌患者的規(guī)范治療,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡 莉2015-06-15,臨床中非鱗癌患者為何有突變未知者？,未能進行基因突變檢測的原因,無法獲得足夠的腫瘤標(biāo)本或標(biāo)本質(zhì)量不高所在的醫(yī)院無法進行突變的檢測醫(yī)生的檢測意愿低病理醫(yī)生對檢測的興趣和參與度低費用問題,2013年中國NSCLC基因突變檢測率僅為32.8%,Xue C, et al. Lung Cancer 77 (2012) 371-375.2012/201

2、3 IMS Oncology Report data for China Treatment Pattern,能否基于臨床特征來判斷患者是否突變？,Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,臨床特征：女性、亞裔、非吸煙者和腺癌,依據(jù)3個或以上臨床特征來篩選患者，超過1/3的患者實際沒有EGFR突變！,依據(jù)2個或以下臨床特征來篩選患者，73%的患者實際沒有EG

3、FR突變！,突變未知人群（腺癌、非吸煙、亞裔）中 超過40%患者無EGFR突變,IPASS回顧性分析：,Tony S Mok et al. 2008 ESMO. LBA2,EGFR突變未知的患者一線“嘗試”EGFR-TKI 的風(fēng)險,使用TKI,“嘗試”風(fēng)險？,對于EGFR突變未知患者進行一線治療,,,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,IPASS研究：EGFR野生型患者一線

4、治療，TKI治療的有效率僅有1.1%,一線“嘗試”EGFR-TKI 錯失疾病緩解的最佳時機,一線“嘗試”EGFR-TKI 增加24%死亡風(fēng)險,TORCH研究：突變狀態(tài)未知的晚期NSCLC患者一線治療,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,,一線“嘗試”EGFR-TKI，化療無法發(fā)揮最佳療效,化療用于一線的療效顯著優(yōu)于二線的療效 (25.6% vs.10.5%),,

5、,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,一線“嘗試”EGFR-TKI 增加疾病進展風(fēng)險,Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.,2014 JAMA 薈萃分析：TKI 治療野生型患者增加 41%疾病進展風(fēng)險,ASCO明智選擇：對腫瘤組織沒有特定基因變異的癌癥患者不要使用針對這些靶點的靶向藥物,對腫瘤組織沒有特定基因變異

6、的癌癥患者，不要使用針對這些靶點的靶向藥物。ASCO指南：EGFR/ALK突變狀態(tài)未知及野生型患者，首選化療,Schnipper et al, J Clin Oncol 2013 Dec 1;31(34):4362-70.,EGFR突變未知的患者一線“嘗試” EGFR-TKI的風(fēng)險,使用TKI,對于EGFR突變未知患者進行一線治療,一線化療,√,,突變未知非鱗癌患者如何選擇一線化療方案？,化療方案的選擇？,ECOG 1594回顧

7、性研究：三代化療藥物不同組織學(xué)的療效,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,化療方案的選擇？,JMDB研究首次前瞻性證實了預(yù)測非鱗癌力比泰/順鉑的療效,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,力比泰/順鉑,健擇/順鉑,力比泰各線治療非鱗癌生存獲益高度一致,多項大型III期臨床研究證實：力比泰是晚期NSC

8、LC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇,Scagliotti G, et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,薈萃分析顯示：力比泰是非鱗癌優(yōu)選,比較力比泰/順鉑與其他一線含鉑化療方案治療不同組織學(xué)類型晚期NSCLC患者的療效是否存在差異,Treat J et al. Lung Cancer 2012 May;76(2):222-7,力比泰/順鉑治療非鱗癌安全性優(yōu)勢顯著,Pujol JL, et al. Oral

9、 abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.,患者(%),患者(%),3/4級非血液學(xué)毒性反應(yīng),3/4級血液學(xué)毒性反應(yīng),突變未知非鱗癌患者如何選擇一線治療？,化療是優(yōu)選：選對正確的藥物EGFR-TKI嘗試有增加死亡和疾病進展的風(fēng)險，需首選化療化療方案中，力比泰療效更優(yōu)，安全性更好,一線化療4-6個周期是否足夠？,一線治療后部分患者在進展后無法接受后續(xù)治療， 而接受多線治

10、療的患者生存期更長,,Stinchcombe TE, and Socinski MA. J Thorac Oncol 2009; 4:243-250.Hensing TA, et al. Lung Cancer 2005;47(2):253-259.Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.,一線含鉑雙藥治療后繼續(xù)維持治療的臨床研究,Broodowi

11、cz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.ASCO 2010 – C. P. Belani, et al., Abstract # 7506.Pérol M, et al. J Clin Oncol.2012; 30(28): 3516-24.Paz-Ares L, et al.

12、J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.,,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破一線治療后繼續(xù)單藥治療顯著延長PFS和OS,PARAMOUNT研究：,PFS（自誘導(dǎo)開始）,OS（自誘導(dǎo)開始）,Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):247-55. Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.

13、60;2013 Aug 10;31(23):2895-902.,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破一線治療后繼續(xù)單藥治療的獲益不受一線療效的影響,,,1.2,,,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,,,,,,全部隨機化患者(n=539),一線治療反應(yīng),CR/PR(n=234),SD(n=285),0.81,0.76,0.78,HR,HR; 95%CI,,,,,,,,

14、,,,,,,,2.0,1.8,1.6,1.4,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,力比泰更好,安慰劑更好,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破一線治療后繼續(xù)單藥治療的獲益不受一線治療周期的影響,PFS,PARAMOUNT力比泰繼續(xù)組 vs. JMDB 同質(zhì)性人群,力比泰繼續(xù)單藥治療顯著延長患者PFS與OS,PARAMOUNT安慰劑治療組 vs. JMDB 同質(zhì)性人群,力比泰一線治療4周期與6周期的療效無顯著差異,Scagliotti

15、GV, et al. Lung Cancer. 2014; 85(3): 408-14.,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破一線治療后繼續(xù)單藥治療的獲益不受年齡因素的影響,PFS (≥70歲患者),PFS (<70歲患者),OS (≥70歲患者),OS (<70歲患者),Cesare Gridelli, et al. J Thorac Oncol. 2014;9: 991–997.,Paz-Ares LG, et al. J Cli

16、n Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破一線治療后繼續(xù)單藥治療耐受性良好,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破一線治療后繼續(xù)單藥治療不影響患者體力狀況,力比泰繼續(xù)維持治療組與安慰劑組治療后PS改善/穩(wěn)定率相似(85.3% vs. 87.5%),Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破一線治療后繼續(xù)單藥治

17、療不影響患者生活質(zhì)量,Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破一線治療后繼續(xù)單藥治療患者依從性好,50%的患者接受了≥4周期的力比泰維持治療,37%的患者接受了≥6周期的力比泰維持治療,50%,≥4周期,37%,≥6周期,患者接受力比泰維持治療的平均周期數(shù)為7.9個周期患者接受力比泰維持治療的最長周期數(shù)為44個周期,Paz-Ares LG

18、, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,繼續(xù)單藥治療的唯一推薦：晚期NSCLC非鱗癌患者，完成一線力比泰/順鉑治療獲得疾病控制后，繼續(xù)使用力比泰進行治療。（I 類證據(jù)推薦）,繼續(xù)單藥治療的推薦：晚期NSCLC非鱗癌患者，完成一線力比泰/順鉑治療獲得疾病控制后，推薦使用力比泰進行繼續(xù)治療。（I 類證據(jù)推薦）,NCCN Guidelines 2015 V4.Reck M

19、, et al. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3):iii27-iii39.,高效低毒的力比泰實現(xiàn)突破各項指南對力比泰一線治療后繼續(xù)單藥治療的推薦,我國在2014年6月國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)力比泰® (注射用培美曲塞二鈉) 作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌一線及繼續(xù)維持治療的新適應(yīng)癥。,總 結(jié),突變未知非鱗癌患者一線治療的藝術(shù)藥物優(yōu)選：選對正確的方案首選化療化療方案中，優(yōu)選

20、力比泰最佳模式：“一線+維持治療”繼續(xù)維持治療應(yīng)成為一線治療的一部分高效低毒的力比泰帶來新的突破；一線力比泰含鉑雙藥 治療后未進展的非鱗癌患者應(yīng)繼續(xù)力比泰單藥治療,謝謝您的關(guān)注！,國際上晚期乳腺癌治療指南,,,,,,,2009,,,,,,,,,,英國國家臨床評價研究所（NICE）,美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）,96,yearly,,圣安東尼奧乳腺癌會議,,,2014,第37屆,晚期乳腺癌國際指南共識ABC1和ABC2,,

21、,2013,第2屆,,第1屆,yearly,2011,美國臨床 腫瘤 學(xué)會（ASCO）,中國乳腺癌治療指南,NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版),,MBC不同轉(zhuǎn)移部位的特點與治療策略,中位生存2+年1,中位生存6-12個月1,中位生存8個月1,中位生存1-4個月1,1. Jackisch C, presented at 2010 ESMO.2. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范 2011版：pp402. 3. Kennecke

22、 H, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3271-3277.4. 腫瘤學(xué). 同濟大學(xué)出版社 2010：pp326. 5. 張秀春. 實用腫瘤學(xué)雜志 2008; 22(1):26-28.6. Yoshimoto M, et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 110(3):485-491. 7. Gao D, et al. Jpn J Clin Oncol 2009; 39(2

23、):97-104.8. 邱梅清等. 腫瘤 2012; 32(11):907-913. 9. 王佳玉等. 中華腫瘤雜志 2006; 28(8):612-616.10. 乳腺病學(xué). 山東科學(xué)技術(shù)出版社 2006年第三版：pp1088. 11. Eichler AF, Loeffler JS. Oncologist 2007; 12(7):884-898.12. 王玉棟等. 腫瘤學(xué) 2010; 16(9):691-700. 13. 葉慧

24、林等. 腫瘤學(xué) 2010; 16(4):298-300.,目錄,HER2 陽性MBC的概述HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌臨床診斷HER2陽性MBC的一線治療赫賽汀?治療HER2陽性MBC典型病例,目錄,HER2 陽性MBC的概述HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌臨床診斷HER2陽性MBC的一線治療赫賽汀?治療HER2陽性MBC典型病例,30%復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌存在HER2過表達,National Institute for Health

25、and Clinical Excellence. London (UK): National Institute for Clinical Excellence (NICE); 2002.Jackisch C. Oncologist. 2006. 11 Suppl 1: 34-41.,,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）包括乳腺癌III期（局部進展）和IV期乳腺癌（轉(zhuǎn)移）1HER2陽性乳腺癌是一種特殊類型的乳腺癌，臨床上30%復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺

26、癌存在HER2過表達2,細胞膜HER2蛋白,正常,過表達,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床預(yù)后差,Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol. 2010. 28(1): 92-8.,,70.2%,75.1%,41.3%,54.9%,13.2%,24.5%,p=0.028,總生存率(OS)(%),,相比HER2陰性MBC, HER2陽性MBC5年OS下降46%,MBC：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)

27、移性乳腺癌,HER2陽性MBC，未經(jīng)赫賽汀?治療（n=118）HER2陰性MBC（n=1782）,目錄,HER2 陽性MBC的概述HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌臨床診斷HER2陽性MBC的一線治療赫賽汀?治療HER2陽性MBC典型病例,HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌臨床診斷,HER2檢測原則：,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.《中國癌癥雜志》.2012年;22(4):314-8,HER2陽性判定：ICH3+和/或FISH陽性即可判讀HER

28、2陽性,乳腺癌HER2檢測結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn),,,,2015年版NCCN：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后應(yīng)重新檢測轉(zhuǎn)移部位Her2狀態(tài),,ASCO指南推薦對每個原發(fā)性乳腺癌患者，包括晚期乳腺癌的轉(zhuǎn)移灶都須進行Her2檢測，尤其對于之前Her2陰性，但臨床表現(xiàn)Her2陽性或者三陰性乳腺癌特征的患者。,目錄,HER2 陽性MBC的概述HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌臨床診斷HER2陽性MBC的一線治療赫賽汀?治療HER2陽性MBC典型病例,2013年晚期乳腺癌國際指

29、南共識ABC2晚期HER2陽性乳腺癌一線治療,對于HER2+ MBC患者，無論既往輔助階段接受過還是未接受過曲妥珠單抗，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的PFS和OS優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合化療,Cardoso F, et al. The Breast 2014; 23:489-502.,LoE: 1A,(%),LoE=證據(jù)級別,2013晚期乳腺癌國際指南共識ABC2更新,HER2陽性MBC一線治療（輔助治療中用過或未用過曲妥株單抗）的患者，化療+曲妥株單

30、抗PFS和OS均優(yōu)于化療+拉帕替尼。 （證據(jù)級別1A，專家共識84.6%）一線治療中，化療+曲妥株單抗+帕妥株單抗治療既往未使用過抗HER2治療的HER2陽性MBC患者，總生存優(yōu)于化療+曲妥株單抗，應(yīng)優(yōu)先選擇，該方案是否優(yōu)于其他抗HER2治療如T-DM1目前尚不清楚。 （證據(jù)級別1A，專家共識89.7%）,晚期疾病的一線治療建議

31、采用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗 + 一種紫杉類藥物(除非患者具有紫杉類禁忌證)聯(lián)合治療(強烈推薦),Giordano SH, et al. J Clin Oncol 2014;32:2078-99.,2014年ASCOHER2陽性乳腺癌一線治療方案,臨床問題2.A.對于腫瘤是激素受體陽性和HER2陽性的患者最適當(dāng)?shù)囊痪€治療？推薦.2.A.醫(yī)生可能的建議： 2.A.I. HER2靶向治療聯(lián)合化療 （類型：基于證據(jù);證據(jù)質(zhì)量：高，

32、強度推薦：強）2.A.II.內(nèi)分泌治療加曲妥珠單抗或拉帕替尼（在特定的情況） （類型：基于證據(jù)的;證據(jù)質(zhì)量：高，推薦強度：中等）2.A.III.單獨內(nèi)分泌治療（在特定的情況;見推薦2.C.） （類型：基于證據(jù)的;證據(jù)質(zhì)量：中等，建議的強度：弱）,ASCO有關(guān)HER2陽性晚期乳腺癌指南臨床問題&推薦,© American Society of Clinical Oncology®. 

33、 All rights reserved. www.asco.org/guidelines/,問題1.B.IV. 治療的最佳的時機，給藥劑量及時間和治療療程？ 推薦1.B.IV. 正在接受HER2靶向與化療聯(lián)合治療的患者，化療應(yīng)持續(xù)約4-6個月（或更長）和/或至最大反應(yīng)的時間，這取決于藥物毒性和有無疾病進展。當(dāng)化療停止后，臨床醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)HER2靶向治療;在沒有出現(xiàn)疾病進展和毒性不可耐受之前，沒有改變治療方案的必要性。 （類型：

34、基于證據(jù)的;證據(jù)質(zhì)量：中等，建議的強度：中等）,© American Society of Clinical Oncology®.  All rights reserved. www.asco.org/guidelines/,ASCO有關(guān)HER2陽性晚期乳腺癌指南臨床問題&推薦,國內(nèi)外指南對HER2(+)晚期乳腺癌抗HER2一線治療方案的推薦,1.NCCN Guidelines:Breast C

35、ancer.2013 v3.www.NCCN.com.2.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）.中國癌癥雜志.2013;(8)：210-246.,國內(nèi)外指南對HER2(+)晚期乳腺癌抗HER2二線治療方案的推薦,1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013

36、版）.中國癌癥雜志.2013;(8)：210-246.,目錄,HER2 陽性MBC的概述HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌臨床診斷HER2陽性MBC的一線治療赫賽汀?治療HER2陽性MBC的病例,患者一般資料,寧**，女，522011-09-07 行左乳仿根治術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，腫物位于外上，大小1.5*1.8cm。病理: 浸潤性導(dǎo)管癌2級，冰凍前哨淋巴結(jié)0/4分期: pT1N0M0-IA期IHC: ER(-) ；PR(-) ；

37、CerbB-2（++~+++），Ki67指數(shù)約30%，P53（-）。FISH: Her-2(+)2011-09-22 TC*6c經(jīng)濟原因未用Herceptin,DFS：29個月,2014-01-07 “左胸壁腫物” 行胸部CT檢查,2014-01-07,2014-01-07,,病理及免疫組化,2014-01-10 左胸壁腫物穿刺：低分化腺癌IHC: ER(-) ；PR(-) ；CerbB-2（+++），Ki67指數(shù)約40%，

38、P53（-）,治療經(jīng)過,2014-01-11 GP*1 Ht：155cm Wt：69kg BSA：1.64m2吉西他濱 1.8 d1，8 ivgtt（1.1g/m2）奈達鉑 30mg d1-4 ivgtt（73.2mg/m2）因個人原因 未行曲妥珠單抗治療胸壁腫物未見縮小，開始出現(xiàn)左上肢腫脹。2014-02-12，2014-03-05 GP-H*4曲妥珠單抗 552mg d1 ivgtt（8mg/

39、kg)—414mg(6mg/kg)吉西他濱 1.8g d1，8 ivgtt（1.1g/m2）奈達鉑 30mg d1-4 ivgtt（73.2mg/m2）,胸壁腫物明顯縮小左上肢水腫明顯減輕,2014-03-26,,2014-05-16,,胸壁腫物明顯縮小左上肢水腫基本消失,2014-03-26,2014-05-16,手術(shù),TC*6,2011-09-07,2011-09-22,2015-04-07,2014-01-07,2

40、014-02-12,2014-05-18,DFS=28m,PFS=14mm,GP*1,GP-H*6,胸壁腫物不變,希羅達+H*,胸壁腫物縮小,放療？,維持治療曲妥珠單抗 414mg(6mg/kg) q21d,,總 結(jié),HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌預(yù)后差，自然生存期短，抗HER2治療明顯改善患者的生存對HER2陽性MBC，抗HER2治療越早應(yīng)用越好目前國內(nèi)可選擇的一線方案： 曲妥株單抗±多西他賽、紫杉醇±