孤獨(dú)癥的藥物治療

1、孤獨(dú)癥的藥物治療,廣州市腦科醫(yī)院荔灣門診部——殷青云博士,孤獨(dú)癥基本特征,兒童孤獨(dú)癥是一種較為嚴(yán)重的發(fā)育障礙性疾病，起病于嬰幼兒期，臨床以交流障礙，語(yǔ)言障礙和重復(fù)刻板行為三聯(lián)征為特點(diǎn)兒童廣泛性發(fā)育障礙(pervasive development disorder ,PDD)阿斯拍格綜合征（功能較好的發(fā)育障礙）Rett綜合征兒童瓦解性精神障礙廣泛性發(fā)育障礙未注名,并發(fā)癥狀,焦慮抑郁強(qiáng)迫癥狀雙相情感障礙癲癇注意缺陷多

2、動(dòng)癥狀抽動(dòng)癥狀,病因研究與治療手段,孤獨(dú)癥的病因?qū)W和生化異常改變尚未完全闡明，可能大腦的神經(jīng)發(fā)育存在異常。尚無(wú)特異性藥物治療，尤其對(duì)于核心的語(yǔ)言和交流障礙缺乏有效藥物。采用綜合性治療，以特殊教育訓(xùn)練和行為矯正為主，如結(jié)構(gòu)化教育方法（TEACCH）和應(yīng)用行為分析療法（ABA），藥物治療為輔進(jìn)行全面的評(píng)估，及早識(shí)別，對(duì)癥治療，改善日常功能，促進(jìn)培訓(xùn)效果,病例介紹,12歲，女，孤獨(dú)癥少目光接觸，言語(yǔ)和非言語(yǔ)發(fā)育水平差生理發(fā)育幼稚自

3、己咬自己，來(lái)回晃動(dòng)自我刺激，用頭撞墻納曲酮，丙戊酸納，心得安，可樂(lè)定，氯硝西泮均無(wú)效改用舍曲林，效果不錯(cuò),藥物治療,藥物的合理運(yùn)用可以顯著改善孤獨(dú)癥及其相關(guān)障礙兒童的一些相關(guān)癥狀如攻擊,興奮,多動(dòng),注意力不集中,易激惹,重復(fù)行為和自傷行為.興奮攻擊行為,重復(fù)行為注意力不集中等紊亂行為影響教育訓(xùn)練和日常生活在教育訓(xùn)練過(guò)程中,根據(jù)具體情況,在醫(yī)生指早下給以適當(dāng)?shù)乃幬镏委?可改善其行為,提高訓(xùn)練和教育效果.還可以保證兒童正常生活和學(xué)

4、習(xí),有利于父母對(duì)患兒的管理照護(hù).,用藥注意事項(xiàng),用藥治療前須經(jīng)醫(yī)生診斷檢查后選擇用藥,切勿盲目偏信亂用藥,同時(shí)要了解服藥過(guò)程注意事項(xiàng),加強(qiáng)觀察,注意藥物的副作用和加強(qiáng)藥物的安全保管,以防意外.兒童用藥從最低劑量開(kāi)始,緩慢加量,以減輕藥物副反應(yīng).與醫(yī)生認(rèn)真交流,討論,包括藥物之間的相互作用.使用可引起體重增加的藥物時(shí),應(yīng)向家長(zhǎng)建議飲食基線,以控制體重過(guò)分增加.,藥物治療分類,1.影響孤獨(dú)癥的神經(jīng)生化物質(zhì)的藥物.2.常與孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)

5、的行為紊亂的治療藥物3.維生素類及僅在極少病例報(bào)告中有不確定效果的藥物4.益智藥物,1.1作用于多巴胺系統(tǒng)的活性藥,氟哌啶醇(haloperidol)多巴胺D2受體拮抗劑. Magda等做了大量研究以檢測(cè)氟哌啶醇對(duì)孤獨(dú)癥患兒的治療效果.發(fā)現(xiàn)在1~2mg/d時(shí)對(duì)于2~8歲孤獨(dú)癥兒童劑量治療幾種與孤獨(dú)癥相關(guān)的癥狀包括刻板行為,退縮,攻擊,多動(dòng)和興奮有效.有報(bào)道認(rèn)為年齡較大的兒童對(duì)其反應(yīng)好.短期副作用:鎮(zhèn)靜和急性肌張力異常長(zhǎng)

6、期副作用:運(yùn)動(dòng)障礙,尤其在停服藥物時(shí),且劑量越大,發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)增大,1.2作用于5-羥色胺系統(tǒng)的藥物,前額葉皮質(zhì)腦區(qū)與認(rèn)知功能有密切關(guān)系,而中樞5-羥色胺(5-HT)的神經(jīng)元廣泛分布于前腦,5-HT受體廣泛分布于大腦皮質(zhì),邊緣系統(tǒng)和海馬等區(qū)域,參與大腦的多種認(rèn)知功能.1961年Schain和Freedman就發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者血小板中5-HT濃度升高,谷氨酸,Y-氨基丁酸和其它氨基酸顯著下降.有關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)部分孤獨(dú)癥患者外周血和尿

7、中5-HT水平升高,隨著臨床癥狀的改善,血中5-HT水平下降,推測(cè)具有降低5-HT水平的藥物可能對(duì)某些孤獨(dú)癥有治療作用,1.2.1利醅酮(risperidone),屬于非典型抗精神病藥,與多巴胺能的D2受體和5-HT能的5-HT2受體有很高的親和力.J TMcCracken等進(jìn)行臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究,利醅酮治療101例5-17歲伴有嚴(yán)重發(fā)脾氣,攻擊或自傷行為的孤獨(dú)癥患者.劑量范圍0.5~3.5mg/d,8周后利醅酮組56.9%異常行為量

8、表興奮性得分降低,而安慰劑組只有14.1%降低,利醅酮組69%兒童CGI分顯著下降(安慰劑組12%)對(duì)治療發(fā)脾氣,攻擊或自傷行為有效且耐受性好.副作用是體重增加和疲勞,嗜睡,頭昏和流口水,沒(méi)有出現(xiàn)錐體外系副作用反應(yīng)結(jié)果.,YV Boon等報(bào)道5例4歲以下的孤獨(dú)癥兒童給予維思通治療(0.25~0.5mg/d)顯示所有的兒童對(duì)其耐受性好,治療效果和其他文獻(xiàn)一致.研究結(jié)果提示:維思通對(duì)于孤獨(dú)癥兒童的一系列行為癥狀有效,而且在年幼患者中使用

9、較安全,因此在臨床應(yīng)用逐漸廣泛.中國(guó)人與歐美人群的種族差異,中國(guó)兒童的治療量可能在0.25~2mg/d之間,起始劑量應(yīng)為0.25mg/d,增量幅度應(yīng)為0.25mg,緩慢加量至有效量.,1.2.2氯氮平(clozapine),此藥對(duì)多巴胺D1,D2和D4受體,5-HT的5-HT1, 5-HT2, 5-HT3受體具有阻斷作用,利用5-HT系統(tǒng)的作用治療孤獨(dú)癥.Zuddas報(bào)道了3例當(dāng)使用氟哌啶醇治療無(wú)效的孤獨(dú)癥,改用氯氮平治療后其不安,

10、多動(dòng),依戀非生命體,社交障礙,自傷,攻擊作為等癥狀減輕.另有報(bào)道一17歲男性孤獨(dú)癥患兒表現(xiàn)明顯壓抑,多動(dòng)和刻板行為動(dòng)作,在給予275mg/d的氯氮平后癥狀明顯減少.可能有引起粒白細(xì)胞缺乏癥和誘發(fā)驚厥的危險(xiǎn),其血液吸收在兒童中不甚理想,1.2.3奧氮平(olanzapine),奧氮平屬非典型抗精神病藥物,它與氯氮平結(jié)構(gòu)和藥理作用相似,與氟哌啶醇比,患者對(duì)奧氮平的耐受性較氟哌啶醇好,不良反應(yīng)少,其引起運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)較小.CKemner

11、等對(duì)25名6~16歲孤獨(dú)癥或PDD兒童給予奧氮平開(kāi)放性治療,其中23名兒童ABC量表中激惹,多動(dòng)和過(guò)多言語(yǔ)因子分明顯改善,交流方面也有進(jìn)步,最后平均劑量為10.7mg/d.但只有3名兒童CGI-I分值有反應(yīng)主要副作用是體重增加,食欲增加,乏力,有3名兒童表現(xiàn)有錐體外系反應(yīng),減量后癥狀消失.,1.2.4氯丙咪嗪(Clomipramine),為非選擇性5-HT再攝取抑制劑,對(duì)強(qiáng)迫癥及不伴強(qiáng)迫的重復(fù)行為有良好的效果.孤獨(dú)癥通常伴有儀式性行

12、為研究結(jié)果5mg/kg,療程4周以上,減輕患者的重復(fù)刻板思維和行為,增加目光接觸和語(yǔ)言的反應(yīng)等社會(huì)交往技能.Remington等對(duì)氯丙咪嗪,氟哌啶醇,安慰劑進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn),氟哌啶醇對(duì)嚴(yán)重孤獨(dú)癥癥狀總體評(píng)價(jià)及興奮性和多動(dòng)方面效果優(yōu)于安慰劑組,而氯丙咪嗪對(duì)刻板行為效果不是很明顯,且耐受性差,不良反應(yīng)有心動(dòng)過(guò)速,Q2T間期延長(zhǎng),少見(jiàn)的有癲癇,運(yùn)動(dòng)性障礙,1.2.5丁螺環(huán)酮(buspirone),是一種新型的非笨二氮卓類抗焦慮藥,其藥理作

13、用主要是抑制52HT的結(jié)合位點(diǎn),對(duì)孤獨(dú)癥的情緒障礙和睡眠混亂有效.Buitelear報(bào)道了使用丁螺環(huán)酮對(duì)22例孤獨(dú)癥和其他廣泛性發(fā)育障礙的開(kāi)放性治療,每日用量15~45mg,治療6~8周后CGI顯示其中9例療效顯著,7例中度有效,副作用輕微,僅1例出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng).結(jié)果提示丁螺環(huán)酮對(duì)于孤獨(dú)癥患者的焦慮和情緒不穩(wěn)有效.,1.2.6選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI),主要藥理作用是阻斷5-HT的再攝取,提高5-HT在突觸間隙的濃度.臨

14、床研究已證實(shí)強(qiáng)迫癥與5-HT系統(tǒng)功能增高有關(guān),SSRI具有抑制5-HT重?cái)z取作用,而強(qiáng)迫癥狀的減輕常伴有血小板5-HT和腦脊液中5-羥吲哚醋酸含量下降.孤獨(dú)癥患者的主要臨床表現(xiàn)之一是重復(fù)刻板的動(dòng)作,固定不變的日常行為模式,這些臨床表現(xiàn)與強(qiáng)迫癥狀相似,為使用SSRI治療孤獨(dú)癥提供了一定依據(jù),主要有氟西汀,舍曲林,氟伏沙明等.,①氟西汀(fluoxetine),臨床研究發(fā)現(xiàn)氟西汀主要對(duì)孤獨(dú)癥患者的一些行為癥狀有效,如減少重復(fù)刻板的動(dòng)作,改

15、善固定的日常行為模式,提高對(duì)固定的日常行為模式發(fā)生改變的調(diào)節(jié)度GR DeLong等對(duì)37例孤獨(dú)癥和其它PDD兒童(平均年齡2.25~7.75歲)給予開(kāi)放性氟西汀治療,劑量在0.2~4mg/(kg.d),11名兒童有優(yōu)良的反應(yīng),另11名兒童有良好的臨床反應(yīng),在行為,認(rèn)知,情感和社交方面有改善,語(yǔ)言獲得方面似乎也有一些進(jìn)步,副作用主要有可能導(dǎo)致多動(dòng),興奮和攻擊行為,②舍曲林(sertraline),Hellings等首次應(yīng)用舍曲林治療幾

16、例孤獨(dú)癥患者的自傷和攻擊性行為.Eigard等報(bào)道用舍曲林治療孤獨(dú)癥患者對(duì)于環(huán)境改變和儀式生活習(xí)慣改變后伴隨的焦慮,恐懼,不安和激越等情緒反應(yīng),觀察對(duì)象為9例6~12歲的孤獨(dú)癥,其中8例癥狀明顯改善,提示舍曲林對(duì)于孤獨(dú)癥患者的情緒癥狀有效,③氟伏沙明(fluvoxamine),一項(xiàng)對(duì)孤獨(dú)癥成人(30例)的12周單盲,安慰劑對(duì)照研究顯示氟伏沙明組(15人)有8人CGI得分顯著提高,而安慰劑組無(wú)明顯提高,而且氟伏沙明可減少重復(fù)思想和行為,

17、適應(yīng)不良行為以及攻擊行為,還可增加語(yǔ)言交流.McDougle等完成了一項(xiàng)對(duì)兒童和青少年孤獨(dú)癥的12周雙盲安慰劑對(duì)照研究,則顯示效果不明顯,只有1例有反應(yīng).其副作用有失眠,多動(dòng),激惹,攻擊,焦慮和重復(fù)行為增加等.兒童和成人對(duì)氟伏沙明的反應(yīng)差異可能與其病理生理,遺傳或藥物代謝的差異有關(guān).,不同年齡對(duì)藥物的不同反應(yīng),很多這類研究結(jié)果認(rèn)為年齡較小的孤獨(dú)癥患兒(青春期前)對(duì)5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)的耐受性和效果比青少年和成人差.

18、有資料顯示在孤獨(dú)癥個(gè)體中5-HT的功能指示在青春期發(fā)生了顯著的變化,如發(fā)現(xiàn)青春前的孤獨(dú)癥個(gè)體5-HT水平明顯高于青春期前正常對(duì)照組,而在青春期后男性孤獨(dú)癥與青春期后正常對(duì)照組無(wú)差異. 這可能是影響孤獨(dú)癥不同年齡對(duì)SRIs的耐受性和反應(yīng)不同的原因,1.3阿片受體拮抗劑,納曲酮(25mg,tid)可減少多動(dòng)和攻擊行為.研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者外周血有阿片異常的系列化改變.提出孤獨(dú)癥與腦內(nèi)內(nèi)源阿片過(guò)度活動(dòng)有關(guān)基此基礎(chǔ)上將納曲酮用于臨床治療孤獨(dú)癥

19、,并取得一定療效.幾個(gè)大型雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示其比較穩(wěn)定的作用是減少多動(dòng)行為,總體耐受性較好,但不能證實(shí)納曲酮對(duì)孤獨(dú)癥的社會(huì)或交流障礙有效,,,1.影響孤獨(dú)癥的神經(jīng)生化物質(zhì)的藥物2.常與孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)的行為紊亂的治療藥物3.維生素類及僅在極少病例報(bào)告中有不確定效果的藥物4.益智藥物,2.1利他林(ritalin),是一種中樞興奮藥,對(duì)孤獨(dú)癥注意缺陷多動(dòng)障礙效果較好.副作用有可能加重刻板行為,自傷行為,退縮行為和導(dǎo)致過(guò)度激惹

20、的發(fā)展.BL Handen對(duì)13例伴有注意缺陷多動(dòng)障礙的孤獨(dú)癥兒童(5~11歲)予利他林雙盲安慰劑對(duì)照研究0.3和0.6mg/(kg),8人反應(yīng)積極,Conner量表50%以上的多動(dòng)行為減少,與核心癥狀相關(guān)的刻板行為和不合時(shí)宜語(yǔ)言也減少,而CARS量表總體癥狀無(wú)明顯改變.明顯的副作用包括社會(huì)退縮和易激惹,尤其在0.6mg/kg的劑量時(shí).,2.2降壓藥,可樂(lè)定,胍法辛,心得安一項(xiàng)8名孤獨(dú)癥兒童(5~13歲)對(duì)可樂(lè)定的雙盲,安慰劑交叉

21、對(duì)照研究顯示多動(dòng),興奮,刻板行為,不恰當(dāng)?shù)难哉Z(yǔ)和對(duì)立行為有改善,但不是所有人的臨床癥狀改善.胍法辛的半衰期比可樂(lè)定長(zhǎng),用藥的頻率低,從而發(fā)生低血壓的危險(xiǎn)少.有研究認(rèn)為胍法辛主要對(duì)多動(dòng),失眠和抽動(dòng)癥狀有效.越來(lái)越多的證據(jù)顯示高劑量心得安(240mg/D)及可樂(lè)定(0.1mg,tid)對(duì)攻擊行為有較好的療效,不管這種攻擊行為是針對(duì)自己(撞頭,自殘行為)或針對(duì)他人.,2.3抗驚厥藥,抗抽動(dòng)藥,搞驚厥藥如酰胺咪嗪(carbazmazepin

22、e)丙戊酸鈉(divalproex sodium)加把噴丁,拉莫三嗪,碳酸鋰可能通過(guò)減少孤獨(dú)癥的驚厥發(fā)生率可能可改善攻擊行為而表現(xiàn)其治療作用.如發(fā)生不自主眨眼,張嘴,搖頭,聳肩和反復(fù)發(fā)出異常喉聲癥狀的抽動(dòng)癥的患兒,可給以治療抽動(dòng)癥的藥物,如泰必利,氟哌啶醇等治療.,2.4金剛烷胺(amantadine),金剛烷胺是一種NM2DA谷氨酸受體亞型拮抗劑,可調(diào)整谷氨酸神經(jīng)傳遞,該藥是治療帕金森氏病和藥物引起錐休外系統(tǒng)障礙的藥品.K

23、ing(2001)等報(bào)道一個(gè)雙盲,安慰劑對(duì)照研究金剛烷胺組(0.25mg-5mg/kg.d),臨床異常行為量表(ABC量表)的多動(dòng),激動(dòng),行為障礙不合時(shí)宜的言語(yǔ)評(píng)分均優(yōu)于安慰劑組,而父母的評(píng)價(jià)和臨床總體改善的評(píng)估無(wú)顯著性意義,1.影響孤獨(dú)癥的神經(jīng)生化物質(zhì)的藥物.2.常與孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)的行為紊亂的治療藥物3.維生素類及僅在極少病例報(bào)告中有不確定效果的藥物,4.益智藥物,3.1分泌素(secretin),分泌素是人體胃腸道系統(tǒng)分泌的

24、一種激素,在腦部也有受體,即作為一種神經(jīng)肽用于治療孤獨(dú)癥.最初的報(bào)道描繪了三個(gè)PDD患兒應(yīng)用分泌素后社會(huì)關(guān)系和語(yǔ)言有改善.但是后來(lái)CAMolloy等報(bào)道雙盲安慰劑對(duì)照的單劑量靜脈用分泌素(劑量2U/kg)治療共100名以上的兒童,分泌素和安慰劑組無(wú)明顯區(qū)別.因此不支持應(yīng)用分泌素治療孤獨(dú)癥.,3.2VitB6,VitB12和鎂劑,基本原理是因VitB6與神經(jīng)傳遞形成有關(guān).有些病例報(bào)道社會(huì)化和行為障礙方面會(huì)有進(jìn)步,也有人認(rèn)為有45%孤

25、獨(dú)癥兒童可提高總體健康,認(rèn)知和注意力.又有很多關(guān)于另外兩種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑DMG,TMG的報(bào)道,認(rèn)為也可增強(qiáng)總體健康,可增強(qiáng)交流技能.但沒(méi)有確定的理論基礎(chǔ),也沒(méi)有對(duì)照研究證實(shí)其有效性.,3.3褪黑素,褪黑素是松果體分泌的一種激素,其分泌是受光線改變觸發(fā),夜間釋放數(shù)量增加.它有助于調(diào)整睡眠障礙的睡眠,對(duì)某些伴有睡眠障礙的孤獨(dú)癥有效.短期應(yīng)用較安全,長(zhǎng)期應(yīng)用剛可能影響其他生物機(jī)制.,3.4免疫療法,由于在孤獨(dú)癥群體中有一些免疫系統(tǒng)功能紊亂

26、的證據(jù),有人就提出可用免疫球蛋白治療法.,3.5螯合療法,由于考慮到復(fù)合疫苗中有一種硫柳汞可能引起孤獨(dú)癥的神經(jīng)毒性作用,有人認(rèn)為可用螯合療法排除金屬汞.如懷疑汞過(guò)量,應(yīng)進(jìn)行血尿分析螯合療法一般要進(jìn)行2年,有肝損害和過(guò)敏反應(yīng),并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物濃度至關(guān)重要.,1.影響孤獨(dú)癥的神經(jīng)生化物質(zhì)的藥物2.常與孤獨(dú)癥關(guān)聯(lián)的行為紊亂的治療藥物3.維生素類及僅在極少病例報(bào)告中有不確定效果的藥物4.益智藥物,4.針對(duì)智力發(fā)育退滯的藥物治療,

27、孤獨(dú)癥兒童中約有的60%~70%智力水平低下.可選用促進(jìn)大腦功能(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑或稱益智藥物)的藥物,以促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的發(fā)展,增加認(rèn)知功能,提高智力水平.,益智藥物,常用藥物包括有腦復(fù)康(吡拉西坦),r氦酪酸,腦復(fù)新,哈伯因,凱爾,腦活素,活血素,腦復(fù)素等.神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射中藥益智藥,小結(jié),SSRI僅對(duì)核心癥狀中的一部分有效.可以有效解決此類疾病所伴隨的強(qiáng)迫,肌肉僵直,焦慮,易激惹但對(duì)于語(yǔ)言焦慮障礙或人際交往障礙基本無(wú)效.

28、同時(shí)藥物可能引起胃部不適,惡心,頭痛,睡眠障礙和激動(dòng)不安等,對(duì)于有明顯激惹,情緒低落的患兒,可使用抗抑郁藥物.對(duì)于情緒波動(dòng)明顯,可使用情緒穩(wěn)定劑急診或嚴(yán)重病例可使用抗精神病藥物焦慮癥狀突出者,可使用安定類藥物.多動(dòng)癥狀可使用治療兒童多動(dòng)癥的藥物,效果較好(興奮劑,抗抑郁藥物和抗高血壓藥物)中樞興奮劑,如哌甲酯(利他林)和匹莫林,有癲癇發(fā)作及腦電圖有癇樣放點(diǎn)者不宜服用.同時(shí)有癲癇,需要抗癲癇藥物,兒童孤獨(dú)癥藥物治療總結(jié),對(duì)于核