藥理抗精神病藥

1、十八 抗精神失常藥,Drugs Used for Treatment of Psychiatric Disorders,河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室蘇素文,掌握：氯丙嗪的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng) 米帕明的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng) 熟悉： 碳酸鋰的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng) 抗精神失常藥物的分類 精神分裂癥的類型 了解：其他抗精神病藥物的作用和應(yīng)用 其他抗抑郁癥藥物的作用和應(yīng)用,目的

2、與要求,多種原因引起的精神活動障礙疾病，表現(xiàn)為思維、情感、知覺、智能、意志和行為諸方面的障礙。包括：精神分裂癥 (schizophrenia)躁狂癥(mania)抑郁癥(depression)焦慮癥(anxiety）,精神失常psychiatric disorders,抗精神失常藥物分類,治療以上疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥物，也叫“精神藥物”。包括：抗精神病藥（antipsychotic drugs）抗躁狂癥藥（ant

3、imanic drugs)抗抑郁癥藥(antidepressive drugs)抗焦慮藥（antianxiety drugs）,第一節(jié) 抗精神病藥（神經(jīng)安定藥）,精神分裂癥：以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫節(jié)為主要特征的最常見的一類精神疾病。 精神分裂癥分類：Ⅰ型：以陽性癥狀（幻覺和妄想）為主Ⅱ型：以陰性癥狀（情感淡漠、主動性缺乏等）為主本節(jié)藥物多對陽性癥狀有效，用于治療精神分裂癥及其他精神病的躁狂癥狀。多為

4、多巴胺受體拮抗劑，在治療同時可引起冷漠、遲緩、運(yùn)動不良等反應(yīng)。,精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制,多巴胺假說認(rèn)為發(fā)病是由于中樞與精神活動有關(guān)的神經(jīng)通路中的DA系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)。證據(jù)包括：L-DA可使病情加劇?；颊吣X內(nèi)DA-β羥化酶活性低于正常人苯丙胺（促進(jìn)DA釋放抑制其再攝取）可致中毒性精神病尸檢發(fā)現(xiàn)患者腦組織DA受體數(shù)目增多DA受體阻斷藥可緩解病情,腦內(nèi)DA通路：,DA通路,黑質(zhì)-紋狀體通路調(diào)節(jié)錐體外系運(yùn)動功能D1樣和D2樣受體,中腦

5、-邊緣系統(tǒng)通路調(diào)控情緒反應(yīng)D2樣受體的D4亞型,中腦-皮層通路調(diào)控認(rèn)知、思想、感覺和推理能力D2樣受體的D4亞型,結(jié)節(jié)-漏斗通路調(diào)控垂體激素的分泌D2樣受體的D2亞型,精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制,與精神病發(fā)病密切相關(guān),作用機(jī)制有二 ：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)多巴胺受體經(jīng)典作用方式。如氯丙嗪。嚴(yán)格地說是阻斷上述部位的D2樣DA受體發(fā)揮療效，由于藥物選擇性不高，會產(chǎn)生錐體外系副作用。阻斷5-羥色胺受體非經(jīng)典方式。如

6、氯氮平（苯二氮卓類，D4亞型受體和5-HT2A受體拮抗劑）、利培酮等。較少產(chǎn)生錐體外系副作用。,抗精神分裂癥藥物的作用機(jī)制,氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠靈wintermine）是第一個抗精神病藥，開創(chuàng)了藥物治療精神疾病的歷史。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)具有里程碑式的意義。阻斷DA受體，發(fā)揮抗精神病作用有明顯的錐體外系副作用和低血壓反應(yīng)。盡管選擇性低仍在應(yīng)用,一、吩噻嗪類,【藥理作用及機(jī)制】1. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（1）抗精

7、神病作用（神經(jīng)安定作用）對正常人：安靜，表情淡漠，對周圍事物不感興趣對動物：自發(fā)活動↓，易誘導(dǎo)入睡，易喚醒，大量也不麻醉對精神分裂癥患者：迅速控制興奮躁動，使幻覺、妄想、躁狂等癥狀逐漸消失， 恢復(fù)理智，安定情緒，生活自理抑郁癥：無效，甚至可以使之加劇。,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,【藥理作用及機(jī)制】1. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（2）鎮(zhèn)吐作用小劑量：阻斷延髓第四腦室底部的催吐化學(xué)感受區(qū)的D2樣受體,

8、 對抗DA受體激動劑去水嗎啡（中樞性催吐藥）引起的嘔吐。大劑量：直接抑制嘔吐中樞（不能對抗前庭刺激引起的嘔吐）治療頑固性呃逆：抑制位于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)旁的呃逆調(diào)節(jié)中樞,【藥理作用及機(jī)制】1. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（3）對體溫調(diào)節(jié)的作用 抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈機(jī)體體溫可隨環(huán)境溫度變化而升降可降低正常體溫,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,2. 對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 阻斷腎上腺素α受體：血管

9、擴(kuò)張、血壓下降等，但不宜用于高血壓治療。阻斷M膽堿受體：口干、便秘、視力模糊等。,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,3、 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)的D2亞型受體激動后可刺激下丘腦分泌多種激素——催乳素釋放抑制因子、卵泡刺激素釋放因子、黃體生成素釋放因子、ACTH等。阻斷結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)的D2亞型受體，結(jié)果是增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮質(zhì)激素的分泌。抑制垂體生長激素的分泌，可試用于巨人癥的治療。,一、吩噻嗪類 —— 氯

10、丙嗪,【體內(nèi)過程】吸收：口服后吸收慢而不規(guī)則； 分布：分布于全身，腦、肺、肝、腎、脾中較多，腦中濃度可達(dá)血漿濃度的10倍；代謝：肝臟代謝；排泄：腎臟排泄。特點：脂溶性高，易蓄積于脂肪組織，個體差異大，老年人須減量,【臨床應(yīng)用】1. 精神分裂癥：主要用于Ⅰ型精神分裂癥的治療。對急性患者效果顯著，慢性患者效果差，不能根治，長期用藥。對I型效果好，對II型無效或加重癥狀。對其他精神病伴有陽性癥狀者有效。對器質(zhì)性精神病（

11、動脈硬化、感染中毒）、癥狀性精神病有效，用藥量宜小，控制后停藥。,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,2. 嘔吐和頑固性呃逆 ：藥物和疾病引起的嘔吐效好。3. 低溫麻醉與人工冬眠 低溫麻醉：配合物理降溫（冰袋、冰?。?yīng)用氯丙嗪可降低患者體溫。 人工冬眠：氯丙嗪與其它中樞抑制藥（度冷丁、異丙嗪）合用。 ——應(yīng)用：嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱、甲狀腺危象等。,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,【不良反應(yīng)】1、

12、常見不良反應(yīng) 中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、乏力等；M受體阻斷癥狀：視力模糊、口干、無汗、便秘、眼壓升高等；α受體阻斷癥狀：鼻塞、血壓下降、直立性低血壓及反射性心動過速等；局部刺激性(宜深部靜脈注射）。,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,2. 錐體外系反應(yīng) 長期或大量服用氯丙嗪出現(xiàn)三種反應(yīng) ①帕金森綜合征： ②靜坐不能：坐立不安反復(fù)徘徊 ③急性肌張力障礙：多在用藥后1-5天出現(xiàn) 部分患者還可引起一種特

13、殊而持久的運(yùn)動障礙： ④遲發(fā)性運(yùn)動障礙：口面部非自主性刻板運(yùn)動，手足徐動癥，停藥 后久不消失。 （1）～（3）為DAR阻斷引起Ach能神經(jīng)功能亢進(jìn)所致，用苯海索防治 （4）為長期阻斷DAR導(dǎo)致DAR↑所引起,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,3. 藥源性精神異常：需要與原發(fā)癥狀鑒別，一旦發(fā)生即減量或停藥。 4. 驚厥與癲癇 ：少數(shù)人用藥中發(fā)生，必要時可用抗癇藥物。 5. 過敏反應(yīng)：常見皮疹、接觸性皮

14、炎。少數(shù)有肝損害和粒細(xì)胞減少等。 6. 心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)：直立性低血壓、低血壓性休克、心律失常。內(nèi)分泌紊亂。 7. 急性中毒：昏睡、血壓下降至休克、心律失常。,一、吩噻嗪類 —— 氯丙嗪,其他吩噻嗪類藥物 奮乃靜（perphenazine）：作用緩和，對心血管系統(tǒng)、肝臟及造血系統(tǒng)的副作用較氯丙嗪輕。鎮(zhèn)靜作用、控制精神運(yùn)動興奮作用次于氯丙嗪。 對慢性精神分裂癥患者療效高于氯丙嗪。,一、吩噻嗪類,其他吩噻嗪類藥物氟

15、奮乃靜（fluphenazine）和三氟拉嗪（trifluoperazine）： 對行為退縮、情感淡漠等癥狀有較好療效，適用于精神分裂癥偏執(zhí)型和慢性精神分裂癥。 硫利達(dá)嗪（甲硫達(dá)嗪，thioridazine）：明顯的鎮(zhèn)靜作用，抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪，錐體外系副作用小，老年人易耐受。,一、吩噻嗪類,氯丙硫蒽：即泰爾登（tardan）是代表藥。結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥類似，有較弱的抗抑郁作用。 其調(diào)整情緒抗抑郁作用比氯丙

16、嗪強(qiáng)，對幻覺妄想的療效不如氯丙嗪。適用于帶有強(qiáng)迫狀態(tài)或焦慮、抑郁情緒的精神分裂癥患者、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥?？鼓I上腺素與抗膽堿作用弱，不良反應(yīng)較輕，錐體外系癥狀較少。,二、硫雜蒽類,氟哌噻噸（flupenthixol）抗精神病作用與氯丙嗪相似，但具有特殊的激動作用，禁用于躁狂癥患者，也可用于治療抑郁癥或伴焦慮的抑郁癥。鎮(zhèn)靜作用弱，但錐體外系反應(yīng)常見。,二、硫雜蒽類,三、丁酰苯類,氟哌啶醇（haloperidol）：

17、可顯著控制各種精神運(yùn)動興奮的作用，同時對慢性癥狀有較好療效。錐體外系副作用發(fā)生率高、程度嚴(yán)重。氟哌利多（droperidol）：作用時間短，主要用于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用。與芬太尼配合使用，使患者處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、對環(huán)境淡漠，稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)。 應(yīng)用：小的手術(shù)。匹莫齊特（pimozide）：用于治療精神分裂癥、躁狂癥和穢語綜合征。,五氟利多（penfluridol）：口服長效抗精神分裂癥藥物。一次用藥療效

18、可維持一周。 舒必利（sulpiride）：有“藥物電休克”之稱。對邊緣系統(tǒng)D2受體親和力高，對紋狀體親和力低，錐體外系反應(yīng)小。氯氮平（clozapine）：屬于苯二氮卓類，為新型抗精神病藥物。起效快、作用強(qiáng)、對其他藥物無效的精神分裂癥陰性及陽性癥狀都有治療作用。屬于選擇性D4亞型受體拮抗藥，幾乎沒有錐體外系不良反應(yīng)。對左旋多巴引起的精神癥狀可用本藥控制。可引起粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可致粒細(xì)胞缺乏。,四、其他抗精神病藥物,四、其他抗精神

19、病藥物,利培酮（risperidone）：對5-HT受體和D2亞型受體均有阻斷作用。 適于治療首發(fā)急性病人和慢性病人。 對精神分裂癥病人的認(rèn)知功能障礙和繼發(fā)性抑郁亦具治療作用。 錐體外系反應(yīng)輕，抗膽堿及鎮(zhèn)靜作用弱。,躁狂抑郁癥：一種情感精神障礙性疾病 單相型（即躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作） 雙相型（躁狂和抑郁交替發(fā)作） 發(fā)病機(jī)理與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān),,5-HT↓,NA功能亢進(jìn),,NA功能降低,第二節(jié) 抗

20、抑郁癥和躁狂癥藥,第二節(jié) 抗抑郁癥藥,一、三環(huán)類抗抑郁藥 米帕明（丙米嗪imipramine） 【藥理作用 】1、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 對正常人：安靜、嗜睡、血壓稍降等； 對抑郁癥患者：連續(xù)服藥后，精神振奮。 機(jī)制：阻斷NE、5-HT在神經(jīng)末梢的再攝取，使突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，促進(jìn)突觸傳遞功能。,第二節(jié) 抗抑郁癥藥,2. 對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用：明顯的M受體阻斷作用3. 對心血管系統(tǒng)的作用：降低血壓

21、、導(dǎo)致心律失常。 ——與阻斷單胺類再攝取從而引起心肌中NE濃度增加有關(guān)。,第二節(jié) 抗抑郁癥藥,【臨床應(yīng)用 】1. 治療抑郁癥：對內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥效果好，對反應(yīng)性抑郁癥次之，對精神病的抑郁成分效果較差。 也可用于強(qiáng)迫癥的治療。2. 治療遺尿癥3. 焦慮和恐怖癥,第二節(jié) 抗抑郁癥藥,【不良反應(yīng)】 常見不良反應(yīng)：口干、擴(kuò)瞳、視力模糊、便秘、排尿困難等； 多汗、無力、頭暈、失眠

22、、直立性低血壓、共濟(jì)失調(diào)、反射亢進(jìn)等。 【禁忌證】 前列腺肥大、青光眼,第二節(jié) 抗抑郁癥藥,阿米替林（ amitriptyline ） 對5-HT再攝取的抑制作用明顯強(qiáng)于對NE再攝取的抑制，鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用也較明顯。 氯米帕明（clomipramine） 對5-HT再攝取有較強(qiáng)的抑制作用，其代謝產(chǎn)物去甲氯丙米嗪對NE再攝取有相對強(qiáng)的抑制作用。 多塞平（doxepin） 抗焦慮作用強(qiáng)。

23、 曲米帕明（trimipramine） 治療抑郁癥、消化性潰瘍。,第二節(jié) 抗抑郁癥藥,二、5-HT再攝取抑制藥 氟西?。╢luoxetine） 強(qiáng)效選擇性5-HT攝取抑制藥 臨床可用于 1. 治療抑郁癥 2. 治療神經(jīng)性貪食癥,第二節(jié) 抗抑郁癥藥,三、NE攝取抑制藥 地西帕明（去甲丙米嗪desipramine） 藥理作用 抑制NE

24、、5-HT、DA攝取； 拮抗H1、α、M受體作用。 臨床應(yīng)用 抑郁癥,第二節(jié) 抗抑郁癥藥,馬普替林（maprotiline）選擇性NE再攝取抑制藥，對5-HT攝取幾無影響。四、其他 曲唑酮（trazodone） 治療抑郁癥，具有鎮(zhèn)靜作用，適于夜間給藥。,第三節(jié) 抗躁狂癥藥,碳酸鋰（ lithium carbonate ） 作用機(jī)制可能為： 1. 治療濃度抑制去極化和 Ca2+依賴的N

25、E和DA的釋放，而不影響或促進(jìn)5-HT的釋放；2. 攝取突觸間隙中兒茶酚胺，并增加其滅活；3. 抑制腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C所介導(dǎo)的反應(yīng)；4. 影響Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影響葡萄糖的代謝。,第三節(jié) 抗躁狂癥藥,碳酸鋰（ lithium carbonate ）【臨床應(yīng)用 】 躁狂癥，有時對抑郁癥也有效，有“情緒穩(wěn)定藥”之稱?！静涣挤磻?yīng)】 不良反應(yīng)多，安全范圍窄。測定血藥濃度至關(guān)重要。,復(fù)習(xí)思考題,１. 簡