抗精神病藥物發(fā)展歷史縱向和橫向比較

1、精神分裂癥的藥物治療,劉鐵榜教授深圳市精神衛(wèi)生研究所,精神分裂癥的藥物治療：內(nèi)容提要,１、歷史：典型藥物到非典型藥物２、療效：陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知損害　　　　　情感癥狀、難治病例、遠(yuǎn)期效果３、不良反應(yīng)　　EPS與TD、過度鎮(zhèn)靜、高催乳素血癥　　體重增加、血液學(xué)風(fēng)險、抗膽堿作用　　低血壓、驚厥與EEG異常附：利培酮的臨床應(yīng)用,精神分裂癥的軀體治療：歷史,中世紀(jì)：驅(qū)魔治療1918年：發(fā)熱療法1920年：精神外科1

2、933年：電休克治療1937年：胰島素休克治療1952年：抗精神病藥物治療,精神分裂癥的藥物治療：歷史,1952年　氯丙嗪（Chlorpromazine）1959年　奮乃靜（Perphenazine）1962年　氟奮乃靜（Fluphenazine）1964年　甲硫達(dá)嗪（Thioridazine）,精神分裂癥的藥物治療：歷史,1966年　氟哌啶醇（Haloperidol）1971年　氯氮平（Clozapine）1993年　利

3、培酮（Risperidone）1996年　奧蘭扎平（Olanzapine）,抗精神病藥：三個里程碑,1952年：氯丙嗪：陽性癥狀　　　　典型抗精神病藥1971年：氯氮平：難治病例　　　　非典型抗精神病藥1993年：利培酮：社會功能　　　　新型非典型抗精神病藥,典型抗精神病藥：局限性,１、不能改善認(rèn)知功能２、對原發(fā)性核心陰性癥狀無效３、陽性癥狀緩解率：70%左右４、導(dǎo)致EPS與TD的潛在危險性５、對抑郁和自殺等作用十分

4、有限６、依從性差,非典型抗精神病藥：定義,１、動物實(shí)驗(yàn)：一般不引起動物僵?。?、作用受體： D2/5HT2３、血液化學(xué)：通常不增高催乳素濃度４、臨床效能：陰性癥狀、認(rèn)知癥狀５、副作用：EPS、TD討論：非典型一詞的模糊性Blin O, et al. Can J Psychiatry 1999: 44: 235-244,非典型抗精神病藥：種類,１、傳統(tǒng)非典型抗精神病藥　　氯氮平２、新型非典型抗精神病藥　　利培酮

5、　　奧蘭扎平　　奎的平　　其他：色汀度、阿米舒必利　　　　　Ziprasidone,非典型抗精神病藥：期待,１、改善認(rèn)知障礙２、改善陰性癥狀３、降低EPS與TD發(fā)生率４、提高依從性、降低復(fù)發(fā)率５、改進(jìn)社會功能、促進(jìn)社會康復(fù),氯氮平：天使,１、對難治性病例的卓越療效２、無EPS及TD的潛在危險３、改善關(guān)鍵的認(rèn)知領(lǐng)域４、不導(dǎo)致高催乳素血癥,氯氮平：惡魔,１、血液學(xué)風(fēng)險：最大２、過度鎮(zhèn)靜：最強(qiáng)３、體重增加：最多４、抗

6、膽堿能作用：最重５、驚厥與腦電圖異常：最明顯６、驟死,氯氮平：國內(nèi)外應(yīng)用狀況,歐美：限于難治性病例日本：至今未獲準(zhǔn)臨床使用中國：全球最大的氯氮平消費(fèi)國　　　精神分裂癥處方量第一位,呼吁,重新評價氯氮平的地位！適當(dāng)限定臨床適應(yīng)范圍！,抗精神病藥：神經(jīng)受體阻滯作用,受體阻滯作用與臨床效應(yīng),陽性癥狀：典型與非典型藥物,１、陽性癥狀的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)　　中腦邊緣系統(tǒng)DA功能亢進(jìn)２、D2親合力與抗陽性癥狀效能正相關(guān)３、一般有效率：5

7、0－70%４、無確切的證據(jù)說明：非典型藥物對陽　　性癥狀的效果優(yōu)于典型藥物５、氯氮平：可能是一個例外，對陽性癥　狀作用強(qiáng)大，可能與D4阻滯有關(guān),陽性癥狀：典型與非典型藥物,典型抗精神病藥治療無效時，換用非典型抗精神病藥后的有效率　　氯氮平：50－70%　　利培酮：5－30%　　奧蘭扎平：5－30%　　奎的平：缺乏資料Meltzer等，2000,陰性癥狀：臨床表現(xiàn),１、快感缺乏２、情感平淡３、意志缺乏４、始動性喪

8、失５、社交退縮,陰性癥狀：分類,１、原發(fā)性：疾病過程固有的癥狀２、繼發(fā)性：繼發(fā)于陽性癥狀、EPS　　抑郁及軀體問題等３、缺損狀態(tài)：持續(xù)性陰性癥狀,陰性癥狀：可能的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制,１、中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能不足２、中樞5HT功能不足３、中樞興奮性氨基酸功能不足４、神經(jīng)肽功能低下５、其他：前額葉活性相對低下等,陰性癥狀：典型藥物的效果,１、典型藥物對陰性癥狀缺乏療效　　甚至惡化陰性癥狀２、可能的原因　　對中樞5HT傳遞活動

9、直接影響甚微　　抑制中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA活動　　其他,陰性癥狀：非典型藥物的效果,１、非典型藥物能改善陰性癥狀，但問　　　題是它們是否只能改善繼發(fā)性陰性　　　癥狀２、有資料顯示，氯氮平、利培酮、奧　　　蘭扎平能改善原發(fā)性陰性癥狀Meltzer等，2000,陰性癥狀：非典型藥物利培酮,１、改善額葉5HT功能　　增加突觸間隙5HT濃度２、改善中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能　　通過抑制5HT，減輕對該系統(tǒng)的抑制３、前額葉活性相對低下

10、　　血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量Hertel P, et al. Neuropsychopharmacology 1997; 17:44-55Honey GD, et al. Schizophr Res 1999; 36:223,陰性癥狀：典型與非典型藥物,治療陰性癥狀的一線藥物　　?。薄⒗嗤　　。?、舒必利　　　３、奧蘭扎平,認(rèn)知功能：評定指標(biāo),１、工作記憶２、持續(xù)注意３、執(zhí)行功能４、視覺加工５、空間操作記憶

11、６、口語流利度,認(rèn)知功能損害：可能的機(jī)制,神經(jīng)發(fā)育障礙假說１、發(fā)生：31周以后兩歲以內(nèi)　　前額葉、顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)發(fā)育的關(guān)鍵時期２、證據(jù)　　病理學(xué)：神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少、分布異常、　　　　　　排列紊亂，無膠質(zhì)細(xì)胞增生　　影像學(xué)：部分腦區(qū)活性相對低下　　　　　　血流量、耗氧量、糖消耗量等Roberts GW. Br J Psychiatry 1991; 158:8-13.,認(rèn)知功能損害：可能的機(jī)制,中樞膽堿能功能低下假說　

12、１、原發(fā)性：神經(jīng)發(fā)育等?。?、繼發(fā)性　　　抗膽堿能藥物　　　鎮(zhèn)靜催眠藥等,認(rèn)知功能：典型抗精神病藥,可能改善：注意力的某些指標(biāo)不能改善：執(zhí)行功能　　　　　工作記憶　　　　　口語流利度　　　　　視覺記憶　　　　　精細(xì)運(yùn)動功能反而惡化：記憶（抗膽堿能作用）,認(rèn)知功能：氯氮平,１、改善下列認(rèn)知功能指標(biāo)　　注意力　　口語流利度　　執(zhí)行功能　視覺運(yùn)動速度２、不能改善：工作記憶，空間記憶３、6周時癥狀改善，6個月時顯著改善

13、　　12－24個月時維持改善狀態(tài)Meltzer等，1994，1999,認(rèn)知功能：新型非典型藥物,１、在改善認(rèn)知功能方面優(yōu)于典型藥物２、利培酮、奧蘭扎平、奎的平都能改　　善認(rèn)知功能的不同方面３、奧蘭扎平、奎的平對認(rèn)知功能的影　　響與氯氮平相似４、利培酮存在某些不同的方式，改善　　　短程記憶效果更佳Meltzer等，2000,認(rèn)知功能：利培酮,１、顯著改善　　　　　　工作記憶　　　　　　執(zhí)行功能　　　　　　注意力

14、　?。?、可能改善　　　　　　語言學(xué)習(xí)　　　　　　記憶Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222,認(rèn)知功能：奧蘭扎平,１、顯著改善　　語言學(xué)習(xí)　　　　記憶　　口語流利度　　　執(zhí)行功能２、不能改善　　注意力　　　　　工作記憶　　視覺學(xué)習(xí)　　　　視覺記憶Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222,穩(wěn)定心境：典型與非

15、典型藥物,１、典型藥物　　抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限　　某些藥物甚至誘發(fā)抑郁　　自殺率：9－13%２、非典型藥物　　有證據(jù)表明：利培酮、氯氮平、奧　　　氮平具有心境穩(wěn)定作用，可能降低　　　分裂癥患者抑郁或自殺的發(fā)生率,難治病例：典型與非典型藥物,難治病例的確認(rèn)　　兩種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物　　通常有效治療劑量　　足夠的治療時間：12周　　但仍然缺乏治療反應(yīng)劉鐵榜等.臨床精神病學(xué)雜志2000;10:114-116,難治

16、病例：典型與非典型藥物,１、首選：氯氮平２、聯(lián)合措施：ECT、碳酸鋰、羅拉等３、其他選擇　　有限的資料顯示，利培酮、奧蘭扎平可能對難治性病例有效,難治病例：利培酮的療效,Bondolfi等（1998）的研究研究方法：隨機(jī)、雙盲、對照研究研究對象：利培酮組、氯氮平組各43例平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克觀察時間：8周評定指標(biāo)：PANSS減分20%或以上研究結(jié)果：利培酮組有效率67.0%　　　　　氯氮

17、平組有效率65.0% Bondolfi G, et al. Am J Psychiatry 1998;155:499-504,精神分裂癥：衡量療效的指標(biāo),１、精神病理學(xué)：陽性癥狀，陰性癥狀　　情感癥狀，解體癥狀，認(rèn)知功能２、社會功能：職業(yè)、社交、家庭等３、生活質(zhì)量：主觀、客觀４、自知力與依從性５、主觀改善體驗(yàn)６、家庭負(fù)擔(dān)：經(jīng)濟(jì)、照顧等劉鐵榜等，臨床精神病學(xué)雜志2000；10：114-116,決定長期預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo),

18、１、陰性癥狀２、認(rèn)知損害注意：不是陽性癥狀Harvey等，1997；Velligan等；1997,抗精神病藥：平均遠(yuǎn)期緩解率,1910年：30%1920年：25%1930年：35%1940年：37%1950年：36%1960年：50%1970年：52%1980年：48%1990年：37%Hegarty JD, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1409,年復(fù)發(fā)率：典型與非典型藥

19、物,１、典型藥物　　依從治療者：10－20%　　不依從治療者：20－30%２、非典型藥物　　研究顯示，氯氮平、利培酮、奧蘭　　扎平能顯著預(yù)防復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率：利培酮與氟哌啶醇,EPS：臨床類型,１、急性肌張力障礙：數(shù)小時后２、藥源性焦慮或靜坐不能：數(shù)日后３、藥源性帕金森氏綜合征：數(shù)周后４、遲發(fā)性運(yùn)動障礙：數(shù)年后５、遲發(fā)性肌張力障礙：數(shù)年后６、其他：惡性癥狀群等,EPS：典型與非典型藥物,１、典型藥物EPS常見且嚴(yán)重２、使

20、用治療劑量的非典型藥物，EPS發(fā)生 　　率與安慰劑相似３、程度　　重度：氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪　　中度：氯丙嗪、奮乃靜　　輕度：利培酮、舒必利、甲硫達(dá)嗪　　幾無：氯氮平、奧蘭扎平,TD：典型與非典型藥物,１、典型藥物　　TD的發(fā)生率顯著性地高于非典型藥物２、TD年發(fā)生率：　　典型藥物：5%左右　　非典型藥物：1%以下Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58,T

21、D：典型與非典型藥物,三項(xiàng)對照研究　奧蘭扎平：894例，日量20毫克，247天　氟哌啶醇：261例，日量20毫克，203天TD發(fā)生率　奧蘭扎平組：1%　氟哌啶醇組：5%　兩組差異具有顯著性Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58,過度鎮(zhèn)靜：被濫用的大棒,機(jī)械約束：暴力的物理約束：暴力的化學(xué)約束：溫柔的陷阱,過度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物,１、鎮(zhèn)靜作用有時是治療追求的目標(biāo)　　

22、急性興奮狀態(tài)　　焦慮、激越　　嚴(yán)重失眠２、達(dá)成目標(biāo)的手段　　具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥　　苯二氮卓類　　非藥物手段：ECT等,過度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物,１、作為不良反應(yīng)的過度鎮(zhèn)靜　　陰性癥狀為主者　　無興奮、焦慮及失眠癥狀　　維持治療階段２、臨床意義　　妨礙社會功能　　不依從治療的重要原因　　復(fù)發(fā)風(fēng)險增大,過度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物,重度：氯氮平、中度：氯丙嗪、 甲硫達(dá)嗪輕度：奧蘭扎平幾無：利培酮、奮乃靜

23、、氟哌啶醇　　　舒必利,高催乳素血癥：典型與非典型藥物,１、與漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體被阻滯有關(guān)２、程度　　重度：舒必利　　中度：利培酮、氯丙嗪　　輕度：氟哌啶醇、奮乃靜　　幾無：氯氮平、奧蘭扎平３、高催乳素血癥：功過評述,體重增加：標(biāo)準(zhǔn),１、尚無一致認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)?。?、美國FDA：較基礎(chǔ)測量值增加≥7%?。场reenberg等(1999)：增加值≥5%  Sachs GS, Guille C. J

24、 Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):16-19Greenberg I, et al. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):31-36,體重增加：可能的機(jī)制,機(jī)制尚不十分清楚　　社會因素：養(yǎng)?。ɑ顒由?，營養(yǎng)多）　　疾病因素：運(yùn)動不足、食欲亢進(jìn)等　　藥物因素：　　　　高催乳素血癥（D2）　　　　刺激食欲（D2、5HT2C、H1)　　　　鎮(zhèn)靜效果(H1、α

25、1)Amery A, et al. Int J Psych Clin Pract 1998; 2: S43－49,體重增加：排行榜,重度：氯氮平、奧蘭扎平　　中度：甲硫達(dá)嗪、色汀度、氯丙嗪　　輕度：利培酮、氟哌啶醇、氟奮乃靜 Allison DB, et al. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: S216-217,超重與肥胖：危害,１、與多種軀體疾病有關(guān)　心臟疾病　Ⅱ型糖尿病　高血壓病

26、　高血脂癥　腦血管意外　膽囊疾病　睡眠呼吸暫停綜合征　　骨關(guān)節(jié)病　多種惡性腫瘤Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60: S5－S9,超重與肥胖：危害,２、對個人生活質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重妨礙３、消耗大量公共衛(wèi)生資源　　美國（1995）：直接經(jīng)費(fèi)516.4億美元　　　　　　　　保健開支5.7%４、導(dǎo)致工作日減少：達(dá)3900萬之多Kawachi I. J Clin Psychiatry 1

27、999; 60: S5－S9,血液學(xué)危險：典型與非典型藥物,１、氯氮平　　粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率：1－2%　　前６個月危險性最大　　死亡率：1/10,000２、典型藥物及其他非典型藥物　　血液學(xué)危險發(fā)生率：1/1500－2500,抗膽堿能作用：臨床表現(xiàn),１、中樞作用　　意識障礙　　高熱　　認(rèn)知損害　　精神癥狀２、外周外周作用　　口干或流涎，便秘，視物模糊　　尿潴留，腸麻痹等,抗膽堿能作用：典型與非典型藥物,重度：氯氮平、奧

28、蘭扎平中度：氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪輕度：奎的平幾無：利培酮、氟哌啶醇　　　奮乃靜、 舒必利,癲癇發(fā)作：典型與非典型藥物,以往認(rèn)為　　典型藥物會降低癲癇發(fā)生的閾值　　但這種觀點(diǎn)缺乏對照研究的支持目前的觀點(diǎn)　　絕大多數(shù)情況下　　使用常規(guī)治療劑量的典型藥物　　并不增大癲癇發(fā)生的可能性Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,癲癇發(fā)作：典型與非典型藥物,１、氯氮平　　日量300毫克

29、以下：1%　　300毫克-600毫克：2.7%　　日量600毫克以上：4.4 %２、利培酮、奧蘭扎平、色汀度　　與安慰劑相似Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,低血壓：典型與非典型藥物,１、發(fā)生機(jī)制　　α1受體阻滯作用２、最易發(fā)生體位性低血壓的藥物　　氯氮平　　氯丙嗪　　甲硫達(dá)嗪Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62

30、,新型非典型抗精神病藥,利培酮,利培酮：最佳適應(yīng)證,各型首發(fā)病例陰性癥狀為主要表現(xiàn)者伴抑郁癥狀者伴器質(zhì)性腦病或有認(rèn)知功能損害者軀體狀況欠佳者老年期患者癥狀緩解期／慢性階段的維持治療,利培酮：臨床應(yīng)用要點(diǎn),１、首發(fā)病人：劑量宜小，加量宜慢２、推薦日量：2－6mg　　美國：平均4.3mg；　亞洲：3.8mg３、在上述劑量范圍內(nèi)　　EPS發(fā)生率與安慰劑相似４、日劑量超過6mg時　　療效不一定相應(yīng)提高　　發(fā)生EPS的可

31、能性明顯增加,利培酮：臨床應(yīng)用要點(diǎn),５、出現(xiàn)錐外系反應(yīng)者：　　常意味著劑量過大　　可考慮減量　　或加用抗膽堿藥６、伴失眠、焦慮、激越者：　　宜短期合用苯二氮卓類藥物,首發(fā)患者使用利培酮：劑量滴定,１、小劑量開始：0.5毫克／日２、緩慢加量　　3－5天加量一次　　每次加0.5毫克３、一般日量：２－４毫克,利培酮：小劑量的指征,下列情況下，日量宜控制在４毫克以內(nèi)　　?。?、陰性癥狀突出者　　　２、認(rèn)知損害明顯者　　　３

32、、女性或高齡患者　　?。础④|體狀況欠佳者　　?。?、有腦器質(zhì)性疾病背景者　　?。?、有聯(lián)合其他精神藥物者　　　７、維持治療階段,利培酮：適當(dāng)加大劑量,下列情況下，日量可控制在４－６毫克　?。薄㈥栃园Y狀十分突出?。?、難治性病例　３、病程較長、多次復(fù)發(fā)者?。础⑵渌咕癫∷師o效但耐受良好者,利培酮：劑量依賴性不良反應(yīng),利培酮：治療期間激越焦慮的原因,１、疾病本身的癥狀２、病理癥狀（如被害妄想）的繼發(fā)反應(yīng)３、對應(yīng)激性事件的反

33、應(yīng)４、換藥時的撤藥反應(yīng)：膽堿能反跳等５、靜坐不能或藥源性焦慮６、劑量過大處理時應(yīng)分清情況、區(qū)別對待,利培酮：治療期間激越焦慮的處理,１、心理干預(yù)：保證、支持、接納２、原有藥物：緩慢撤去（尤其氯氮平）３、利培酮：緩慢加量４、苯二氮卓類：氯硝安定等５、β－受體阻滯劑：心得安等６、抗膽堿藥物：安坦、海俄辛７、其他：非那根,利培酮：興奮狀態(tài)的應(yīng)對,１、苯二氮卓類：氯硝安定、羅拉等　　口服、肌注或靜滴　　短期使用２、冬

34、非合劑　　氯丙嗪＋非那根靜滴　　短期使用３、合并ECT,小結(jié)：利培酮的主要優(yōu)點(diǎn),１、有效治療劑量范圍內(nèi)EPS輕微２、低TD發(fā)生率３、對陰性癥狀有確切療效４、能改善關(guān)鍵的認(rèn)知領(lǐng)域５、對情感癥狀（抑郁、躁狂）有效６、無過度鎮(zhèn)靜作用７、無抗膽堿能作用,小結(jié)：利培酮的主要缺點(diǎn),１、體位性低血壓： α1阻滯作用　　加量過快，老年患者２、ＥＰＳ：D2阻滯作用　　發(fā)生EPS提示劑量過大３、缺乏鎮(zhèn)靜作用：缺乏H1阻滯作用４、