非典型抗精神病藥物的新發(fā)展

1、非典型抗精神病藥物的新發(fā)展,四川大學華西醫(yī)院精神衛(wèi)生中心,一、概述,新的非典型抗精神病藥，在化學和藥理學特性很獨特。由于有療效，而沒有錐體外系副作用，被稱非典型抗精神病藥。典型抗精神病藥藥理學作用阻斷多巴胺D2受體。療效控制癥狀，減少攻擊，降低病情復發(fā)危險。,,該類藥物存在較大局限性：(1)對陽性癥狀有效；(2)對陰性癥狀療效有限；(3)對認知缺陷療效小。,,副作用：明顯抗膽堿作用；性功能異常;短暫的運動障礙，以及長期副

2、作用。,,用藥初期，急性肌張力障礙，后期也會出現(xiàn)。繼續(xù)用藥產生運動過緩和僵硬，“繼發(fā)性”陰性癥狀抵消藥物療效。,,新藥療效包括：(1)有效治療更多病人；(2)治療范圍廣；(3)錐體外系副作用減少；(4)不會使催乳素水平升高。非典型抗精神病藥的廣義和狹義解釋。,,氯氮平1989年批準使用。于1994年利培酮開始使用標志非典型抗精神病藥使用向前進了一步。自那以后，奧氮平和奎硫平（思瑞康）也投入使用，還完成舍吲哚（serlec

3、t）和齊哌西酮（zeldox）臨床試驗。,二、藥理學和藥物動學,受體特征是用藥物與各種神經遞質受體的親和力來表示?？咕癫∷帉λ芯吒哂H和力的受體有拮抗作用。,,各種非典型抗精神病藥藥理作用相似。具有與多巴胺D2受體拮抗的“抗精神病”特征。該藥物對各種膽堿能受體、組胺能受體、去甲腎上腺素能受體等親和力有明顯差異。曾有人建議將非典型抗精神病藥分為“選擇性”拮抗劑和多受體拮抗劑。,藥物阻斷各種受體情況,,有效藥物都具有阻斷多巴胺

4、D2受體這一特征。,非典型抗精神病藥的動力學特點。,,半衰期長的使用次數(shù)少，達峰時間與副作用產生速度和持續(xù)時間有關。氯氮平對5-羥色胺2A受體等有明顯阻斷作用，標準劑量300-600mg/d，對急發(fā)病人可增加900mg/d。,,利培酮阻斷5-羥色胺2A受體，活性代謝物9-羥基利培酮半衰期20小時，一天一次用藥有效。劑量范圍3-6mg/d，大于6~8mg/d副作用增大，飲食，吸煙不影響藥物動力學。,,奧氮平對5-羥色胺2A受體，膽

5、堿能M1受體等有較高親和力，劑量范圍10-20mg/d，半衰期30小時，一天用藥一次。主要由肝P450/A2和3A4酶代謝吸煙對/A2有誘發(fā)作用，降低半衰期。,,奎硫平對5-羥色胺2A受體等較高親和力，半衰期短，需一天二次服用，劑量范圍200-750mg/d。,三、臨床療效,精神分裂癥具有三種癥狀：(1)陽性癥狀；(2)陰性癥狀；(3)認知和神經心理學異常。對每一種癥狀，各種藥物在以下方面差異：,,起效速度： 睡眠障礙

6、、攻擊行為改善最快，陽性癥狀和注意力分散緩解速度稍慢。 認知和情感方面，注意力改善，需要用藥6個月以上。,,有效人數(shù)：有研究非典型抗精神病藥療效更好，有效病人更多。對首發(fā)病來講，非典型抗精神病藥比傳統(tǒng)藥物更有效。,,傳統(tǒng)抗精神病治療無效者。氯氮平能更有效地治療這類病人，利培酮、奧氮平對傳統(tǒng)藥物治療無效病人也有效。,,陰性癥狀導致陰性癥狀可以是疾病本身（原發(fā)）亦可是治療引起（繼發(fā)）,原發(fā)性—,精神病階段(與陽性癥狀

7、有關)缺陷,,,,與錐體外系副作用有關與環(huán)境有關與抑郁有關,,,,繼發(fā)性—,,,,,,,,,,,,,,,,對于各種陰性癥狀的病理生理機制尚不了氯氮平能緩解陰性癥狀，沒有證據(jù)證明能改善缺陷癥。利培酮、奧氮平、奎硫平改善陰性癥狀。一項對原發(fā)和繼發(fā)癥狀比較利培酮與奧氮平效果，原發(fā)性癥狀改善明顯。,,總之 ----非典型抗精神病藥明顯比傳統(tǒng)藥物更有效改善陰性癥狀。,,認知認知功能與陽性或陰性癥狀無關。認知缺陷易導致社會

8、功能受損，神經生物學其他尚不清楚。典型抗精神病藥對注意力和注意力分散有些療效，一項研究非典型抗精神病藥更有效治療認知功能障礙。,,,不同的非典型抗精神病藥對認知功能障礙治療有輕微差異?？鼓憠A藥作用會嚴重影響記憶，學習和其他認知功能。,四、副作用,錐體外系副作用是治療過程中的一個主要障礙，因此很難在取得療效同時消除副作用。非典型藥物在緩解精神癥狀同時不會引起錐體外系副作用，療效劑量和引發(fā)副作用劑量間差異，預測某藥物發(fā)生遲發(fā)性運

9、動障礙危險。,,利培酮在標準劑量2-6mg/d引發(fā)副作用機會小。劑量達到16mg/d引發(fā)副作用的危奧氮平和利培酮的研究，奧氮平引發(fā)錐體外系副作用機會偏低，引發(fā)靜坐不能機會一樣。,,奎硫平引發(fā)錐體外系副作用最低，劑量范圍150-800mg/d，引發(fā)遲發(fā)性運動障礙更低。,,錐體外系副作用會增加遲發(fā)性運動障礙發(fā)生。遲發(fā)性運動障礙不會導致急發(fā)率和死亡率上升。錐體外系副使用后果，會出現(xiàn)類帕金森病的運動障礙，加劇陰性和認知癥狀，新的依從性。

10、,,陰性癥狀,遲發(fā)性運動障礙,認知障礙,依從性,運動方便的副作用,焦 躁,錐外系副作用,,,,,,,使用非典型抗精神病藥時避免出現(xiàn)錐體外系副作用，應考慮降低劑量或改用另外藥物。,五、其它副作用,非典型抗精神病藥副作用發(fā)生率各不相同，根據(jù)藥理學特征進行預測。非典型抗精神病藥不典型抗精神病藥的副作用,,,氯氮平總體副作用明顯，抗膽堿作用，便秘，唾液過多，鎮(zhèn)靜，誘發(fā)癲癇，粒細胞減少。利培酮副作用嗜睡，體位性低血壓，靜坐不能，體重

11、和催乳素水平升高，因此，每日劑量控制6mg/d。,,奧氮平副作用，嗜睡，體位性低血壓，體重增加，轉氨酶暫時上升，催乳素水平會短暫升高。奎硫平副作用嗜睡，體位性低血壓，轉氨酶升高和體重輕度增加。,六、非典型抗精神病藥使用,用典型抗精神病藥治療療效更愿意選擇非典型抗精神病藥，副作用少，給患者帶來好處。非典型抗精神病藥諸多優(yōu)點，可作首選藥物，中止治療的人要少得多。,,堅持治療、防止復發(fā)，避免住院，病情得到長期改善，延緩功能惡化，非典型