抗精神病藥伊潘立酮的合成研究.pdf

1、精神病是一種以精神紊亂、行為怪異為主要特征的疾病，發(fā)作無規(guī)律，有的急性發(fā)作，有的慢性進(jìn)展，且大多數(shù)發(fā)病于青壯年時期，并且逐漸趨于慢性化，致殘率高，使患者難以承擔(dān)家庭和社會責(zé)任。近年來，由于生活與工作壓力的增加，人們的精神負(fù)擔(dān)越來越重，患有精神疾病的人數(shù)逐年增多。面對如此嚴(yán)峻的現(xiàn)狀，開發(fā)和研究抗精神病藥物則具有重大意義。
　　伊潘立酮（Iloperidone），化學(xué)名為4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基]丙

2、氧基]-3-甲氧基苯乙酮，被美國Vanda制藥公司開發(fā)，2009年5月首次于美國上市。目前，伊潘立酮在國內(nèi)尚未上市，開發(fā)成功可以申報3.1類新藥，作為一種新的非典型抗精神病藥，不僅能有效對抗精神分裂癥的陽性癥狀，對陰性癥狀效果也尤為突出。相比于其他抗精神病藥物，其副作用更少，如錐體外系副反應(yīng)較少，不易引起嗜睡，較少引起認(rèn)知能力下降，不會誘導(dǎo)糖尿病等。
　　本論文主要研究伊潘立酮的合成及其工藝條件，通過查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，伊潘立酮的制

3、備主要包括6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽、4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮兩個中間體的合成。同時，大部分文獻(xiàn)采用結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、難以得到的原料合成最終產(chǎn)物伊潘立酮。本文在已報道路線的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，得到一條操作簡單、成本低廉的全合成伊潘立酮的路線。其中，以最簡單的4-哌啶甲酸和4-羥基-3-甲氧基苯乙酮作為起始原料，并在反應(yīng)過程中采用了“一鍋燴”的實(shí)驗(yàn)方法，使得實(shí)驗(yàn)操作更簡單。
　　本路線以4-哌啶甲酸、乙

4、酸、乙酸酐為起始原料，經(jīng)酰胺化、酰氯化、傅-克?；磻?yīng)制得2,4-二氟苯基-（1-乙?；?4-哌啶基）甲酮4，再與鹽酸羥胺進(jìn)行肟化反應(yīng)后，經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合、酰胺鍵水解得中間體6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽5；以4-羥基-3-甲氧基苯乙酮為起始原料，經(jīng)O-烴基化反應(yīng)后，再與中間體5經(jīng)縮合反應(yīng)，得最終產(chǎn)物伊潘立酮1。本文還對各反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，其中，改變了傅-克?；磻?yīng)的投料方式，保證了反應(yīng)有較高的轉(zhuǎn)化率，且能