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文檔簡介
1、精神分裂癥是精神類疾病中的常見病,它可以導(dǎo)致思維、感知、感情和意志的紊亂。精神分裂癥給患者的生活帶來了巨大痛苦。目前,全世界精神分裂癥患者約占人口總數(shù)的1%,其中絕大多數(shù)患者年齡在15-45歲之間。其病因不十分確定,但普遍認(rèn)為是由于腦中多巴胺過量所致。 1952年從第一個抗精神分裂癥藥物氯丙嗪的問世以來,很快出現(xiàn)了許多抗精神病藥,如氟哌啶醇(haloperidol)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、洛沙平(loxap
2、ine)等,這些統(tǒng)稱為典型抗精神病藥物,是當(dāng)時治療精神分裂癥和其他精神疾病的一線藥物。它們的作用機(jī)制主要是阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺通路中多巴胺受體的作用。然而這類藥物對15-30%的病人治療無效,對陰性癥狀也無明顯效果。由于無選擇性的阻斷多巴胺D2受體,導(dǎo)致藥源性錐體外系綜合癥(EPS),催乳素水平增高和認(rèn)知功能障礙,嚴(yán)重影響了患者服藥的依從性。 20世紀(jì)70年代初,出現(xiàn)了新型的抗精神病藥物,如氯氮平(clozapine)、奧氮平
3、(olanzapine)、利醅酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)等。90年代又出現(xiàn)了齊拉西酮(ziprasidone)與阿立哌唑(aripiprazole)等。其不良反應(yīng)較輕,治療癥狀較廣,稱之為非典型抗精神病藥物,也就是第二代抗精神病藥物。非典型抗精神病藥與傳統(tǒng)抗精神病藥在作用機(jī)制上原則性的區(qū)別是:非典型抗精神病藥同時阻斷多巴胺D2受體和5-羥色胺(5-HT)受體。而且,對5-羥色胺(5-HT)受體有很強(qiáng)的選
4、擇性,因而對陰性癥狀有明顯的療效?;谂R床研究所得到的資料,非典型抗精神病藥物主要具有下列4個特點:①對精神分裂癥有比較好的療效;②在改善陽性、陰性癥狀或認(rèn)知功能方面的治療作用比較強(qiáng);③較少或不會引起EPS;④不會因催乳素水平升高而導(dǎo)致內(nèi)分泌不良反應(yīng)。因此,新一代非典型抗精神病藥已經(jīng)越來越廣用泛的應(yīng)用于臨床。 齊拉西酮為苯并異噻唑取代的哌嗪類非典型抗精神病藥物,化學(xué)名:5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]
5、乙基]-6-氯-1,3-二氫-2(H)-吲哚-2-酮鹽酸鹽,由美國輝瑞制藥公司研制開發(fā),2002年美國FDA批準(zhǔn)上市。本品對多巴胺D2、5-HT2C、5-HTiA、5-HT1D和α1腎上腺素受體的親和性都很強(qiáng),對組胺H1受體的親和性為中等程度。本品與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比,能有效治療精神分裂癥陰性、陽性癥狀,同時幾乎不引起EPS和認(rèn)知障礙,使用過程中未見病人體重增加。而且本品是第一個以速效肌肉注射劑型上市的非典型抗精神病藥物。 目
6、的:合成抗精神病藥齊拉西酮,并對其工藝進(jìn)行優(yōu)化,利用藥物化學(xué)拼合原理合成類似物。 方法:該化合物合成涉及兩個重要中間體共12步。1.首先以2,2'-二硫苯甲酸為起始原料經(jīng)3步反應(yīng)生成3-(1-哌嗪)-1,2-苯并噻唑(5)。2.以1,2,4-三氯苯為起始原料經(jīng)8步反應(yīng)生成6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(14)。3.(5)和(14)縮合得到最終產(chǎn)物5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-
7、1,3-二氫-2(H)-吲哚-2-酮(1)(齊拉西酮)。4.(5)和(15)縮合得到新化合物7-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(H)-喹喏酮(16)。 結(jié)果:按照設(shè)計的工藝路線完成了反應(yīng),并對其進(jìn)行了優(yōu)化,合成了一個新的衍生物。合成最終產(chǎn)物(1)熔點為223.4-224.6℃,與文獻(xiàn)報道相符。 結(jié)論:1.所采用的齊拉西酮的合成路線原料易得,操作簡便,中間體性質(zhì)穩(wěn)定,后處
8、理容易,產(chǎn)品易純化,是一條比較理想的路線。 2.在2,2'-二硫苯乙睛(4)的合成中,按照文獻(xiàn)報道,(3)和SOCl2在90℃反應(yīng),得到紅色黏稠油狀物,未得到產(chǎn)物。而在70℃反應(yīng)2小時,得到黃色固體,熔點與文獻(xiàn)一致。但反應(yīng)收率不及原文獻(xiàn)高,有待進(jìn)一步研究。 3.在2,4-二氟-5-氯硝基苯(8)的合成中,文獻(xiàn)報道以DMF為溶劑,加入化合物(7)、干燥的氟化鉀粉末和十六烷基三甲基溴化銨。于125℃攪拌反應(yīng)12個小時,按照該
9、方法重復(fù)多次收率均在20%左右。于是參考文獻(xiàn)[12]方法,改溶劑為二甲基亞砜,100℃反應(yīng)12小時,處理得黃色液體,測沸點與文獻(xiàn)相符,產(chǎn)率為68.1%,與文獻(xiàn)產(chǎn)率55%相比提高了13%。 4.在6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯(12)的合成中,文獻(xiàn)以冰醋酸為溶劑,在高壓下蘭尼鎳催化氫化,得目標(biāo)化合物。此操作需高壓,難度大。通過查閱文獻(xiàn)和摸索條件,我們用70%冰醋酸和Fe粉來還原化合物(11),得到了化合物(12)。經(jīng)1H-
10、NMR進(jìn)行了確認(rèn)。此方法原料廉價,操作簡便,適合工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)。 5.用7-(4-溴丙氧基)-3,4-二氫-2(H)-喹喏酮(15)與3-(1-哌嗪)-1,2-苯并噻唑(5)縮合,成功得到了新化合物7-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(H)-喹喏酮(16)。由于時間關(guān)系,沒有進(jìn)一步優(yōu)化該反應(yīng)。 6.在7-[4-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基]-3
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