溶血性貧血概論

1、溶血性貧血概論Hemolytic Anemia,,概 念,溶血(hemolysis)：紅細(xì)胞非自然衰老而提前遭受破壞的過(guò)程。溶血性疾病(hemolysis disease) ：發(fā)生溶血而骨髓能夠代償，未出現(xiàn)貧血。溶血性貧血(hemolysis anemia,HA) ：溶血程度超過(guò)造血代償能力，出現(xiàn)貧血。溶血性貧血不一定都有黃疸（jaundice ）,溶血性貧血伴有黃疸，稱為“溶血性黃疸” 。良性疾病，一系列性質(zhì)不同的疾病,

2、臨床分類（一）按發(fā)病機(jī)制/病因分類,一）紅細(xì)胞自身異常所致的溶血性貧血 1．紅細(xì)胞膜異常 （1）遺傳性紅細(xì)胞膜缺陷，如遺傳性球形細(xì)胞增多癥、遺傳性橢圓形細(xì)胞增多癥、遺傳性棘形細(xì)胞增多癥、遺傳性口形細(xì)胞增多癥等。 （2）獲得性血細(xì)胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）錨連膜蛋白異常，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。2．遺傳性紅細(xì)胞酶缺乏 （1）戊糖磷酸途徑酶缺陷，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD

3、）缺乏癥等。 （2）無(wú)氧糖酵解途徑酶缺陷，如丙酮酸激酶缺乏癥等。 （3）其它，核苷代謝酶系、氧化還原酶系等缺陷也可導(dǎo)致溶血性貧血。,,3．遺傳性珠蛋白生成障礙 （1）珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常不穩(wěn)定血紅蛋白病，血紅蛋白病S、D、E等。 （2）珠蛋白肽鏈數(shù)量異常地中海貧血。4．血紅素異常 （1）先天性紅細(xì)胞卟啉代謝異常如紅細(xì)胞生成性血卟啉病，根據(jù)生成的卟啉種類，又分為原卟啉型、尿卟啉型和糞卟啉型。

4、 （2）鉛中毒影響血紅素合成可發(fā)生溶血性貧血。,二）紅細(xì)胞外部異常所致的溶血性貧血 1．免疫性溶血性貧血 （1）自身免疫性溶血性貧血溫抗體型或冷抗體型（冷凝集素型、D-L抗體型）；原發(fā)性或繼發(fā)性（如SLE、病毒或藥物等）。 （2）同種免疫性溶血性貧血如血型不符的輸血反應(yīng)、新生兒溶血性貧血等。 2．血管性溶血性貧血 （1）微血管病性溶血性貧血如血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒癥綜合征（TTP/HUS）、

5、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、敗血癥等。 （2）瓣膜病如鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄及人工心瓣膜、血管炎等。 （3）血管壁受到反復(fù)擠壓如行軍性血紅蛋白尿。3．生物因素 蛇毒、瘧疾、黑熱病等。4．理化因素 大面積燒傷、血漿中滲透壓改變和化學(xué)因素如苯肼、亞硝酸鹽類等中毒，可因引起獲得性高鐵血紅蛋白血癥而溶血。,,約占10%。,(二)按溶血發(fā)生部位分（RBC破壞場(chǎng)所）,機(jī)械性心臟瓣膜修復(fù)術(shù)行軍性血紅蛋白尿毛細(xì)血管病彌散性血管

6、內(nèi)凝血（DIC）血栓性血小板減少性紫癜（TTP）溶血性尿毒癥綜合征（HUS）免疫性急性溶血性輸血反應(yīng)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH ）感染瘧疾梭狀芽胞桿菌敗血癥酶缺陷重度G6PD 缺陷,發(fā)病機(jī)制,紅細(xì)胞壽命縮短易被破壞血紅蛋白降解途徑骨髓中紅系造血代償性增生,紅細(xì)胞膜的異常 血紅蛋白分子的異常 外部因素,,,血管內(nèi)溶血血管外溶血,,正常的紅細(xì)胞,,紅細(xì)胞膜的正常結(jié)構(gòu),細(xì)胞膜,,脂質(zhì)雙分子層,

7、,磷脂酰>70%膽固醇<30%鞘脂類,蛋白質(zhì),,紅細(xì)胞膜保持紅細(xì)胞可變性和柔韌性與各種酶及能量代謝有關(guān),紅細(xì)胞膜異常的四種方式,支架的異常紅細(xì)胞膜吸附有凝集抗體或補(bǔ)體，如AIHA（autoimmune hemolytic anemia ）紅細(xì)胞膜化學(xué)成份的改變，如PNH（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria） 紅細(xì)胞膜對(duì)陽(yáng)離子的通透性發(fā)生改變,,血紅蛋白的異常,血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)—珠

8、蛋白肽鏈的異?！奂蛐纬山Y(jié)晶—硬度增加—單核-巨噬細(xì)胞吞噬,,機(jī)械性因素,病理性瓣膜，人工機(jī)械瓣膜。行軍性血紅蛋白尿。微血管病性貧血，如DIC、TTP。,,,溶血后血漿血紅蛋白的降解,血液,血紅蛋白,游離血紅蛋白,高鐵血紅蛋白,血紅素,珠蛋白,血紅蛋白尿,膽汁,重吸收,糞膽原,血紅蛋白結(jié)合體結(jié)合珠蛋白,肝 臟,腎臟,血結(jié)素血紅素結(jié)合物,高鐵血紅素白蛋白,,,,,,,,,,腸道,,,,,,,,,,,病理生理-----血管內(nèi)溶

9、血血型不合輸血、輸注低滲溶液或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿時(shí)，溶血主要在血管內(nèi)發(fā)生。受損的紅細(xì)胞發(fā)生溶血，釋放游離血紅蛋白形成血紅蛋白血癥。血紅蛋白有時(shí)可引起腎小管阻塞、細(xì)胞壞死。游離血紅蛋白能與血液中的結(jié)合珠蛋白相結(jié)合。結(jié)合體分子量大，不能通過(guò)腎小球排出，由肝細(xì)胞從血中清除。未被結(jié)合的游離血紅蛋白能夠從腎小球?yàn)V出，形成血紅蛋白尿排出體外。部分血紅蛋白在近端腎小管被重吸收，在近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)分解為卟啉、鐵及珠蛋白。反復(fù)血管內(nèi)溶血時(shí)

10、，鐵以鐵蛋白或含鐵血黃素的形式沉積在上皮細(xì)胞內(nèi)。如近曲小管上皮細(xì)胞脫落隨尿排出，即形成含鐵血黃素尿。,血管內(nèi)溶血,紅細(xì)胞在循環(huán)血流中遭到破壞，血紅蛋白釋放而引起癥狀。血紅蛋白尿—“腎閾”,,,血管外溶血,常見(jiàn)于遺傳性球形細(xì)胞增多癥和溫抗體自身免疫性溶血性貧血等，起病常較緩慢。受損紅細(xì)胞主要在脾臟由單核---巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬消化，釋出的血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素。珠蛋白被進(jìn)一步分解利用，血紅素則分解為鐵和卟啉。鐵可再利用，卟啉則分解

11、為游離膽紅素，后者經(jīng)肝細(xì)胞攝取，與葡萄糖醛酸結(jié)合形成結(jié)合膽紅素從膽汁中排出。膽汁中結(jié)合膽紅素經(jīng)腸道細(xì)菌作用，被還原為糞膽原，大部分隨糞便排出。少量糞膽原又被腸道重吸收進(jìn)入血循環(huán)，重吸收的糞膽原多再次通過(guò)肝細(xì)胞重新隨膽汁排泄到腸腔中去，形成“糞膽原的腸肝循環(huán)”，小部分糞膽原通過(guò)腎隨尿排出，稱之為尿膽原。,,巨幼細(xì)胞貧血、骨髓增生異常綜合征等因造血有缺陷，幼紅細(xì)胞在成熟前已在骨髓內(nèi)破壞，稱為無(wú)效性紅細(xì)胞生成（ineffective eryt

12、hropoiesis）或原位溶血，可伴有溶血性黃疸，是一種特殊的血管外溶血。,骨髓中紅系造血代償性增生,,臨床表現(xiàn),取決于溶血過(guò)程的緩急和溶血的主要場(chǎng)所一、急性溶血： 短期內(nèi)在血管內(nèi)大量溶血，起病急驟，可有嚴(yán)重腰背及四肢酸痛，伴頭痛、嘔吐、寒戰(zhàn)，隨后出現(xiàn)高熱、面色蒼白、血紅蛋白尿和黃疸。 嚴(yán)重者出現(xiàn)周圍循環(huán)衰竭，急性腎衰竭。二、慢性溶血： 貧血、黃疸、脾腫大三聯(lián)癥 長(zhǎng)期高膽紅素血癥可并發(fā)膽石癥和肝功能損

13、害。 慢性重度溶血性貧血時(shí)，長(zhǎng)骨部分的黃髓可以變成紅髓。 兒童時(shí)期骨髓都是紅髓，嚴(yán)重溶血時(shí)骨髓腔可以擴(kuò)大，X攝片示骨皮質(zhì)變薄，骨骼變形。 髓外造血可致肝、脾大。,實(shí)驗(yàn)室檢查,提示紅細(xì)胞缺陷及壽命縮短的實(shí)驗(yàn)室檢查提示紅細(xì)胞破壞的實(shí)驗(yàn)室檢查提示骨髓幼紅細(xì)胞代償性增生的實(shí)驗(yàn)室檢查,一、紅細(xì)胞缺陷及壽命縮短的證據(jù),1、紅細(xì)胞壽命測(cè)定（51Cr 標(biāo)記法）（RBC survival）正常值：25~35天51Cr同位

14、素標(biāo)記，半衰期<15天，說(shuō)明有溶血存在。,2、紅細(xì)胞形態(tài)改變,紅細(xì)胞吞噬現(xiàn)象,紅細(xì)胞自身凝集反應(yīng),海因小體（Heinz Body） 海因小體，又稱為海因茨小體，海因氏小體，亨氏小體，是紅細(xì)胞內(nèi)變性珠蛋白的包涵體，由德國(guó)物理學(xué)家Robert Heinz于1890年發(fā)現(xiàn)并命名。 光鏡下可見(jiàn)紅細(xì)胞內(nèi)1-2μm大小顆粒狀折光小體，分布于胞膜上。 見(jiàn)于不穩(wěn)定血紅蛋白病、G6PD缺陷癥和芳香族苯胺或硝基類化合物中毒所致的

15、溶貧。,*紅細(xì)胞（RBC）降低 血紅蛋白（Hb）降低*血漿游離血紅蛋白測(cè)定（plasma free hemoglobin determination）血清乳酸脫氫酶測(cè)定（serum lactate dehydrogenases，LDH ）血漿高鐵血紅素白蛋白測(cè)定（plasma methemalbumin）*血紅蛋白尿（hemoglonuria）

16、 *含鐵血黃素尿(Rous test)血紅素結(jié)合蛋白測(cè)定（hemopexin test） *血清結(jié)合珠蛋白測(cè)定(serum haptoglobin ,Hp)*血清膽紅素測(cè)定（serum bilirubin） *尿膽原測(cè)定（urobilinogen，URD）其中*為臨床最常用指標(biāo),二、紅細(xì)胞破壞過(guò)多的證據(jù),（1）血漿游離Hb測(cè)定（敏感）正常值：<40mg/L意義:血管內(nèi)溶血時(shí)明顯增加

17、（60~650mg/L）,（2）血紅蛋白尿測(cè)定,（3）尿含鐵血黃素試驗(yàn)（Rous test),（4） 血清結(jié)合珠蛋白測(cè)定（Hp）正常值：0.8~2.7g/L（火箭電泳法）溶血存在時(shí)，Hp減少。,（5）血清膽紅素測(cè)定,溶血時(shí)：總膽紅素（total bilirubin，TB）升高，以間接膽紅素（indirect bilirubin，IB）升高為主，直接膽紅素正?；蜉p度升高（ direct bilirubin，DB） ，肝功能基本正常范圍

18、。,Hb尿,含鐵血黃素尿,,,,溶血性、肝細(xì)胞性、阻塞性黃疸的鑒別,三、紅細(xì)胞代償增生的證據(jù)：,*網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（reticulocyte count，Ret） 網(wǎng)織紅細(xì)胞生成指數(shù)（reticulocyte production index） 網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率（percentage of reticulocyte）網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute reticulocyte count）*外周血涂片（morpholo

19、gic of peripheral）*骨髓涂片（bone marrow smear） 其中*為臨床最常用指標(biāo),共同特點(diǎn)： 可出現(xiàn)紅系增生旺盛征象，即 1、紅細(xì)胞大小不均 2、何-喬小體 3、卡氏環(huán) 4、嗜多色紅細(xì)胞 5、嗜堿點(diǎn)彩紅細(xì)胞 6、有核紅細(xì)胞 7、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)

20、增高可出現(xiàn)形態(tài)特異的紅細(xì)胞,外周血涂片,Cabot’s ring,多色性紅細(xì)胞,Howell-Jolly body,嗜堿點(diǎn)彩紅細(xì)胞,鐮狀細(xì)胞,靶形細(xì)胞,球形細(xì)胞,橢圓形細(xì)胞,口形細(xì)胞,淚滴形細(xì)胞,骨髓象,紅系增生極度活躍，粒紅比減小或倒置。有核紅細(xì)胞可見(jiàn)核分裂相，伴有核畸形,直接法抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs test）,【參考值】直接和間接Coombs’試驗(yàn)均為陰性【臨床意義】 (1) 陽(yáng)性見(jiàn)于AIHA 　

21、(2) 藥物免疫性溶血性貧血及同種免疫性溶血性 貧血也可陽(yáng)性?！?(3) Coombs’試驗(yàn)陰性有時(shí)并不能排除AIHA。,診斷和鑒別診斷,診斷思路：1、明確是否有溶血性貧血2、確定主要溶血部位3、尋找溶血原因,診斷步驟 1．詳細(xì)詢問(wèn)病史了解有無(wú)引起溶血性貧血的物理、機(jī)械、化學(xué)、感染和輸血等紅細(xì)胞外部因素。如有家族貧血史，則提示遺傳性溶血性貧血的可能。 2．有急性或慢性溶血性貧血的臨床表

22、現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有紅細(xì)胞破壞增多或血紅蛋白降解、紅系代償性增生和紅細(xì)胞缺陷壽命縮短三方面實(shí)驗(yàn)室檢查的依據(jù)并有貧血，此時(shí)即可診斷溶血性貧血。 3．溶血主要發(fā)生在血管內(nèi)，提示異型輸血，PNH，陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿等溶血性貧血的可能較大；溶血主要發(fā)生在血管外，提示自身免疫性溶血性貧血，紅細(xì)胞膜，酶，血紅蛋白異常所致的溶血性貧血機(jī)會(huì)較多。 4．抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)）陽(yáng)性者考慮溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，并進(jìn)一步確

23、定原因。陰性者考慮①Coombs試驗(yàn)陰性的溫抗體型自身免疫性溶血性貧血；②非自身免疫性的其他溶血性貧血。,血管外溶血的實(shí)驗(yàn)室檢查如下： （1）血清膽紅素：溶血伴有黃疸稱溶血性黃疸，以血清游離膽紅素（間接膽紅素）增高為主，結(jié)合膽紅素（直接膽紅素）少于總膽紅素的15%。黃疸的有無(wú)除取決于溶血程度外，還與肝處理膽紅素的能力有關(guān)，因此溶血性貧血不一定都有黃疸。慢性溶血性貧血由于長(zhǎng)期高膽紅素血癥導(dǎo)致肝功能損害，可合并肝細(xì)胞性黃疸。 （2）

24、尿常規(guī)：尿膽原增多，呈強(qiáng)陽(yáng)性，而膽紅素陰性。 （3）24小時(shí)糞膽原和尿膽原：血管外溶血時(shí)糞膽原和尿膽原排出增多，前者每日排出量大于40～280mg，數(shù)量受腹瀉、便秘和抗生素等藥物的影響。后者每日排出量大于4mg，但慢性溶血患者尿膽原的量并不增多，僅在肝功能減退不能處理從腸道重吸收的糞膽原時(shí)才會(huì)增加。,血管內(nèi)溶血過(guò)程的實(shí)驗(yàn)室檢查如下：（1）血清游離血紅蛋白血管內(nèi)溶血時(shí)大于40mg/L。（2）血清結(jié)合珠蛋白血管內(nèi)溶血時(shí)低于0.5g/

25、L。溶血停止約3～4天后，結(jié)合珠蛋白才恢復(fù)原來(lái)水平。（3）血紅蛋白尿尿常規(guī)示隱血陽(yáng)性，尿蛋白陽(yáng)性，紅細(xì)胞陰性。（4）含鐵血黃素尿（Rous試驗(yàn)）：鏡檢經(jīng)鐵染色的尿沉渣，在脫落上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素。主要見(jiàn)于慢性血管內(nèi)溶血。,溶血部位鑒別,溶血原因,二、鑒別診斷以下幾類臨床表現(xiàn)易與溶血性貧血混淆： ①貧血及網(wǎng)織紅細(xì)胞增多：如失血性、缺鐵性或巨幼細(xì)胞貧血的恢復(fù)早期； ②非膽紅素尿性黃疸：如家族性非溶血性黃疸（Gil

26、bert綜合征等）； ③幼粒幼紅細(xì)胞性貧血伴輕度網(wǎng)織紅細(xì)胞增多：如骨髓轉(zhuǎn)移瘤等。以上情況雖類似溶血性貧血，但本質(zhì)不是溶血，缺乏實(shí)驗(yàn)室診斷溶血的三方面的證據(jù)，故容易鑒別。 ④無(wú)效性紅細(xì)胞生成時(shí)兼有貧血及非膽紅素尿性黃疸，是一種特殊的血管外溶血，應(yīng)予注意。,治療,溶血性貧血包括一系列性質(zhì)不同的疾病，其治療方法各異?？偟闹委熢瓌t如下：病因治療去除病因和誘因極為重要。如冷型抗體自體免疫性溶血性貧血應(yīng)注意防寒保暖；蠶豆病患者應(yīng)

27、避免食用蠶豆和具氧化性質(zhì)的藥物，藥物引起的溶血，應(yīng)立即停藥；感染引起的溶血，應(yīng)予積極抗感染治療；繼發(fā)于其他疾病者，要積極治療原發(fā)病。,糖皮質(zhì)激素 為治療溫抗體型AIHA的主要藥物。 強(qiáng)的松 1-1.5mg/kgd，有效后逐漸減量，小劑量維持3-6月。82%患者可獲早期全部或部分緩解，但僅 有13%～16%患者在撤除激素后能獲長(zhǎng)期緩解。 激素作用機(jī)制： ① 作用于淋巴細(xì)胞及漿細(xì)

28、胞，抑制抗體產(chǎn)生； ② 改變抗體對(duì)紅細(xì)胞膜上抗原的親和力； ③ 減少巨噬細(xì)胞上的IgG及C3受體，或抑制這些受體與 紅細(xì)胞相結(jié)合。,脾切除術(shù) 有效率為60-70% 脾切除適應(yīng)證： ①遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥脾切除有良好療效； ②自體免疫溶血性貧血應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效時(shí)，可考慮脾切除術(shù)； ③地中海貧血伴脾功能亢進(jìn)者可作脾切除術(shù)； ④其他溶血性貧血，如丙酮酸激

29、酶缺乏，不穩(wěn)定血紅蛋白病等，亦可考慮作脾切除術(shù)，但效果不肯定。,輸血貧血明顯時(shí)，輸血是主要療法之一。但在某些溶血情況下，也具有一定的危險(xiǎn)性，例如給自體免疫性溶血性貧血貧血患者輸血可發(fā)生溶血反應(yīng)，給PNH病人輸血也可誘發(fā)溶血，大量輸血還可抑制骨髓自身的造血機(jī)能,所以應(yīng)盡量少輸血。有輸血必要者，最好輸用生理鹽水洗滌后的紅細(xì)胞。一般情況下，若能控制溶血，可借自身造血機(jī)能糾正貧血。,其它免疫抑制劑 適應(yīng)癥 ①激素和脾切除都不

30、足以導(dǎo)致緩解者； ②脾切除有禁忌； ③激素量需10mg/d以上才能維持緩解者。 常用免疫抑制劑 硫唑嘌呤、達(dá)那唑、霉酚酸酯、美羅華、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤及環(huán)胞菌素等大劑量丙種球蛋白靜脈注射或血漿置換術(shù)都可取得一定療效，但作用不持久，有待進(jìn)一步觀察。并發(fā)葉酸缺乏者，口服葉酸制劑，若長(zhǎng)期血紅蛋白尿而缺鐵表現(xiàn)者應(yīng)補(bǔ)鐵。但對(duì)PNH病人補(bǔ)充鐵劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因鐵劑可誘使PNH病人發(fā)生急性溶血

31、。,疾病預(yù)后溶血性貧血包括多種疾病，因此該病的預(yù)后差別較大。多數(shù)情況下溶血性貧血病情不重，但是快速發(fā)生的程度嚴(yán)重的溶血可以導(dǎo)致死亡，因此需要區(qū)別對(duì)待。疾病預(yù)防反復(fù)發(fā)生溶血性貧血的患者不宜吃酸性食物，宜吃堿性食物，如豆腐、海帶、奶類及各種蔬菜、水果等。,疾病護(hù)理,溶血性貧血發(fā)作期間，避免活動(dòng)過(guò)度以防止暈倒，避免進(jìn)食酸性食物和輸注酸性藥物（維生素C等）。進(jìn)行免疫抑制劑治療期間，應(yīng)注意皮膚、黏膜的清潔護(hù)理，保持口腔清潔，預(yù)防肛周感染。