慢性疼痛藥物治療進展

1、慢性疼痛藥物治療新進展,樊碧發(fā),什么是疼痛？,An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage and modified by individual memory, expectations and emotions. 真實的或潛在的組織損傷導致的，并被個體記憶、經(jīng)驗和情感修正的不愉快

2、感覺和情感經(jīng)歷。誰疼誰知道—疼痛受個體經(jīng)驗的影響高度主觀性，導致治療不夠,慢性疼痛：病程和病理復雜，常有解剖和神經(jīng)通路改變。持續(xù)時間長，通常＞6-3-1個月（不絕對），有時終生存在?！俺隽祟A想的時間范圍”，即可界定為慢性疼痛。,慢性疼痛？,慢性病疼痛機制復雜,“無痛”并非短期可能達到，尤其慢性疼痛的治療是個長期艱巨的任務(wù)。急性疼痛的機制研究仍待完備，慢性疼痛尤其是神經(jīng)病理性疼痛的研究尚在起步階段。,5,?非甾體類抗炎藥和激素

3、類藥物的作用位點在傷害性刺激損傷的外周區(qū)域；? 經(jīng)皮電刺激對有髓神經(jīng)纖維有作用；?交感神經(jīng)阻滯可以阻斷交感神經(jīng)的疼痛傳導；?脊髓丘腦側(cè)束是硬膜外激素和麻醉藥的作用部位；?丘腦是阿片類藥物的作用靶位。?心理治療干擾對疼痛的理解則在大腦皮質(zhì)水平。?三環(huán)類藥物和其它抗抑郁藥物在于影響下傳到脊髓后根的下行傳導束，且它們也作用于脊髓后根神經(jīng)節(jié),慢性疼痛的治療,慢性疼痛的治療,阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動藥與小劑量

4、拮抗藥/激動拮抗藥糾正其副作用是主要的關(guān)注點。對COX-2的中樞機制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥的中樞機制，抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林的鈣通道抑制作用在疼痛中的應用價值，以及α2腎上腺素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的研究也是關(guān)注的重點。,NSAIDs藥物,8,NSAIDs在疼痛治療中的應用,分類： －根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制劑 －根據(jù)理化性質(zhì)分為酸類和非酸類 －根據(jù)化學結(jié)構(gòu)分為乙酸類、丙酸類、烯

5、酸類、昔康類、昔布類等 －根據(jù)作用時間和強度可分為如高強度長時間、低強度短時間等通過抑制環(huán)氧化酶，導致炎性前列腺素合成減少和痛閾增高，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎、解熱作用。,NSAIDs的分類和代表藥物,NSAIDs,花生四烯酸,前列腺素,,環(huán)氧化酶(COX),（兩種COX異構(gòu)體）,COX-1結(jié)構(gòu)酶存在于多種組織人體正常成分誘導產(chǎn)物PGE2等可保護胃粘膜,COX-2誘導酶存在于炎癥部位炎癥誘導產(chǎn)生誘導產(chǎn)物PG導致炎癥介

6、質(zhì)釋放,誘發(fā)疼痛和炎癥,,,,,NSAIDs在疼痛治療中的應用,酸性非甾類消炎藥的共同特征 －pka 3.5-5.5 －血漿蛋白結(jié)合率高 95%-99.7% －解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應 －消化道毒性和心血管潛在風險沒有封頂效應 故臨床上不能同時使用兩種非甾類消炎藥，也不能超過規(guī)定劑量使用藥物非酸類NSAIDs包括對乙酰氨基酚和萘丁美酮等,,,,,,,,劑量依賴的毒性不能耐受、消化不良胃腸出血潰

7、瘍、出血/穿孔,上消化道,腎,液體潴留、浮腫、高血壓腎功能不全/衰竭–急性/慢性心衰,抗血小板作用,,,血管性水腫,支氣管痙攣,促使血液丟失,高致敏性,NSAIDs的副作用,,,NSAIDs的胃腸毒性,每年在美國由于NSAIDs引起的胃腸并發(fā)癥住院>100,000估計引起 15,000～16,500 死亡 每年在英國18,000例上消化道急癥住院直接與NSAIDs使用有關(guān)(總數(shù)的30%)估計引起 2,500患者死亡,

8、,NSAIDs的血栓、心血管副反應,出現(xiàn)不良事件的患者數(shù),心血管相關(guān)死亡事件的危害比（95%可信區(qū)間）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,2.06,,,,,,3,,,,,,,,,,,,5,4,,,,,,6,,,,,酮洛芬,,吡羅昔康,,吲哚美辛,,萘普生,,布洛芬,,1.61,2.86,1.70,2.26,1.84,1.90,阿司匹林,任何NSAIDs,42,2,7,10,7,4,12,Sudbo J et al.

9、 2005. Manuscript submitted.,NSAIDs 增加心血管相關(guān)死亡風險,2005年的一項基于人群的對照研究選取了1975～2003年間454名斯堪的那維亞口腔癌患者以及性別、年齡相匹配的454名對照受試者,心血管相關(guān)死亡事件數(shù),,,,,NSAIDs與CV/GI風險,FDA要求所有處方類NSAIDs的說明書加以“黑框警示”，告知患者此類藥有潛在的發(fā)生CV和嚴重的、甚至危及生命的GI出血風險FDA要求廠家修改所有

10、非處方類NSAIDs的說明書，增加有潛在CV和GI風險的內(nèi)容FDA要求修訂NSAIDs的用藥指南，應告知患者此類藥物存在嚴重的潛在的CV/GI風險這些藥包括我們常用的扶他林、芬必得、西樂葆等,,阿片類藥物,18,阿片治療的原則,在非癌痛治療中使用日益廣泛。在慢性疼痛治療中更主張使用控緩釋藥物和長時間作用的藥物。在疼痛治療中無封頂效應。對呼吸抑制的耐受是短期和完全的，惡心嘔吐、頭暈也易發(fā)生耐受。除便秘外無長時間全身臟器或癥狀性

11、副作用。無論種族、性別、年齡，阿片藥的效應類似。,理想的阿片類藥物,μ受體高選擇性，強效鎮(zhèn)痛作用給藥方式無創(chuàng), 方便起效快，用藥間隔時間長峰谷比低，血藥濃度穩(wěn)定代謝完全，代謝產(chǎn)物無毒副作用不良反應少，程度輕,使用阿片類藥物的關(guān)注點,一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留特殊關(guān)注：免疫功能不良，內(nèi)分泌缺陷，睡眠紊亂，疼痛高敏，種族、性別、年齡變異,使用阿片后的耐受,長期或反復給予阿片藥可導致進行性增高的疼痛高敏，停藥后阿片依

12、賴增加。內(nèi)在化過程比較強的芬太尼較之嗎啡不易產(chǎn)生耐受。疼痛耐受與年齡有關(guān)。,阿片藥物和睡眠呼吸暫停,阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停。阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用。中樞性呼吸暫停的診斷：暫停指數(shù)185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠間隙<7.5次呼吸，潮氣量<200-300ml。,阿片藥物導致嘔吐的發(fā)生機制和治療,嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)（Area postrema ）化學觸發(fā)帶和孤束核上方。

13、化學觸發(fā)帶包括了5-HT3、 5-HT4、阿片受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受體等多種與惡心嘔吐相關(guān)的作用部位。5-HT3受體位于迷走神經(jīng)傳入纖維終止處的腦干化學感受帶中央。惡心嘔吐的傳出神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)。,抗嘔吐藥的作用部位作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類作用在化學感受器觸發(fā)帶：吩噻嗪類、丁酰苯類、 5-HT3拮抗藥、苯甲酰胺類作用在嘔吐中樞：抗組胺藥、抗膽堿藥作用在內(nèi)臟傳入神經(jīng)： 5-HT3拮

14、抗藥、甲氧氯普胺（大劑量）,抗嘔吐藥的分類吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯類：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺類：甲氧氯普胺皮質(zhì)激素類：地塞米松、倍他米松抗膽堿類：東莨菪堿5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊　阿扎司瓊、多拉斯瓊（Dolasetron）抗組胺藥：苯甲嗪（cyclizine）、羥嗪(Hydroxyzine),抗嘔吐藥受體親合力,,治療阿片藥物導致的惡心嘔吐,選擇抗嘔吐藥

15、物及給藥時間，如果一類藥物無效就應換用另一類藥物。 5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預防PONV最有效且副作用小的藥物。臨床治療有效的金標準是達到24小時有效和完全的無惡心嘔吐，不需要臨時使用解救藥物。,阿片藥物導致的便秘,便秘的診斷標準：正常飲食下排便次數(shù)3天，糞便干結(jié)，排便困難甚至導致腹脹、腹痛等癥狀。胃腸道有豐富的阿片受體分布，外周因素是導致便秘的主要原因，鞘內(nèi)給予阿片類藥物便秘發(fā)生較少、較輕。,透皮芬太尼導致的便

16、秘發(fā)生率低,透皮芬太尼脂溶性高，分子量小，易透過皮膚屏障，在真皮層和皮下吸收入血，生物利用度達92%。透皮芬太尼因藥物無胃腸道和肝臟首過，芬太尼在胃腸道濃度與腦脊液相仿，其導致便秘作用低于口服速釋或控緩釋嗎啡或羥考酮或氫嗎啡酮。芬太尼高血漿蛋白結(jié)合率保證了藥物在血液中濃度穩(wěn)定，發(fā)揮長時間鎮(zhèn)痛作用。,阿片藥物導致的便秘,口服強阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強阿片的胃腸道副作用，如羥考酮與納絡(luò)酮以5：1比例制成的合劑可明

17、顯減低便秘的發(fā)生,抗抑郁、抗驚厥藥物,32,抗抑郁藥,抗驚厥藥,三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定。慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%)，但無抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用?？挂钟羲幹委熉蕴弁葱鑿男┝块_始以防副作用,鎮(zhèn)痛作用常在3-5天內(nèi)發(fā)生,早于抗抑郁效應的呈現(xiàn)。,抗抑郁藥、抗驚厥藥,抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥

18、和其他副作用?？挂钟羲幎怕蹇诵翆μ悄虿『蛶畎捳詈筮z痛也有確定的療效。抗驚厥藥如作用在鈉離子通道的卡馬西平和作用在鈣離子通道的加巴噴丁對神經(jīng)病理性疼痛,尤其是電擊樣痛有突出療效。,臨床值得關(guān)注的藥物,牛痘疫苗接種家兔皮膚炎性提取物前列地爾氟比洛芬酯草烏甲素羥考酮,35,慢性疼痛藥物治療的思考,36,對慢性疼痛的認識,慢性疼痛是一種疾病病變侵襲神經(jīng)或?qū)е卵装Y使外周感受器興奮，是產(chǎn)生疼痛的主要原因。疼痛信號通過脊髓傳導通路到

19、達腦干和大腦。外周或中樞神經(jīng)損傷可以進一步導致非正常疼痛信號的產(chǎn)生和傳遞的增加。長期的信號傳遞激活NMDA受體并導致P物質(zhì)等釋放，造成一系列不良后果。,對慢性疼痛的認識,長期的疼痛信號傳遞激活NMDA受體，造成一系列的不良后果神經(jīng)重塑神經(jīng)的逆向放電，出現(xiàn)自發(fā)性疼痛疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂痛覺過敏痛覺異常拮抗阿片受體,對慢性疼痛治療的認識,疼痛治療是疾病治療的重要組成部分。治療疼痛的目的是最大限度的止痛、最小的副作用和提高

20、生活質(zhì)量。規(guī)范的疼痛治療對于軀體感覺功能并沒有影響。全面的疼痛治療有助于延長患者的壽命。慢性疼痛應盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥物僅用于藥物滴定和治療爆發(fā)痛。,對慢性疼痛治療的認識,研究模式從單一治療到多模式治療。從癥狀治療到機制治療，即認為只有在機理上產(chǎn)生突破并衍生出新的治療方法才能取得治療的真正進步。WHO三階梯治療的擴展，微創(chuàng)介入貫穿于一、二、三線藥物治療的始終，三階梯治療原則和內(nèi)涵有很大改變。,三階梯鎮(zhèn)痛方案,阿片類藥物

21、 - 控緩釋劑型 - 即釋劑型+ NSAIDs+ 輔助用藥,WHO 三階梯的更新,,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,對慢性疼痛治療的認識,從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注副作用。副作用高危人群的確定和分層。區(qū)分疼痛的性質(zhì)（持續(xù)痛和爆發(fā)痛），分別采用控緩釋藥物和速釋藥物。聯(lián)合鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛。,對慢性疼痛治療的認識,倡導平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛疼痛生理學研究的飛速進展。單一的藥物

22、和方法不可能達到充分鎮(zhèn)痛并使不良反應減少。聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補方法治療疼痛、通過不同鎮(zhèn)痛作用的藥物相加和協(xié)同以達到充分鎮(zhèn)痛，同時因藥物劑量的減低而使不良反應減少。不同時使用兩種阿片類藥物，也不同時使用兩種非甾類抗炎鎮(zhèn)痛藥。,衛(wèi)生部醫(yī)政司《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材》,,,,,,,聯(lián)合鎮(zhèn)痛優(yōu)勢,鎮(zhèn)痛機制互補，協(xié)同作用，增強鎮(zhèn)痛效果減少各鎮(zhèn)痛藥用量減少各藥物的副作用,阿片類曲馬多,NSAIDs對乙酰氨基

23、酚神經(jīng)阻滯劑,協(xié)同作用,,,超前鎮(zhèn)痛,多模式鎮(zhèn)痛,氫嗎啡酮推拉式滲透泵,48,OROS氫嗎啡酮Push Pull? Osmotic Pump（推拉式滲透泵）,water,丁丙諾啡貼劑,50,51,52,53,54,電離子透入療法PCA貼劑 IONSYS,急性疼痛管理的未來,IONSYS作用機制(電離子透入療法),,2024/1/27,56,第四章,PCA貼劑的特點,第一個病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑按需供藥 可置于上臂和前胸部位10分

24、鐘連續(xù)給藥每小時可以6次給藥，每次40μg每天不超過80次給藥，然后自動失活相對于安慰劑療效卓越和IV PCA嗎啡療效相當安全性和耐受性好超過3,000名病人參加研究試驗,枸櫞酸芬太尼粘膜制劑,給藥新途徑：鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,嗎啡不同給藥途徑比較,鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,植入性藥泵通過植入體內(nèi)的電腦輸注泵將鎮(zhèn)痛藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，作用于中樞阿片類受體，從而有效緩解疼痛。并且由于所需藥物劑量只相當于口服劑量的1/300,避免了

25、成癮性,同時根據(jù)疼痛類型調(diào)節(jié)輸注模式,長期有效的控制疼痛，可明顯的改善患者生活能力，提高患者生存質(zhì)量。,Stearns, Boortz-Marx, Du Pen, et al. Intrathecal Drug Delivery for the Management of Cancer Pain. THE JOURNAL OF SUPPORTIVE ONCOLOGYanticancer 2005，3（6）：399-408.,鞘內(nèi)藥物的分