男不育藥物治療進展

1、,男性不育的藥物治療進展,北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科李宏軍,目 錄,概述常用藥物對癥治療藥物：精液質量異常經(jīng)驗性用藥的基本過程及預后男性不育的七項藥物治療原則主要參考書目,一、男性不育的治療概述,有明確病因的: 對癥治療無明確病因的： 眾多選擇， 但進退兩難。,,如何治療男性不育？,一般治療藥物治療手術輔助生殖技術,1. 藥物治療更受關注ART時代更加應該關注傳統(tǒng)手段,Signific

2、ant breakthroughs have been made in the treatment of idiopathic male infertility since the development of ICSI. However,traditional treatment should also be taken into account for individual male infertility. Medicine

3、as traditional method is still one of important way.,7057例男性不育患者病因統(tǒng)計,性功能障礙 1.7％ 泌尿生殖道感染 6.6％ 先天性畸形 2.1％ 獲得性疾病

4、 2.6％ 　精索靜脈曲張 12.3％ 內(nèi)分泌紊亂 0.6％ 免疫性因素 3.1％ 其他異常 3.

5、0％ 特發(fā)性精液異常(OAT綜合征)或不明原因 75.1％,引起男性不育的常見疾病及預后,可有效治療預防性治療無法治療試驗性治療對癥治療,2.預后的影響因素,不育年限： 超過4年者，每個月的妊娠率僅1.5%。女性的年齡和生育狀況: 35歲女性的生育能力僅相當于25歲女性的50%， 38歲時則降低到25%， 超過40歲時則少于5%。

6、女性年齡還是影響ART結果的最重要因素。原發(fā)或繼發(fā)性不育精液分析結果,3. 藥物治療的觀點如何看待藥物治療？,藥物治療目的:是通過提高精子能量、參與精子的代謝過程、提高精子或精液內(nèi)某些酶的活性，以增強精子活力及幫助精子活動。經(jīng)驗醫(yī)學：根據(jù)體外作用模式和非對照的臨床觀察，藥物治療理論均建立在假設基礎之上，療效不確定，合理選擇比較困難，某些治療藥物可能損害精子發(fā)生，甚至帶來顯著不良反應。,藥物治療的觀點如何看待藥物治療評價標準？,

7、評價金標準:依靠精液質量改善，金標準是配偶妊娠和生育。存在自然受孕機會：不育夫婦未接受治療者中仍然有每個月1%、3年累積26%的自發(fā)性妊娠率發(fā)生。顯然，治療效果要高于這個結果才認為有效。,二、常用藥物激素類藥物及非激素類藥物,抗雌激素（枸櫞酸氯米芬、他莫昔芬）雄激素（安特爾）促性腺激素（HCG、HMG） 促性腺激素釋放激素(GnRH) 芳香化酶抑制劑（睪內(nèi)酯、阿那曲唑）抗泌乳素（溴隱亭）血管舒緩素己酮可可堿精子活

8、力劑（卡尼汀、輔酶Q10 ）抗氧化劑（谷胱甘肽、番茄紅素、生育酚）,抗雌激素,枸櫞酸氯米芬、他莫西芬最古老最常用的治療方法。在不導致器官病理改變的情況下，可以有效抑制雌激素對下丘腦和垂體的負反饋性抑制作用，從而促進GnRH、FSH、LH分泌增加，刺激T分泌和精子發(fā)生，改善精子計數(shù)、精子活力和精子形態(tài)。 Vandekerckhove（2000）等用抗雌激素藥物治療少弱精子癥，認為對內(nèi)分泌有積極影響，治療組妊娠率15.4%，對照組

9、12.5%，沒有統(tǒng)計學差異；Dimitrios等（2003）用他莫西芬聯(lián)合睪酮治療特發(fā)性少精子癥212例，治療組妊娠率33.9%，對照組10.3%，有差異。,Patankar SS, Kaore SB, Sawane MV, Mishra NV, Deshkar AM.Effect of clomiphene citrate on sperm density in male partners of infertile couples.

10、 Indian J Physiol Pharmacol. 2007 Apr-Jun;51(2):195-8.,采用25mg/d，每月25天，連續(xù)治療3個月，其中25例嚴重少精癥患者的精子密度增加；40例中等程度少精子癥患者的精子密度增加. 兩組患者的精子活動能力及形態(tài)也有改善. Check JH.2007發(fā)現(xiàn)，當血清FSH, LH and/or T 低下或在正常范圍偏低時，使用枸櫞酸氯米芬效果較好。,2. 雄激素,低劑量雄激素治療和高

11、劑量雄激素反跳療法。Vandekerckhove等（2000）對11個隨機對照研究循證分析，認為低劑量雄激素治療在精液質量和妊娠率上與安慰劑或無治療對照組比較無差異；睪酮反跳療法也無差異且有副作用。提示：沒有足夠的證據(jù)支持使用雄激素治療特發(fā)性男性不育癥。,3. 促性腺激素HCG、HMG、重組FSH,Schill（1986）綜述39個對照研究結果表明，HCG/HMG治療特發(fā)性少精子癥療效有限，妊娠率8%～14%。Kamischke(

12、1999)Meta分析223例使用重組FSH治療患者的妊娠率沒有差別。Foresta(2002)對睪丸活檢輕度精子發(fā)生功能障礙且FSH和抑制素B正常的特發(fā)性少精子癥者可增加精子數(shù)量。Baccetti(2004)隨機對照研究FSH治療可顯著改善精子的超微結構，提高ICSI治療的妊娠率。,促性腺激素：HCG、HMG、重組FSH,由于促性腺激素在精子發(fā)生中起重要作用，許多研究者試圖探索使用FSH等治療特發(fā)性少精子癥的療效，但到目前為止的多

13、數(shù)隨機、對照研究結果相互矛盾，還難以得出結論性意見Attia AM,2007。需要探索出能夠預測FSH療效的具體標準，例如生殖內(nèi)分泌激素水平、睪丸發(fā)育情況、FSH受體基因及其多態(tài)性等相關因素。Foresta C, Selice R, Ferlin A, Arslan P, Garolla A.Hormonal treatment of male infertility: FSH. Reprod Biomed Online. 2007

14、 Dec;15(6):666-672.,4. 促性腺激素釋放激素GnRH,Victor等（2000）鼻內(nèi)GnRH治療特發(fā)性男性不育癥，GnRH刺激實驗中30min后FSH升高超過1.5倍者精子活力顯著提高，F(xiàn)SH不升高者無效。,5. 芳香化酶抑制劑睪內(nèi)酯、阿那曲唑等,芳香化酶可以將睪酮及其他雄激素轉化為雌激素，后者可對GnRH具有負反饋性抑制作用，口服芳香化酶抑制劑可以阻止這個過程，因此阻斷雌激素對精子發(fā)生的抑制作用。但Clark

15、等（1989）采用睪內(nèi)酯（testolactone），2g/d，8個月口服治療25例特發(fā)性少精子癥，隨后進行8個月的其他治療，結果在治療的16個月內(nèi)E2及T無變化，精液參數(shù)無改變，沒有妊娠者。Kawakami等（2004）動物實驗證明可顯著改善精子發(fā)生，降低精漿E2水平，提高T濃度，使無精癥的狗產(chǎn)生精子。,6. 抗泌乳素(溴隱亭)Vandekerckhove等（2000）證明，溴隱亭可顯著降低血清泌乳素水平，但精液參數(shù)和妊娠率與安慰

16、劑比較沒有顯著差異。7. 血管舒緩素O’Donovan等（1993）薈粹分析早期的5個對照實驗，證明該藥物的積極作用，治療組妊娠率是對照組的2倍。但Kamischke（1999）用該藥治療197例患者，妊娠率無差異。8. 己酮可可堿可以改善睪丸微環(huán)境，減少cAMP分解。Merino等（1997）治療特發(fā)性弱精子癥47例，顯著改善精子活力。,9. 給精子增加活力：卡尼汀、輔酶Q10,男性不育患者體內(nèi)的卡尼汀比對照組減少。國內(nèi)外

17、的一些研究結果發(fā)現(xiàn)卡尼汀在動物和人類均可改善精子數(shù)量和活力，主要作用于附睪，但也有認為對精子數(shù)量無影響。Balercia等采用Coenzyme Q10，200mg，2/d，6個月，治療22例弱精子癥，精漿和精子細胞內(nèi)的CoQ10水平顯著增加，而精子活力也顯著增加（前向運動精子從9%增加到16%）。停藥6個月后則活力降低（前向運動精子從16%降低到9.5%）。Balercia G, Mancini A, Paggi F, Tiano L

18、, Pontecorvi A, Boscaro M, Lenzi A, Littarru GP. Coenzyme Q10 and male infertility. J Endocrinol Invest. 2009 Jul;32(7):626-32.,10. 抗氧化劑氧化應激是睪丸損傷的共同結局,許多與男性不育相關的因素或事件是由氧化應激所誘發(fā)。 X線輻射、感染、接觸環(huán)境毒性物質、精索靜脈曲張、隱睪等增加睪丸內(nèi)氧化應激水平，導致

19、生殖細胞凋亡增加，從而造成精子發(fā)生功能障礙。氧化應激導致睪丸內(nèi)微血管血流動力學、內(nèi)分泌信號、生殖細胞凋亡的改變。睪丸氧化應激是絕大多數(shù)潛在的男性不育共同特征，提示探索更加理想的抗氧化治療藥物將有助于精子發(fā)生功能障礙的治療。Turner T, Lysiak JJ. J Androl, 2008;29(5):488-498,抗氧化劑,Omu AE等（2008）發(fā)現(xiàn)精子活力低下與氧化應激（精漿malone二醛和TNFα水平增高，抗氧化能

20、力及谷光苷肽水平低下）有關，鋅制劑（Zine）治療可能通過防止氧化應激、細胞凋亡及精子DNA斷裂等某些機制，改善精子活力。Dokmeci D,2007: 左卡尼汀通過抗氧化損傷作用，對精子具有重要的保護作用。,肉堿對男性生殖的作用,氧化供能，為精子提供動力啟動精子運動、促進精子成熟和提高精子受精能力啟動精子運動、促進精子成熟和提高精子受精能力保護精子膜和DNA對抗活性氧(ROS)誘導的氧化損傷，減少細胞凋亡，延長精子壽命

21、抑制精子凝集,肉堿在男性不育中的可能應用,生殖道炎癥后男性不育癥附睪炎伴不育輻射相關的男性不育癥精索靜脈曲張相關的男性不育癥隱睪相關的男性不育癥,其他抗氧化劑,谷胱甘肽：Lenzi等（1992，1993）隨機、雙盲、安慰劑對照研究20例少弱精子癥患者使用谷胱甘肽治療效果，結果在啟動治療的30天左右顯著增加精子活力，并在停藥后療效仍然持續(xù)一段時間，表明其同時作用于附睪和曲細精管上皮細胞。番茄紅素：Gupta等（2002）使用4m

22、g番茄紅素3個月，治療30例男性不育，顯著改善精子密度和活力，但對形態(tài)沒有影響，治療期間觀察到的妊娠率20%。生育酚，即維生素E：結果有爭議。中草藥,中草藥治療男性不育癥,sairei-to：Mina等（2003）將具有抗氧化作用的草藥sairei-to治療47例少弱精子癥患者，可顯著改善精子質量和睪丸血供。CONCLUSION: Saffron（藏紅花）, as an antioxidant, is positively eff

23、ective on sperm morphology and motility in infertile men, while it does not increase sperm count. Heidary M, Vahhabi S, Reza Nejadi J, Delfan B, Birjandi M, Kaviani H, Givrad S.Effect of saffron on semen parameters of i

24、nfertile men. Urol J. 2008 Fall;5(4):255-9.,中草藥治療男性不育癥,37 種草藥和7種湯藥治療男性不育癥，分析其內(nèi)分泌激素改變及抗氧化作用。結果：37種草藥中有15種具有較強的、7種具有中等程度的和15種具有弱的抗氧化作用。7種湯藥中5種具有較強的、2種具有弱的抗雌激素效應。3種較強、3種中等、1種偏弱的抗氧化作用。 Tempest HG, Homa ST, Routledge EJ, et

25、 al. Plants used in Chinese medicine for the treatment of male infertility possess antioxidant and anti-oestrogenic activity. Syst Biol Reprod Med. 2008 Jul-Aug;54(4-5):185-95.,11. 其他藥物,萬艾可viagra葉酸、α受體阻滯劑甲狀腺片類固醇激素前列

26、腺素合成酶抑制劑（消炎痛）生長激素 抗生素多種維生素（C、A等）,Dimitriadis F, Tsounapi P, Saito M, Watanabe T, Sylakos A, Tsabalas S, Miyagawa I, Sofikitis N. Is there a role for PDE5 inhibitors in the management of male infertility due to defects

27、 in testicular or epididymal function? Curr Pharm Des. 2009;15(30):3506-20.,PDE5 inhibitors enhance the Leydig cell secretory function and play a role in the regulation of the contractility of the tunica albuginea and th

28、e epididymis. PDE5 inhibitors increase the prostatic secretory function that results in an improvement in sperm motility in several cases. PDE5 inhibitors in the regulation of sperm capacitation process.,男性不育藥物治療的循證醫(yī)學證

29、據(jù),隨機對照研究評價其他形式的藥物治療和聯(lián)合治療研究尚處在初級階段。,循證醫(yī)學的初步結論,促性腺激素治療可以顯著增加妊娠率，需要大規(guī)模研究進一步證實。聯(lián)合使用抗雌激素藥、抗氧化劑及雄激素大有前景，但需要進一步研究。目前的聯(lián)合藥物治療研究發(fā)現(xiàn)：隨機對照研究、足夠療程、較大的樣本量、設計完好的研究很可能從下列藥物中獲得療效：抗雌激素藥、左卡尼汀、抗氧化劑及聯(lián)合治療。盡管缺乏有效性的充分證據(jù)，單由于服用方便、費用低、副作用小，抗雌激素藥

30、可以單獨使用。,三、對癥治療藥物:精液質量異常,無精子癥少精子癥弱精子癥畸形精子癥 精液不液化,精液質量異常無精子癥的藥物治療,促進生精（HMG、HCG、clomiphen）促進精子排放 (α blocker)？,少精子癥的藥物治療,病因治療(去除原發(fā)疾病)對癥治療:連續(xù)3-12個月克羅米芬(50mg Qd)或他莫昔芬(10mg Bid) α受體阻滯劑激素療法: （1）促性腺激素釋放激素; （2）促性腺激素

31、（3） 雄激素芳香酶抑制劑(睪內(nèi)脂)其他:(溴隱停,抗炎治療,營養(yǎng)療法),生精研究中我們所忽視的！,管腔內(nèi)液體的流動性.是精子發(fā)生后期階段的重要環(huán)境.將釋放的精子送出睪丸.且是精子發(fā)生所必須（新陳代謝及信息轉運【自身及鄰近管腔】。,α-受體阻滯劑治療少精子癥,促性腺激素、促性腺激素釋放激素、氯米芬、他莫西芬及大或小劑量雄激素的療效都比較有限或無效。精氨酸、甲狀腺激素、維生素及各種藥物對特發(fā)性男性不育精子發(fā)生治療的合理性也不是結

32、論性的。α-blocker possesses considerable promise as a future regimen of medical treatment for idiopathic male infertility. 適應證：特發(fā)性不育癥，尤其是特發(fā)性少精子癥。療 程：3～6個月。評 估：安全有效。機 制：自主神經(jīng)系統(tǒng)在精子排出中有重要意義。 1. 肌樣細胞松弛并維持管腔液流動性

33、； 2. 作用于睪丸后的男性附屬性腺。,弱精子癥的藥物治療,機制: 1. 增強精子活力 2. 幫助精子活動途徑：通過提高精子能量、參與精子的代謝過程、提高精子或精液內(nèi)某些酶的活性。常用藥物：小劑量雄激素，核苷酸，己酮可可堿（舒安靈），胰激肽釋放酶，肉毒堿(左卡尼丁)，甲基黃嘌呤類藥物，鋅劑，維生素E、A、C，甲狀腺片，消炎痛，活血化瘀中草藥，等。,畸形精子癥的藥物治療,一般治療對因治療：內(nèi)分泌

34、、精索靜脈曲張、抗感染抗氧化治療營養(yǎng)性治療,精液不液化的治療,去除原發(fā)疾病或病因口服及注射藥物：睪酮制劑，維生素C，枸櫞酸氯米芬。透明質酸酶。 HCG。局部處理：α-淀粉酶：有栓劑及混懸液 物理療法：通過18號或19號針頭加壓注入另一清潔的玻璃容器內(nèi)，如此重復3-5次。 精液體外處理聯(lián)合IUI治療精液不液化： 祖國醫(yī)學,四、經(jīng)驗性用藥的基本過程,多優(yōu)先選擇藥物治療。連續(xù)用藥2～6個月，有效者可以繼續(xù)應用，使精子數(shù)量達到理

35、想指標或者妻子懷孕。服藥2~6個月后無效者，可調(diào)整治療方案，或采用ART。對于治療無效的嚴重少精癥，經(jīng)驗性藥物治療不應該超過12個月，建議盡早選擇ICSI。,經(jīng)驗性用藥的預后怎樣！,合理選擇藥物治療可以達到如下結果精液質量改善率60%-80%自然懷孕率 30%-40%（主要在用藥期間內(nèi)）,經(jīng)驗性治療特發(fā)性OAT的療效如何EAU觀點,激素類藥物GnRH：結果矛盾，無對照研究，不推薦HCG/HMG：缺乏有效性，不推薦FSH：

36、缺乏有效性，需要進一步研究雄激素：缺乏有效性，不推薦抗雌激素（克羅米芬、他莫西芬-十一酸睪酮）：有效，注意其副作用非激素類藥物Kinin（激肽或細胞分裂素）加強劑：有效性沒有得到證明，不推薦溴隱亭：缺乏有效性，不推薦抗氧化劑：部分患者可能有效，僅用于臨床試驗肥大細胞阻斷劑：某些有效，需要進一步評估，僅用于臨床試驗α受體阻斷劑：缺乏有效性，不推薦口服考地松：缺乏有效性，不推薦，有高滴度AsAb者應該進入ART程序補充鎂

37、：有效性沒有得到證明，不推薦,怎樣做到更好？臨床路徑（Clinical Pathways）概念,男性不育診療規(guī)范化基于循證醫(yī)學資料的男性不育診治提高臨床療效降低醫(yī)療成本,男性不育的診治錯綜復雜,1. 男性不育癥2. 男子性功能障礙3. 前列腺炎4. 男性計劃生育5. 生殖系統(tǒng)發(fā)育異常6. 男性更年期7. 生殖系統(tǒng)感染性疾?。ㄐ圆。?. 其他系統(tǒng)性疾?。。?！,五、男性不育的七項藥物治療原則,配偶年齡決定治療原則應

38、從病因入手，盡量做到個體化的綜合治療多采用經(jīng)驗治療應該避免毒性強或有嚴重副作用的方法和藥物不要輕易放棄，盡可能等待自然懷孕不得已才考慮進一步措施，也有必要配合藥物？！夫妻同治,對不育癥治療應該持什么樣的態(tài)度？,接受科學檢查全面咨詢系統(tǒng)治療簡單、方便、經(jīng)濟、無創(chuàng)微創(chuàng)。面對現(xiàn)實 (治療無效，該放手時就放手) 小睪丸癥、明確影響生育的染色體異常、生殖道通暢的無精子癥 期待著那一天??！

39、！,男人生命中難以承受之重,depression、ED and sexual problem are main problems male infertility has to be faced（Shindel AW,2008） 1.“性”趣索然、性能力每況愈下、2.尷尬地面對生活（相當?shù)貨]“面子”）、3.使親密的夫妻生活充滿了揮之不去的遺憾、4.可能遭遇“雪上加霜”（小睪、隱睪、乳癌）,主要參考書目,《實用男科學》108萬字