疼痛的藥物治療

1、2024/3/20,齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院麻醉科 陳廣柱,1,疼痛治療 -Pain treatment,,2024/3/20,第四章,2,治療目標(biāo) -Target,,緩解疼痛改善睡眠提高生活質(zhì)量,2024/3/20,第四章,3,,,,大腦皮層,,丘腦,,邊緣系統(tǒng),,,,,,,后根神經(jīng)節(jié),交感神經(jīng)節(jié),,,,,,,,,,,,,,非甾體類抗炎藥激素類藥,神經(jīng)阻滯,經(jīng)皮電刺激,

2、,,,,,脊丘束,硬膜外激素、局麻藥,,三環(huán)系統(tǒng)藥物,,阿片類藥物,,精神治療心理治療,,,有髓神經(jīng)纖維 無髓神經(jīng)纖維 交感神經(jīng)纖維 上行傳導(dǎo)束下行傳導(dǎo)束,,,,,,,,,,,傷害,,,疼 痛 治 療,?非甾體類抗炎藥和激素類藥物的作用位點(diǎn)在傷害性刺激損傷的外周區(qū)域；? 經(jīng)皮電刺激對有髓神經(jīng)纖維有作用；?交感神經(jīng)阻滯可以阻斷交感神經(jīng)的疼痛傳導(dǎo)；?脊髓丘腦側(cè)束是硬膜外激素和麻醉藥的作用部位；?丘腦是阿片類藥物的作

3、用靶位。?心理治療干擾對疼痛的理解則在大腦皮質(zhì)水平。?三環(huán)類藥物和其它抗抑郁藥物在于影響下傳到脊髓后根的下行傳導(dǎo)束，且它們也作用于脊髓后根神經(jīng)節(jié),對疼痛的治療概括起來不外： 1. 消除引起疼痛的原因 2. 阻斷（化學(xué)性、物理性）疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)途徑。 3. 提高痛閾，改善疼痛反應(yīng)。,2024/3/20,4,第四章,常用的疼痛治療方法（Method）： 1. 藥物治療 包括非甾體抗炎

4、藥（NSAID）、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、安定藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、某些復(fù)方制劑等。此外，也包括某些特殊藥物如5-羥色胺受體拮抗藥。 2. 神經(jīng)阻滯 包括局部阻滯，腦神經(jīng)阻滯，脊神經(jīng)干、叢阻滯、椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯或鎮(zhèn)痛、胸膜間鎮(zhèn)痛，交感神經(jīng)阻滯等。,2024/3/20,5,第四章,3. 微創(chuàng)介入手術(shù)治療 臭氧、射頻、激光介入等。 4.物理療法 如冷、熱（包括熱凝）、光、電、超聲波、醫(yī)用體育等。

5、 5. 其他 如精神心理療法 ，中醫(yī)中藥針灸等。病人自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia, PCA）已日益得到廣泛應(yīng)用，可通過多種途徑進(jìn)行。 6. 某些新進(jìn)展,2024/3/20,6,第四章,疼痛的藥物治療,-Drug for the treatment of pain,第四章,2024/3/20,7,第四章,目的要求Objective requirement,掌握常用疼痛治療藥物的

6、種類、藥理作用。熟悉各種治療藥物的適應(yīng)證及使用劑量。了解各種藥物的副作用。,2024/3/20,8,第四章,疼痛治療的常用藥物,非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素類藥阿片類鎮(zhèn)痛藥類阿片類鎮(zhèn)痛藥抗抗癲癇藥抗抑郁藥局部麻醉藥其他藥物,,,,,,,,,2024/3/20,9,第四章,一、 非甾體類藥,非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）抑制環(huán)氧酶的活性，從而抑制了體

7、內(nèi)前列腺素 (prostaglandin，PG) 的生物合成長期應(yīng)用無耐受性與成癮性有“天花板” 效應(yīng),2024/3/20,10,第四章,,,,,,,抑 制,PG的生物活性及其代謝的調(diào)節(jié),膜磷脂,花生四烯酸,LT白三烯,PGI2,PGF2,PGE2,TXA2,前列環(huán)素 合成酶(血管內(nèi)皮),前列腺素合成酶,血栓素合成酶(血小板),收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥,抑制血小 板凝集擴(kuò)張血管,收縮支氣管收縮血

8、管收縮子宮,舒張支氣管擴(kuò)張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護(hù)胃黏膜,促進(jìn)血小 板聚集收縮血管,磷脂酶A2,甾體抗炎藥,,,,,,非甾體抗炎藥,?,環(huán)氧酶,,脂氧酶,,抑 制,,,,,,PGH2,,,?,,,2024/3/20,11,第四章,前列腺素的生理作用（生理濃度10-11mol/L）,1．保護(hù)胃粘膜2．增加腎血流量3．舒張支氣管4．參與神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)5．對炎癥的影響?致炎/抗炎的雙重作用1）抑制各種炎細(xì)胞釋放

9、各種炎癥因子2）阻止活性氧的產(chǎn)生3）抑制T細(xì)胞功能的發(fā)揮?改變DTH和自身免疫的病理過程。,2024/3/20,12,第四章,是我國第二大類藥物,阿司匹林,吲哚美辛,布洛芬,酮咯酸,美洛昔康,帕瑞昔布,氟比洛芬酯,共同作用,抗炎抗風(fēng)濕作用鎮(zhèn)痛作用解熱作用,2024/3/20,14,第四章,共同作用機(jī)制,通過抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,2024/3/20,1

10、5,第四章,非甾類抗炎藥物NSAIDs 的分類(根據(jù)藥物對COX的選擇性),2024/3/20,16,第四章,COX1的副作用：胃腸道反應(yīng)凝血副作用腎毒性過敏反應(yīng),COX2的副作用周圍水腫水鈉潴留腎毒性心肌缺血,非甾類抗炎藥物NSAIDs,2024/3/20,17,第四章,二、糖皮質(zhì)激素類藥(glucocorticoid hormone),具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用對代謝和各器官系統(tǒng)的功能產(chǎn)生明顯的影

11、響,2024/3/20,19,第四章,不良反應(yīng),肥胖、高血壓、糖尿病、胃和十二指腸潰瘍(甚至出血和穿孔) 、骨質(zhì)疏松、水鈉潴留以及精神異常等,,2024/3/20,20,第四章,三、麻醉性鎮(zhèn)痛藥 -Narcotic analgesics,定義：又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥，是指通過激動(dòng)阿片受體產(chǎn)生強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用，連續(xù)使用可產(chǎn)生耐藥性和成癮性的藥物，劑量增大時(shí)可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和嗜睡共同特點(diǎn)：具有鎮(zhèn)痛效力具有耐受、依賴、成癮和呼吸

12、抑制等副作用,2024/3/20,21,第四章,臨床常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥,嗎啡（morphine）羥考酮（oxycodone）：奧施康定芬太尼及其衍生物（fentanyl）哌替啶（pethidine）布托啡諾（buprenorphine）——激動(dòng)拮抗藥,2024/3/20,22,第四章,,1. 惡心、嘔吐 2. 呼吸抑制3. 嗜睡 、眩暈4.便秘、排尿困難 5.膽絞痛6.成癮性和耐受性,不良反應(yīng),,2024/3/20,2

13、3,第四章,四、類阿片類鎮(zhèn)痛藥 -Opioid analgesics,曲馬多(tramadol)：具有雙重鎮(zhèn)痛作用機(jī)制 弱阿片機(jī)制抑制神經(jīng)元突觸對去甲腎上腺素再攝取，增加神經(jīng)元外5-羥色胺濃度不良反應(yīng)出汗、惡心、嘔吐、納差、頭暈、無力、嗜睡等皮疹、心悸、體位性低血壓,2024/3/20,24,第四章,五、抗癲癇藥-Antiepileptic,可用于治療神經(jīng)源性、撕裂性或抽搐樣疼痛

14、 可單用于不能耐受抗抑郁藥治療的病人，亦可用于阿片類藥物引起的肌陣攣反射者 不良反應(yīng)視力模糊﹑復(fù)視﹑眼球震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈﹑乏力﹑惡心嘔吐等 便秘等 鎮(zhèn)靜作用﹑嗜睡及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等 常用藥物卡馬西平加巴噴丁普瑞巴林,2024/3/20,25,第四章,六、抗抑郁藥(Antidepressants),是指具有提高情緒、增強(qiáng)活力的藥物 三環(huán)類抗抑郁藥、雜環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶(MAO)抑制藥 鎮(zhèn)痛作用既有繼發(fā)于抗

15、抑郁作用的效應(yīng)，也具有不依賴其抗抑郁作用的獨(dú)立鎮(zhèn)痛效應(yīng) 鎮(zhèn)痛作用主要是通過改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)功能而實(shí)現(xiàn)的,2024/3/20,26,第四章,,1. 口干、擴(kuò)瞳2. 便秘3. 排尿困難4. 多汗、無力5. 頭暈6. 體位性低血壓,不良反應(yīng),,2024/3/20,27,第四章,局麻藥分子在體液中存在兩種形式：未解理的堿基和陽離子,,,RH,RH,RH,RNH+,RH,RH,RNH+,RNH+,RNH+,RNH+,RNH+,細(xì)

16、胞外PH=7.4,PH=7.08,,局部麻醉藥,2024/3/20,29,第四章,藥理作用,局部麻醉作用：麻藥對神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)有阻滯作用。阻滯的程度與局麻藥的劑量、濃度、神經(jīng)纖維的類別以及刺激的強(qiáng)度等因素有關(guān)。,,濃度,痛覺,冷熱,觸覺,深部感覺,運(yùn)動(dòng),局部麻醉藥,2024/3/20,30,第四章,局部麻醉作用,欲獲得滿意的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)具備三個(gè)條件,足夠的濃度,充分的時(shí)間,有足夠的神經(jīng)長軸與局麻藥直接接觸,局部麻醉藥,2024

17、/3/20,31,第四章,局部麻醉藥,利多卡因(lidocaine) 又名賽羅卡因(xylocaine) 最大安全劑量為200 ～ 400mg 一次給藥量最多不超過4.0mg/kg。布比卡因(bupivacaine) 又稱丁吡卡因常用濃度為0.125% ～ 0.15%，也采用0.0625％的濃度，一般不超過0.25%小兒一次給藥量最多不超過2.0mg/ kg羅哌卡因 (ropivacaine) 又名羅比卡因 常用的濃度為0

18、.2%左旋布比卡因 (levobupivacaine) 常用濃度為0.125％～0.15%,,2024/3/20,32,第四章,其他藥物,神經(jīng)破壞藥：乙醇、苯酚骨骼肌松弛藥：乙哌立松、氯唑沙宗可樂定(clonidine) :為α2腎上腺受體激動(dòng)藥 椎管內(nèi)給藥部影響運(yùn)動(dòng)和本體感覺能增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要不良反應(yīng)低血壓和心動(dòng)過緩明顯降低傷害性神經(jīng)元的興奮性氯胺酮 (ketamine):拮抗N－甲基－D－天門冬氨酸（

19、NMDA）受體作用；與阿片受體的相互作用；與單胺受體作用；局部麻醉作用等幾方面有關(guān)。維生素,,2024/3/20,33,第四章,其他藥物,維生素維生素B1(vitamine B1)又名抗神經(jīng)炎素，為水溶性維生素，是糖代謝中所必需的輔酶，還能保持神經(jīng)傳導(dǎo)、心血管、消化和皮膚的正常功能。 維生素B12(vitamine B12)又名氰鈷胺(cyanocobalamin)，為細(xì)胞合成核酸過程中的重要輔酶，參與體內(nèi)膽堿﹑蛋氨酸的合成

20、及脂肪代謝，對保持有髓神經(jīng)纖維的完整功能，修復(fù)神經(jīng)髓鞘，促進(jìn)神經(jīng)再生等方面具有重要作用 膠原酶：具有水解天然膠原蛋白的作用高烏甲素：拉巴烏頭堿，非麻醉性鎮(zhèn)痛藥,,2024/3/20,34,第四章,復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物的科學(xué)原理,2024/3/20,35,第四章,獨(dú)特的三重作用機(jī)制,曲馬多阿片樣作用: 曲馬多及其代謝產(chǎn)物與阿片受體結(jié)合輔助鎮(zhèn)痛作用: 對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取有抑制作用對乙酰氨基酚 (APAP)非阿片類鎮(zhèn)痛藥

21、:具有中樞作用機(jī)制，抑制中樞部位前列腺素的生成可能具有氧化亞氮機(jī)制（全麻藥，阻段中樞神經(jīng)突觸傳遞）兩者以8－12：1的劑量配合，發(fā)揮協(xié)同作用，17分鐘起效，作用維持6-8小時(shí),2024/3/20,36,第四章,,OROS氫嗎啡酮Push Pull? Osmotic Pump（推拉式滲透泵）,,,,,,半滲透性膜,滲透性藥物核心,釋放口,作用之前,作用中,OsmoticPush Compartment,ExpandedPush

22、 Compartment,,Water,,,,,,,,彩色外膜,2024/3/20,37,第四章,OROS®技術(shù)的優(yōu)勢,精確、平穩(wěn)、可控的藥物釋放避免即釋藥物造成的峰谷效應(yīng)含有防止濫用的特性氫嗎啡酮被包在一個(gè)堅(jiān)硬的外殼中無法通過咬碎和咀嚼接觸到藥物因?yàn)閼乙旱酿ざ?，很難用針頭或者鼻吸方法濫用,2024/3/20,38,第四章,骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑,黏貼度更好更小巧、更薄、伸曲度好更美觀三天更換一次患者更容易

23、使用 起效時(shí)間更快局部皮膚的反應(yīng)更小,2024/3/20,39,第四章,骨架擴(kuò)散型芬太尼透皮貼劑,S－cut，更容易使用,2024/3/20,40,第四章,電離子透入療法PCA貼劑 IONSYS,2024/3/20,41,第四章,急性疼痛管理的未來,2024/3/20,42,第四章,IONSYS作用機(jī)制(電離子透入療法),,2024/3/20,43,第四章,PCA貼劑的特點(diǎn),第一個(gè)病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑按需供藥 可置于上臂和前胸部

24、位10分鐘連續(xù)給藥每小時(shí)可以6次給藥，每次40-µg每天不超過80次給藥，然后自動(dòng)失活相對于安慰劑療效卓越和IV PCA嗎啡療效相當(dāng)安全性和耐受性好超過3,000名病人參加研究試驗(yàn),2024/3/20,44,第四章,枸櫞酸芬太尼粘膜制劑,2024/3/20,45,第四章,口腔粘膜制劑特點(diǎn),口腔粘膜生理特點(diǎn)大量的表皮面積統(tǒng)一的溫度高滲透性豐富的血管快速吸收,2024/3/20,46,第四章,給藥新途徑：鞘

25、內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,嗎啡不同給藥途徑比較,2024/3/20,47,第四章,鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,植入性藥泵通過植入體內(nèi)的電腦輸注泵將鎮(zhèn)痛藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，作用于中樞阿片類受體，從而有效緩解疼痛。并且由于所需藥物劑量只相當(dāng)于口服劑量的1/300,避免了成癮性,同時(shí)根據(jù)疼痛類型調(diào)節(jié)輸注模式,長期有效的控制疼痛，可明顯的改善患者生活能力，提高患者生存質(zhì)量。,蛛網(wǎng)膜下腔藥泵：,2024/3/20,48,第四章,鞘內(nèi)藥物的階梯治療,,嗎 啡

26、,氫嗎啡酮,嗎啡（或氫嗎啡酮）＋布比卡因,嗎啡（或氫嗎啡酮）＋可樂定,神經(jīng)病理性疼痛,嗎啡（或氫嗎啡酮）＋布比卡因＋可樂定,芬太尼、蘇芬太尼、咪唑安定、巴氯芬,齊 考 諾 肽,加巴噴丁、NMDA拮抗劑、丁丙諾啡、生長抑素,僅適用于部分經(jīng)嚴(yán)格選擇的病人,新斯的明、阿糖腺苷、痛力克,Stearns, Boortz-Marx, Du Pen, et al. Intrathecal Drug Delivery for the Managemen

27、t of Cancer Pain. THE JOURNAL OF SUPPORTIVE ONCOLOGYanticancer 2005，3（6）：399-408,2024/3/20,49,第四章,鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,蛛網(wǎng)膜下腔藥泵：,2024/3/20,50,第四章,鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,蛛網(wǎng)膜下腔藥泵：,2024/3/20,51,第四章,鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,蛛網(wǎng)膜下腔藥泵：,2024/3/20,52,第四章,思考題,何為阿片類鎮(zhèn)痛藥？