心力衰竭的抗凝治療

1、心力衰竭的抗凝治療,CHF是日益嚴(yán)重的臨床問題,慢性心力衰竭( chronic heart failure，CHF) 是一個常見并且日益嚴(yán)重的臨床問題，普通人群患病率為2%～ 3%，65 歲以上患病率為6%～ 10%.1多數(shù)CHF 的并發(fā)癥與血栓相關(guān)，心衰患者腦卒中、肺栓塞和周圍動脈栓塞事件比一般人群高，輕度心衰患者每年腦卒中發(fā)生率為1.5%，重度心衰每年則為4%.2,1.Dickstein K， et al．Eur Heart J，

2、2008，29 ( 19 ) :2388-244．2. Nguyen KN， et al．Am J Cardiol， 1997，15: 115-119．,心力衰竭合并房顫抗凝治療心力衰竭并發(fā)癥-血栓栓塞預(yù)防及治療老年心衰患者的抗凝治療,慢性心衰患者需要抗凝嗎？,慢性心衰合并房顫：毋庸置疑2006年ACC／AHA／ESC心房顫動處理指南：IA類指證2008年ESC急慢性心力衰竭診斷治療指南： IA類指證2016年ESC急慢

3、性心力衰竭診斷治療指南： IA類指證,慢性心衰合并竇性心律：難以決策 臨床研究顯示抗凝治療并未使心衰患者獲益,心衰患者缺血性卒中發(fā)生率增高,SCD-HeFT 研究顯示，在80 歲以上的普通人群缺血性腦卒中的年發(fā)生率為0.1%～ 0.5%，而CHF 患者為1.5%～ 3.5%，認為可能與左心室射血分數(shù)( left ventricular ejection fraction，LVEF) 下降有關(guān),Freudenberger RS，

4、 et al． ［J］． Circulation，2007，115( 20) : 2637-2641．,SAVE研究顯示心衰患者EF越低，腦卒中風(fēng)險越高 EF每下降5％ ，腦卒中風(fēng)險就增高18％,Loh et al, N Engl J Med 1997; 336:251–257,NOMAS研究證實，LVEF 下降是缺血性腦卒中的危險因素,Hays， et al．［J］． Stroke，2006， 37( 7) : 1715-1

5、719．,2016年ESC房顫危險因素及合并心血管疾病,共列出15項致房顫的危險因素，并根據(jù)HR值進行了危險分層包括基因，年齡，高血壓，心衰，瓣膜病，心肌梗死，甲狀腺功能，肥胖，糖尿病，COPD, OSA, CKD,抽煙，飲酒，劇烈運動,,,2016ESC心衰合并房顫患者抗凝需要評估卒中和出血風(fēng)險（CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED scores）,新型抗凝藥物的出現(xiàn),12,心衰亞組：利伐沙班組主要療效終點和安全性終點

6、發(fā)生率與華法林組相當(dāng),意向性治療人群,主要療效終點：卒中或全身性栓塞,HR 0.91(0.74-1.13),Circ Heart Fail published online May 30, 2013.,累積的事件發(fā)生率(/100患者-年),累積的事件發(fā)生率(/100患者-年),HR 1.05(0.95-1.15),主要安全性終點：大出血或臨床相關(guān)非大出血,心力衰竭合并房顫抗凝治療心力衰竭并發(fā)癥-血栓栓塞預(yù)防及治療老年心衰患者的抗

7、凝治療,心衰合并血栓栓塞的發(fā)生機理,心衰時心腔內(nèi)血流緩慢、湍流以及心腔擴大、室壁運動減弱心衰時外周靜脈血液回流緩慢，因而容易引起VTE、繼而引起肺栓塞心衰時具有高凝狀態(tài),心衰血栓形成的病理生理血流異常、血管壁異常和血液成分異常,心衰患者心腔擴大、收縮力降低、局部室壁運動異常和合并AF都會使心腔內(nèi)血流緩慢淤滯造成血栓形成; 嚴(yán)重心衰患者血漿黏滯度、纖維蛋白原、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物、血纖維蛋白肽A 和D-二聚體水平升高1;心衰患

8、者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也被激活，血漿中血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素水平升高2; 心衰內(nèi)皮功能不全表現(xiàn)為一氧化氮生物活性降低，一氧化氮減少促進單核細胞和血小板黏附在內(nèi)皮組織上，誘發(fā)血栓形成3; 心衰血小板異常主要表現(xiàn)為血小板平均數(shù)量增加和壽命縮短，血小板活性異常和血小板聚集能力增加。循環(huán)的血小板聚集增加與血管阻力增加有關(guān)4,1.Gibbs ，et al． Circulation，2001，103: 1746-1751．2.Sbarouni ，et

9、 al． Am Heart J，1994，127( 3) : 607-612．3. Chong AY，et al． Circulation，2004，110( 13) : 1794-1798．4. Fischer D， et al． Eur Heart J，2005，26( 1) : 65-69．,CHF 是靜脈血栓的獨立危險因素，LVEF 越低，靜脈血栓風(fēng)險越高,Adjusting for other risk factors,

10、 patients with CHF were more likely to develop VTE than patients without CHF, with an adjusted odds ratio (OR) of 2.6 [95% confidence interval (CI), 1.4 to 4.7].,Howell ［J］． J Clin Epidemiol，2001， 54( 8) : 810-816．,推薦使用C

11、aprini評分對VTE風(fēng)險進行評估,2014-2015年中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的診斷與治療專家共識,,VTE危險因素合并存在，加劇VTE風(fēng)險,DVT發(fā)生率(%),危險因素數(shù)量,Anderson FA Jr, et al. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I9-16.,,2016ESC心衰患者血栓風(fēng)險增高患者應(yīng)抗凝治療,心力衰竭合并房顫抗凝治療心力衰竭并發(fā)癥-血栓栓塞預(yù)防及治療老年心衰患者

12、的抗凝治療,老年患者具有自身獨有因素,老年患者心血管疾病、腦血管疾病 、呼吸系統(tǒng)疾病 、糖尿病較常見，且癥狀與體征不典型老年患者通常還伴有腎功能損害、對口服抗凝藥易過敏、其他合并用藥互相作用,孫誠誼, 等. 中國實用外科雜志, 2009(2):176-178. 李小鷹, 等. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2015;34(4):345-352.Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2015;36(46):

13、3238-49.,生理因素,制動：老年住院患者由于生理因素，身體各種功能受限，如行動不便,疾病因素,血液因素,老年人群多種凝血因子的血漿水平變化易導(dǎo)致高凝狀態(tài),老年人合并其他危險因素，顯著增加VTE風(fēng)險,OR值,Weill-Engerer S, et al. J Am Geriatr Soc. 2004;52(8):1299-304.,基于醫(yī)院的多中心、病例對照研究，在19家醫(yī)院老年科篩選年齡≥65歲的患者并臨床觀察超過16個月，共納入

14、310例癥狀性DVT患者和310例隨機選擇的受試者作為對照，篩查23項潛在危險因素,老年心衰患者抗凝治療,急性心衰，病情重，患者臥床時間較長，需要短期應(yīng)用低分子肝素預(yù)防血栓形成；心衰合并心房顫動，權(quán)衡風(fēng)險后選擇抗凝；心衰合并心腔內(nèi)附壁血栓；心衰繼發(fā)于急性肺栓塞；瓣膜置換術(shù)后心衰；Ｉ型和ＩＶ 型肺動脈高壓合并右心衰;慢性心衰因其他因素（骨折）長期臥床等,,,,,,,合并用藥多,冠脈事件風(fēng)險高,腎功能下降,依從性不佳,,老年患者

15、,老年房顫患者面臨眾多挑戰(zhàn),,出血風(fēng)險增高,抗凝率低一定程度源于現(xiàn)有抗凝藥物華法林存在諸多局限性,,關(guān)于出血和卒中風(fēng)險的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0,INR,INR不達標(biāo)栓塞或出血風(fēng)險高,,Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257-e354.,NOACs與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，使用更加簡便,*無需根據(jù)性別、年齡、體重、輕度肝腎功能不全調(diào)整劑量#臨床中僅限于少數(shù)特殊患者長期采用肝素類

16、藥物1天1次注射治療,Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75.,Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75.,拜瑞妥®符合理想抗凝藥物應(yīng)具備的特點,老年患者抗凝藥物安全、合理、有效,老年患者腎功能加速下降需特殊關(guān)注,人體30～40歲后，腎臟的重量開始逐漸減輕，GFR進行性下降，65～7

17、0 歲以后腎功能下降速度加快，70～80歲腎臟的重量下降約20%～30%2,Fehrman-Ekholm I, et al. Scand J Urol Nephrol. 2004;38(1):73-7.Hoang K, et al. Kidney Int. 2003 Oct;64(4):1417-24.,機體步入老年以后，腎臟發(fā)生增齡性改變， 腎單位數(shù)目減少，GFR逐步下降，70歲以后GFR以每年1.05 ml/min 的速

18、率下降1,腎功能下降,有一個不能忽略的臨床問題--腎功能增齡性減退,據(jù)報道，成人GFR每年下降0.4 to 2.6 ml/min。產(chǎn)生機制與慢性炎癥，氧化，RAAS系統(tǒng)對細胞的損傷以及使修復(fù)能力減弱；心血管疾病等相關(guān)表現(xiàn)為腎小球濾過率，鈉重吸收，鉀分泌，Vit D3生成，酸性物質(zhì)的排泄，對激素的反應(yīng)以及調(diào)節(jié)作用等的下降,Gekle, M., Kidney and aging— A narrative review, Exp. Ger

19、ontol. (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.exger.2016.03.013,各NOAC體內(nèi)腎臟代謝及清除途徑存在差異,,,,,達比加群,阿哌沙班,利伐沙班,依度沙班,Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51.達比加群說明書,,備注： 圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs. 非頭對頭比較1. Rivaroxaban SmPC; 2.

20、Dabigatran SmPC;,腎功能不全患者：利伐沙班血藥濃度更穩(wěn)定,31,,輕度腎功能不全：CrCI 50-79ml/min中度腎功能不全：CrCI 30-49ml/min重度腎功能不全：CrCI 15-29ml/min,利伐沙班是目前唯一對腎功能不全特定劑量進行驗證的NOAC,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891; 2. Granger CB et

21、 al. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093–2104; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139–1151,ROCKET AF 腎功能不全亞組證實： 利伐沙班有效降低中度腎功能不全房顫患者卒中,ITT人群,利伐沙班 1

22、5mg&20mg OD有效預(yù)防房顫的卒中發(fā)生,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891.2. Fox KA et al. Eur Heart J. 2011;32(19):2387–2394.,老年人胃腸道功能下降，胃黏膜防御修復(fù)機制退化,海峽藥學(xué),2001,02:86-87.中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會虛證與老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會:,2015:3.Gastroenter

23、ology. 2007 Dec;133(6):1938-47.,大多是研究某種藥物的消化道不良反應(yīng)，沒有發(fā)現(xiàn)對老年人整體的消化道不良反應(yīng)發(fā)生率的流行病學(xué)資料,胃腸道功能下降,成分：甲磺酸達比加群酯制劑：膠囊（酒石酸顆粒）,酸性環(huán)境溶解吸收,酒石酸顆粒在胃內(nèi)崩解，瞬間釋放大量酸性物質(zhì)，刺激胃粘膜,無需考慮胃腸內(nèi)的酸堿值，對胃腸道的刺激少,與達比加群相比，利伐沙班對胃腸道刺激更小,成分：利伐沙班制劑：片劑,不受H2受體拮抗劑和

24、抗酸劑導(dǎo)致的胃內(nèi)PH變化的影響,BLOOD, 2012 ,119(13):3016-3023.J Thromb Thrombolysis (2014) 37:217–233.Clin Pharmacokinet (2014) 53:1–16.,35,老年人合并用藥多22%的藥物不良反應(yīng)由藥物間相互作用引起,一項納入768例社區(qū)老年人的研究顯示，89.20%的老年人長期服藥，平均每人服藥（2.88±2.02）種,,藥物間相

25、互作用,22%的藥物不良反應(yīng)是由藥物間相互作用引起的,中國醫(yī)院用藥評價與分析,2011,11:1053-1054.Crit Rev Oncol Hematol. 2003 Nov;48(2):133-43.,合并用藥多,胺碘酮對利伐沙班的影響很小，肌酐清除率＜50 ml/min時需謹慎使用胺碘酮輕度增加達比加群血漿濃度，如果僅存在達比加群與胺碘酮的藥物相互作用無需劑量調(diào)整,P-gp在藥物吸收轉(zhuǎn)運過程(除了利伐沙班外)和腎清

26、除過程中可發(fā)生藥物相互作用CYP3A4在利伐沙班和阿派沙班肝清除中可有影響通過上述兩個途徑代謝的藥物可能會與NOAC產(chǎn)生競爭性影響，從而升高NOAC血漿濃度,Europace (2013) 15, 625–651,NOACs的藥代動力學(xué)特點及藥物相互作用,達比加群和依度沙班與維拉帕米聯(lián)用時需減少劑量，或服用時間間隔2小時以上,,,NOACs與維拉帕米,NOACs與胺碘酮,2015EHRA更新：NOAC與抗心律失常藥聯(lián)用藥代動力學(xué)特點

27、及藥物相互作用,禁止合用,,,,可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評價,需調(diào)整劑量,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,#：說明書指定劑量從5mg減少到2.5mg，一日兩次，如果三個條件都滿足：年齡≥80歲，體重≤ 60Kg，血清肌酐≥1.5mg/dL%：重量和腎功能調(diào)節(jié)后年齡無明顯影響,,新指南更新：利伐沙班可與決奈達隆合用,禁止合用,,,,可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評價,需調(diào)

28、整劑量,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,2015EHRA更新：NOAC與其他藥物聯(lián)用藥代動力學(xué)特點及藥物相互作用,禁止合用,,,,可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評價,需調(diào)整劑量,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,***：一些相互作用導(dǎo)致NOAC血漿水平減少,2015EHRA更新：NOAC與其他藥物聯(lián)用藥代動力學(xué)特點及藥物相互作用,老年記憶力減退，超過50%

29、有漏服現(xiàn)象,一項納入3586例60歲以上老年患者的調(diào)查問卷顯示，93.23%的老年人從未采取過任何措施提醒自己服藥，56.3%的老年人有“ 漏服”藥物現(xiàn)象,,忘記服藥,中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007,05:646-648.,依從性不佳,加拿大真實世界數(shù)據(jù)：利伐沙班停止服藥、漏服、用藥錯誤比例低于其他OAC,加拿大一項全國抽樣調(diào)查，納入266例患者及178名醫(yī)生，目的是評估真實世界中口服抗凝藥預(yù)防卒中患者及醫(yī)生的價值觀、依從性及經(jīng)驗,利伐沙