支氣管鏡介入治療用抗結(jié)核藥物緩釋劑的研究.pdf

1、耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生給結(jié)核病的治療帶來了新的難題，使常規(guī)的治療手段很難達(dá)到滿意的治療效果。支氣管鏡介入治療是一種可直視病灶局部的靶向治療方式，其投遞藥物多為口服或靜脈真溶液藥物或凝膠藥物，雖然靶向性強(qiáng)、藥物劑量控制準(zhǔn)確,但是藥物的緩釋效果差，肺內(nèi)的呼吸擠壓還會阻礙凝膠藥物向遠(yuǎn)端注入，影響治療效果。因此本課題選擇水溶性藥物環(huán)丙沙星作為研究對象，開發(fā)其緩釋微粒，作為支氣管鏡介入治療用專屬藥物。
　　本研究以殼聚糖作為藥物載體，環(huán)丙沙星作為

2、研究藥物，應(yīng)用乳化交聯(lián)法制備環(huán)丙沙星殼聚糖微球，并對其粒徑、粒徑分布、載藥量、包封率、通透性、降解度、肺部滯留性，緩釋性，安全性等方面進(jìn)行評價，進(jìn)而評估其經(jīng)支氣管鏡介入給藥的可行性，以期達(dá)到抗結(jié)核藥物環(huán)丙沙星肺部緩慢持續(xù)釋放，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性的目的。
　　第一部分：環(huán)丙沙星殼聚糖微球的制備及體外釋放初步研究
　　制備支氣管鏡介入治療用環(huán)丙沙星緩釋微球，并通過考察環(huán)丙沙星殼聚糖微球多種影響因素，并對其表征及理化性質(zhì)

3、進(jìn)行評價，篩選出適合支氣管鏡介入治療用處方工藝。以戊二醛作為交聯(lián)劑，采用乳化交聯(lián)法制備環(huán)丙沙星殼聚糖緩釋微球，正交實驗設(shè)計篩選處方工藝，并應(yīng)用掃描電鏡、激光粒度儀、UV等檢測手段對其形態(tài)、粒徑、載藥量、包封率及恒溫條件下體外釋放度等指標(biāo)進(jìn)行測定。制備的環(huán)丙沙星殼聚糖微球球型完整，球體光滑，粒度分布均勻符合正態(tài)性分布，80%以上的微球粒徑大小120-160μm，平均粒徑（142.31±7.85）μm，平均載藥量（14.20±0.61）%，

4、平均包封率（56.43±1.31）%。該微球能順利通過7號針頭，可經(jīng)支氣管鏡介入導(dǎo)管順暢注射。在恒溫條件下，殼聚糖微球緩釋時間可達(dá)到48h，較明顯的延緩了水溶性藥物的釋放時間。
　　第二部分：環(huán)丙沙星殼聚糖多重交聯(lián)微球的制備及體外評價
　　為了更有效的延緩環(huán)丙沙星藥物的釋放時間，選取非離子型表面活性劑乙基纖維素作為輔料，制備環(huán)丙沙星殼聚糖-乙基纖維素多重交聯(lián)微球。采用乳化交聯(lián)法制備多重交聯(lián)微球，以體外釋放度作為主要參考指標(biāo)，

5、通過正交實驗結(jié)果優(yōu)化處方，綜合考察該處方工藝制備的多重交聯(lián)微球，對其體外釋放度、體外降解度等情況進(jìn)行評價。對處方條件下制備的殼聚糖緩釋微球的形態(tài)、粒徑分布、Zeta電位等指標(biāo)進(jìn)行檢測，評定該多重交聯(lián)微球的表征。制備3批殼聚糖載藥微球，呈肉眼顆粒狀，光鏡觀察球型圓整，黏連較少，電鏡觀察球體表面光滑，但存在少量褶皺；粒度分布均勻，平均粒徑（142.31±7.85）μm，平均Zeta電位值為（51.68±2.3）mV；在恒溫條件下，多重交聯(lián)微

6、球緩釋時間可達(dá)到144h，較普通殼聚糖微球表現(xiàn)出更出色的緩釋效果，更加明顯的延緩了水溶性藥物的釋放時間，為接下來的體內(nèi)實驗提供了研究依據(jù)，更進(jìn)一步的達(dá)到了支氣管鏡介入給藥后靶向緩釋的研究目的。
　　第三部分：緩釋系統(tǒng)體內(nèi)生物相容性及安全性的初步研究
　　綜合考察該處方工藝制備的載藥微球，需對其藥效學(xué)、藥動學(xué)及毒理學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評價。通過兔肺內(nèi)注入載藥微球，考察2周內(nèi)不同組別兔體溫、進(jìn)食、活動性等方面的變化，發(fā)現(xiàn)兔沒有表現(xiàn)出明顯的