BCL-2基因多態(tài)性與高發(fā)區(qū)人群食管、賁門癌及其癌前病變發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:我國(guó)是食管癌的高發(fā)地區(qū),每年因食管癌死亡者約15萬(wàn)人,占全世界食管癌死亡人數(shù)的1/2。河北省磁縣、涉縣地處太行山南麓,是國(guó)內(nèi)主要食管癌高發(fā)區(qū),近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)該地區(qū)賁門癌的發(fā)病率也處于較高水平,存在食管癌和賁門癌共同高發(fā)的現(xiàn)象,具有相似的流行病學(xué)特征及環(huán)境危險(xiǎn)因素。研究表明營(yíng)養(yǎng)缺乏、不良的生活飲食習(xí)慣以及吸煙、飲酒等環(huán)境因素是食管癌和賁門癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素,但并不是暴露于相同環(huán)境因素中的所有人群都發(fā)病,提示個(gè)體之間存在遺傳易感性的

2、差異,并且這種易感性差異在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。因此探討與食管癌、賁門癌相關(guān)的多基因遺傳特征十分必要。
　　 BCL-2基因是一種癌基因,在細(xì)胞分化早期通過(guò)對(duì)抗促凋亡因子而延長(zhǎng)細(xì)胞的生存期,使已有DNA受損的細(xì)胞永生化,從而增加其他基因突變的機(jī)會(huì),與腫瘤的早期形成密切相關(guān)。本課題檢測(cè)了凋亡抑制基因BCL-2啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)-938(C/A)基因多態(tài)性,以探索其與太行山南麓高發(fā)區(qū)人群食管癌(Esophageal carcin

3、oma,EC)、賁門癌(Gastric cardiacadenocarcinoma,GCA)及其癌前病變(precancerous lesions)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。
　　 方法:采用基于人群的病例-對(duì)照研究方法,對(duì)766例個(gè)體(食管癌145例、食管癌前病變165例、賁門癌169例、賁門癌前病變92例和正常對(duì)照195例)進(jìn)行研究。所有標(biāo)本均取自內(nèi)鏡活檢的食管、賁門粘膜組織,同時(shí)記錄個(gè)人史、吸煙飲酒狀態(tài)、家族史等信息,并排除自身其

4、它惡性腫瘤史。組織DNA的提取采用UNIO-10柱式動(dòng)物基因組DNA抽提試劑盒提供的方法進(jìn)行,應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphasm,PCR-RFLP)方法檢測(cè)BCL-2的基因型,任選顯示不同基因型的標(biāo)本進(jìn)行DNA測(cè)序。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0版軟件包(SPSS Company,Chicago

5、,Illinois,USA)進(jìn)行,P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)BCL-2基因型在正常對(duì)照組中的分布情況進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡分析。病例組與對(duì)照組的基因型分布比較采用行×列表卡方檢驗(yàn)。以非條件Logistic回歸模型計(jì)算經(jīng)性別、年齡、吸煙、飲酒狀況和上消化道癌家族史校正的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度的比值比(odds ratio,OR)及其95％可信區(qū)間(confidence interval,CI)。
　　 結(jié)果:
　　

6、 1研究對(duì)象的一般特征:
　　 1.1食管癌、癌前病變組的吸煙者比例(分別為46.2％和38.2％、)與對(duì)照組(34.4％)相比,食管癌組有顯著性差異(X2值為4.889,P值為0.027),經(jīng)年齡、性別、家族史和飲酒校正后的OR值為4.405(95％CI=0.838-2.646)。
　　 1.2賁門癌、癌前病變組吸煙比例(分別為56.8％和43.5％)顯著高于對(duì)照組(34.4％)(X2=18.446和2.223,P=0

7、.000和0.136),經(jīng)性別、年齡等調(diào)整后的OR值為3.158(95％CI=1.624-6.140)。
　　 1.3食管癌、癌前病變組及賁門癌、癌前病變組的家族史比例分別為(35.2％、40.0％、33.1％、43.5％)顯著高于對(duì)照組(33.8％),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);以上四組中飲酒患者比例與對(duì)照組相比,亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 2 BCL-2-938 SNP與食管癌、賁門癌及其癌前病變的關(guān)系2.1食管癌及

8、癌前病變組與對(duì)照組中BCL-2多態(tài)位點(diǎn)的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05),三組BCL-2-938位點(diǎn)AA、CA、CC基因型頻率分別為11.0％、40.7％、48.3％;11.5％、41.8％、46.7％;19.0％、47.2％、33.8％,CC基因型在食管癌、癌前病變組與對(duì)照組間分布有顯著性差異(P值均＜0.05),與AA基因型相比攜帶CC基因型個(gè)體可顯著增加食管癌及癌前病變發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、年齡、吸煙、

9、飲酒、家族史校正后的OR值分別2.418(95％CI=1.245-4.696)和2.386(95％CI=1.195-4.764)。
　　 2.2賁門癌、癌前病變組與對(duì)照組中的BCL-2多態(tài)位點(diǎn)的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05),三組BCL-2-938AA、CA、CC基因型頻率在分別為10.7％、40.8％、48.5％;8.7％、42.5％、47.8％和19.0％、47.2％、33.8％。BC-2-

10、938CC基因型頻率在賁門癌前病變組、賁門癌組均顯著高于對(duì)照組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05),與AA基因型相比,攜帶CC基因可顯著增加賁門癌及其癌前病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、年齡、吸煙、飲酒、家族史校正后的OR值分別2.564(95％CI=1.268-5.184)和2.810(95％CI=1.179-6.639)。
　　 3分層分析
　　 3.1根據(jù)個(gè)體吸煙狀況進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),吸煙陽(yáng)性組中,與AA基因型相比攜帶CC基

11、因型明顯增加食管癌、賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、年齡、家族史、飲酒校正后的OR值分別為3.176(95％CI=1.009-9.994)和3.635(95％CI=1.226-10.777)。但該分層分析未發(fā)現(xiàn)BCL-2-938 SNP對(duì)食管癌前病變及賁門癌前發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。在食管賁門癌患者吸煙陽(yáng)性組中攜帶CC基因型與AA基因型相比可顯著增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 3.2根據(jù)個(gè)體飲酒狀況進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),與AA基因型相比,攜帶CC基因型可

12、顯著增加非飲酒個(gè)體食管癌及其癌前病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)性別、年齡、家族史、吸煙校正后的OR值分別為2.641(95％CI=1.197-5.825)和2.097(95％CI=1.012-4.344);在賁門癌及癌前病變組中攜帶CC基因型與AA型相比可顯著增加非飲酒個(gè)體的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)其他因素校正后的OR值分別為2.379(95％CI=1.053-5.377)和3.708(95％CI=1.278-10.760)。而BCL-2-938 C/A SN

13、Ps并不影響飲酒史陽(yáng)性個(gè)體的食管癌、賁門癌及其癌前病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 3.3根據(jù)有無(wú)上消化道家族史分層分析發(fā)現(xiàn),與BCL-2-938C/ASNP的AA基因型相比,攜帶CC基因型可顯著增加UGIC家族史陰性的個(gè)體食管癌及其癌前病變、賁門癌及其癌前病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(P值均＜0.05),經(jīng)性別、年齡、吸煙、飲酒校正后的OR值分別為2.692(95％CI=1.162-6.232)、2.452(95％CI=1.078-5.573)和2.

14、632(95％CI=1.148-6.032)、4.240(95％CI=1.419-12.671)。而在UGIC家族史陽(yáng)性組中三種基因型分布頻率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 3.4根據(jù)性別進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),與AA基因型相比,CC基因型可增加男性患賁門腺癌及其癌前病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)年齡、吸煙、飲酒狀況和家族史校正后的OR值分別為2.563(95％CI=1.003～6.551)、4.178(95％CI=1.098～15.889),但未發(fā)現(xiàn)B

15、CL-2-938C/A SNPs與食管鱗癌及其癌前病變發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
　　 結(jié)論:
　　 1.BCL-2-938 CC基因型與AA基因型相比可顯著增加食管癌、賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)與AA基因型相比,CC基因型亦可顯著增加食管及賁門癌前病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 2.吸煙可顯著增加高發(fā)區(qū)人群食管癌、賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)吸煙陽(yáng)性組中BCL-2-938 CC基因型攜帶者食管癌及賁門癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加。