MDR1基因多態(tài)性與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性研究.pdf

1、目的：
　　探討中國漢族人群多藥耐藥基因（MDR1）3個位點的單核苷酸多態(tài)（rs3842、rs2032582、rs3213619）與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系，以及探索其與膀胱癌病理分級、分期相關(guān)性。
　　對象和方法：
　　采用病例-對照研究的方法，共包含1184例研究對象。病例組為天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科535例膀胱癌患者，均為漢族，并且病理結(jié)果證實為膀胱尿路上皮癌，無其他腫瘤病史，有完整的隨訪資料；對照組為同期來天津醫(yī)

2、科大學(xué)第二醫(yī)院隨機體檢且確認(rèn)未罹患腫瘤、性別、年齡與病例組相匹配的649例志愿者。抽取每例參與者5ml靜脈血液用于全基因組DNA的提取。采用LDR-snp方法對病例組及對照組人群進(jìn)行基因型分型。
　　統(tǒng)計分析：
　　采用t檢驗（連續(xù)變量）和χ2檢驗（分類變量）比較病例組和對照組年齡、性別、吸煙狀況、等位基因頻率以及基因型頻率分布；以擬合優(yōu)度χ2檢驗在對照組人群中進(jìn)行 Hardy-Weinberg平衡檢驗，以比較對照組人群實際

3、基因型頻率與預(yù)測基因型頻率吻合程度，判斷基因型鑒定結(jié)果是否符合隨機人群分布標(biāo)準(zhǔn)；以非條件多因素Logistic回歸模型計算相對危險度（odds ratios，OR）及95％可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示各基因型與膀胱尿路上皮癌風(fēng)險的相對風(fēng)險度。用Q檢驗統(tǒng)計學(xué)方法檢測分層亞組ORs之間的異質(zhì)性。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計分析采用 SPSS13.0軟件進(jìn)行。
　　

4、結(jié)果：
　　1.病例組和對照組臨床基本資料特點
　　通過分析分析病例組和對照組的臨床資料，病例組和對照組的年齡、性別比例構(gòu)成無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。病例組中吸煙人數(shù)比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明吸煙是膀胱癌發(fā)病的危險因素之一。對照組rs3842、rs2032582、rs3213619基因型頻率均符合Hardy-Weinberg平衡，說明群體具有良好代表性。
　　2.單核苷酸多態(tài)性rs3

5、842與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系
　　在病例組及對照組中，G等位基因的分布沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.171）；與AA基因型相比， AG+GG基因型顯著增加中國漢族人群中膀胱癌發(fā)病風(fēng)險（P=0.035，OR=1.28,95%CI=1.02-1.62，經(jīng)年齡、性別、吸煙史校正后）。
　　3.單核苷酸多態(tài)性rs3842與膀胱癌病理分級、分期關(guān)系
　　與基因型AA相比，AG+GG基因型明顯增加高級別、非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）發(fā)

6、病風(fēng)險（年齡、性別和吸煙校正P=0.037，OR=1.34,95%CI=1.02-1.76；P=0.036.OR=1.30,95%CI=1.02-1.66），而與低級別、肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性（年齡、性別和吸煙校正后P=0.180,OR=1.24,95%CI=.091-1.70；P=0.325，OR=1.25,95%CI=0.80-1.94)。然而對各亞組ORs間的異質(zhì)性進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示各亞組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（

7、低級別 vs高級別， P=0.655；NMIBCvsMIBC，P=0.456），表明單核苷酸多態(tài)性rs3842與膀胱癌病理分級、分期無相關(guān)性。
　　4.單核苷酸多態(tài)性rs2032582與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系
　　在病例組中 T、A等位基因所占比例與對照組中所占比例無明顯差異（P=0.409，P=0.398）；以GG基因型為參照，GA基因型能增加中國漢族人群膀胱癌發(fā)病風(fēng)險（年齡、性別、吸煙校正后P=0.038，OR=1.56.9

8、5%CI=1.02-2.36），而其他基因型與膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險均無相關(guān)性。
　　5.單核苷酸多態(tài)性rs2032582與膀胱癌病理分級、分期關(guān)系
　　與 GG基因型相比，似乎 AG基因型增加了低級別、非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）發(fā)病風(fēng)險（年齡、性別、吸煙校正P=0.038，OR=1.79,95%CI=1.03-3.10；P=0.045，OR=1.57,95%CI=1.01-2.44），而與高級別、肌層浸潤性膀胱癌無相關(guān)性（

9、經(jīng)年齡、性別、吸煙校正后P=0.136，OR=1.47,95%CI=0.89-2.46；P=0.236， OR=1.66,95%CI=0.72-3.84）。而其他基因型與膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險及病理分級、分期均無相關(guān)性。
　　6.單核苷酸多態(tài)性rs3213619與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系
　　病例組中 C等位基因所占比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.024， OR=1.47,95%CI=1.02-1.96，經(jīng)年齡、性別、吸煙情況

10、校正后）；以TT基因型為參照，TC/CC基因型明顯增加膀胱癌患者的發(fā)病風(fēng)險（經(jīng)年齡、性別、吸煙校正后P=0.01，OR=1.89,95%CI=0.98-2.47）。
　　7.單核苷酸多態(tài)性rs3213619與膀胱癌病理分級、分期關(guān)系
　　與TT基因型相比，TC/CC基因型能明顯增加中國漢族人群中低級別、非肌層浸潤性膀胱癌發(fā)病風(fēng)險（經(jīng)年齡、性別及吸煙校正后 P=0.012， OR=1.56,95%CI=0.94-1.78；P=

11、0.026，OR=1.30,95%CI=0.96-1.69），而與高級別、肌層浸潤性膀胱癌無相關(guān)性（P=0.154，P=0.725）。各亞組 ORs之間的異質(zhì)性檢測結(jié)果提示亞組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（低級別 vs高級別， P=0.346；NMIBCvsMIBC，P=0.476），表明單核苷酸多態(tài)性rs3213619與膀胱癌病理分級、分期無相關(guān)性。
　　結(jié)論：
　　1、本實驗表明 MDR1基因多態(tài)位點 rs3842AG/GG、rs

12、2032582GA、rs3213619TC/CC基因型可以增加中國漢族人群膀胱尿路上皮癌發(fā)病風(fēng)險，未來可能成為預(yù)測中國漢族人群膀胱癌發(fā)病風(fēng)險理想生物標(biāo)志物。
　　2、單核苷酸多態(tài)性 rs3842、rs2032582、rs3213619與中國漢族人群膀胱尿路上皮癌病理分級、分期無相關(guān)性。但需要進(jìn)一步大樣本、多中心實驗來證實。
　　3、本研究在先前的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善了膀胱癌血液標(biāo)本庫，為后期研究SNP與膀胱癌復(fù)發(fā)及預(yù)后的關(guān)系提供