國產(chǎn)生物降解雷帕霉素藥物洗脫支架的藥物代謝動力學(xué)研究.pdf

1、研究背景:支架置入術(shù)后仍有大約20-30％的患者出現(xiàn)再狹窄，這已成為影響經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)遠(yuǎn)期療效的主要障礙。雖然目前非生物降解藥物洗脫支架(DES)在試驗(yàn)和臨床應(yīng)用方面取得了令人矚目的成就，但非生物降解DES所存在的內(nèi)皮化延遲、支架內(nèi)血栓形成、晚期的支架貼壁不良、支架處動脈瘤形成、多聚物引起的炎癥反應(yīng)和過敏反應(yīng)也越來越引起人們的注意。研究顯示，目前使用的非生物降解DES并不減少死亡和急性心肌梗死的發(fā)生率。這一結(jié)果提示非生物

2、降解DES的支架結(jié)構(gòu)可能需要進(jìn)一步改進(jìn)。而可生物降解DES由于可以在體內(nèi)完全降解，很可能是今后DES發(fā)展的一個(gè)重要方向。現(xiàn)在我國使用非生物降解DES還較多依賴進(jìn)口，價(jià)格昂貴，限制了其在國內(nèi)的使用，所以其國產(chǎn)化也勢在必行。到目前為止，有關(guān)雷帕霉素DES的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)研究十分稀少，藥物濃度的測定方法也多采用精度較低的高壓液相色譜(HPLC)法，而且至今尚無有關(guān)可生物降解涂層雷帕霉素DES的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道。 目的:為

3、了研制新一代生物降解DES，并實(shí)現(xiàn)其國產(chǎn)化，本研究探索:①國產(chǎn)生物降解雷帕霉素藥物洗脫支架的構(gòu)建和體外藥物代謝動力學(xué)；②研究國產(chǎn)生物降解雷帕霉素藥物洗脫支架在小型豬冠狀動脈模型體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)。 方法:本研究中國產(chǎn)生物降解聚乳酸-聚羥乙酸(PLGA)涂層雷帕霉素DES由微創(chuàng)中國有限公司提供，攜帶雷帕霉素的劑量為170μg/cm2。 本研究采用高精度的高壓液相色譜-質(zhì)譜(HPLC-MS)法，應(yīng)用小型豬冠狀動脈模型研究PL

4、GA涂層雷帕霉素DES的藥物代謝動力特點(diǎn)和藥物體內(nèi)分布情況。 體外藥物釋放研究：采用37℃血漿/生理鹽水動脈血流模型，測試了兩組(快釋放組和慢釋放組)PLGA涂層雷帕霉素DES在90天過程中的藥物釋放特性。體內(nèi)藥物釋放研究：于10只小型豬冠狀動脈左前降支和右冠狀動脈內(nèi)共放置18枚國產(chǎn)PLGA涂層雷帕霉素DES。在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)(1.5小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、3天、7天和28天)，不同時(shí)間組的動物(N=1,1,2,2,2,2)在完

5、成冠狀動脈造影后處死。于0,10,20,30分鐘；1,2,6，24小時(shí)及3,7,28天時(shí)采取血液標(biāo)本以測定雷帕霉素血藥濃度。應(yīng)用高壓液相色譜/質(zhì)譜分析法測定雷帕霉素血藥濃度、冠狀動脈內(nèi)濃度、心肌組織內(nèi)濃度以及腎臟和肝臟內(nèi)的濃度。 結(jié)論:本研究建立的雷帕霉素HPLC-MS測試方法，精度高，準(zhǔn)確性好，適用于測試和評價(jià)DES體內(nèi)藥物代謝特性。國產(chǎn)PLGA涂層可以通過調(diào)整涂層與藥物混合的比例改變藥物釋放特性，從而為DES提供了一個(gè)良好的