三氧化二砷洗脫支架體內(nèi)體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的
　　通過實(shí)驗(yàn)考查三氧化二砷洗脫支架在體內(nèi)、體外的藥物釋放行為特征，為臨床合理使用提供參考依據(jù)。
　　方法
　　一、ICP-MS測(cè)定血液樣品中砷濃度的方法學(xué)研究
　　從特異性、線性范圍、檢出限、定量限、精密度、準(zhǔn)確度、回收率以及質(zhì)量控制等方面對(duì)ICP-MS測(cè)定血液樣品中砷濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證。
　　二、體內(nèi)藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究
　　將不同載藥量的三氧化二砷洗脫支架（10、50和250μg∕枚）置入家兔

2、髂動(dòng)脈（1枚∕只），28d內(nèi)多次耳緣靜脈取血，分離得到血漿后微波消解，使用ICP-MS測(cè)定血漿砷濃度，繪制藥-時(shí)曲線，采用非房室模型統(tǒng)計(jì)矩原理計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　　于家兔耳緣靜脈注射與載藥支架等劑量的亞砷酸溶液，24h內(nèi)多次取血，血樣處理方式與檢測(cè)方法同上，將藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與置入實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較。
　　三、體外藥物釋放研究
　　用磷酸緩沖鹽溶液及恒溫振蕩器模擬體內(nèi)環(huán)境，對(duì)置入實(shí)驗(yàn)所用的中、高劑量三氧化二砷洗脫支架進(jìn)行體

3、外釋放考察，28d內(nèi)多次取樣，微波消解樣液，ICP-MS測(cè)定溶出介質(zhì)中砷濃度，繪制體外釋放曲線，將其結(jié)果與體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)進(jìn)行比較。
　　直接微波消解三氧化二砷洗脫支架，ICP-MS測(cè)定樣液砷濃度，計(jì)算支架含藥量。
　　結(jié)果
　　一、ICP-MS測(cè)定血液樣品中砷濃度的方法學(xué)研究
　　本測(cè)定方法可有效減少質(zhì)譜干擾及非質(zhì)譜干擾，特異性較好。砷濃度在0～100ppb范圍內(nèi)對(duì)待測(cè)溶液實(shí)現(xiàn)全覆蓋，r2＞0.999。儀器檢出限為

4、0.175ppb，方法定量限為5.83ppb。平行5份樣品的RSD在1.26～3.78％?？偧訕踊厥章蕿?07.28%。對(duì)蝦標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)控檢測(cè)結(jié)果與標(biāo)示值基本吻合。
　　二、體內(nèi)藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究
　　在支架置入后6h，3個(gè)劑量組均基本達(dá)到血漿砷濃度峰值。14d左右，體內(nèi)砷的清除開始快于支架表面 As2O3的釋放。不同劑量組的藥-時(shí)曲線走勢(shì)基本一致，血砷濃度變化平穩(wěn)。組間Cmax、AUC(0-t)和MRT(0-t)變化很小，

5、而AUC(0-∞)和MRT(0-∞)組間差異相對(duì)較大。
　　在靜脈注射亞砷酸溶液后，血漿砷濃度很快升高，經(jīng)過波動(dòng)后在6h左右達(dá)峰，且濃度數(shù)值明顯高于支架置入實(shí)驗(yàn)。組間AUC(0-t)與劑量成正相關(guān)性，r2＝0.9755。三、體外藥物釋放研究
　　1d左右As2O3的釋放率達(dá)100%，組間劑量比值為1:5，Cmax之比為1:7.1，接近劑量比值。
　　50μg組的含藥量為標(biāo)示值的64.61±1.66%，250μg組的含藥

6、量為標(biāo)示值的74.87±0.66%。
　　結(jié)論
　　本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用微波消解、ICP-MS檢測(cè)血液樣品中砷濃度的方法準(zhǔn)確、可靠。
　　三氧化二砷洗脫支架在置入家兔髂動(dòng)脈后的藥物釋放過程屬于緩慢釋放，沒有突釋效應(yīng)。支架載藥量的增加不明顯增加暴露量，而是延長了暴露時(shí)間，故不有效增強(qiáng)砷對(duì)人體的毒性。
　　三氧化二砷洗脫支架的體外釋放迅速，便于常規(guī)質(zhì)控檢測(cè)。同批次支架個(gè)體含藥量差異小，但與標(biāo)示值之間存在一定差距，還需改善藥物涂