阿齊沙坦衍生物的藥物代謝動力學和藥物效應學研究.pdf

1、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降壓平穩(wěn)、作用時間長，而且不影響前列腺素合成和緩激肽降解，從而不引起干咳和血管神經性水腫，其與噻嗪類利尿藥合用可降低高血壓病人的耐受性。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降壓療效明確，不良反應少，其在全球抗高血壓藥物市場的占有額僅次于鈣離子拮抗劑。沙坦類藥物為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的代表藥物，其中阿齊沙坦由于具有較好的臨床和市場前景，已成為各大醫(yī)藥公司競相開發(fā)的對象。本課題嘗試對阿齊沙坦成酯，制備成一系列前藥，在通過藥動學和藥

2、效學實驗，篩選出療效和阿齊沙坦酯相近或更好的新化合物。
　　阿齊沙坦結構中具有羧基，其體內吸收較差，不利于被制成藥用劑型，目前市場上主要以阿齊沙坦酯的形式存在。從提高生物利用度和降壓效果等方面考慮，本課題嘗試對阿齊沙坦成酯，酯類前藥常用來掩蔽水溶性藥物中的羧酸的帶電荷基團，從而增加原藥的脂溶性，提高它們的被動膜滲透性。當酯類前藥進入人體以后，血液、肝臟及其他組織器官中普遍存在的酯酶可以將酯鍵水解。
　　本論文將阿齊沙坦分別與

3、1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯、異丙基氯甲基碳酸酯、1-氯乙基異丙基碳酸酯以及川芎嗪成酯制備成QR01001、QR01002、QR01003、QR01019化合物。通過對成酯后化合物和阿齊沙坦酯在正常SD大鼠體內的藥代動力學研究，以阿齊沙坦酯為對照，篩選出生物利用度較高的QR01019化合物，并對QR01019化合物進行藥效學研究。
　　藥物代謝動力學研究結果：QR01001、QR01003化合物的生物利用度與阿齊沙坦酯的生物利用度相當，

4、QR01002化合物的生物利用度低于阿齊沙坦酯的生物利用度， QR01019化合物的生物利用度高于阿齊沙坦酯的生物利用度，其相對生物利用度為176.37％。
　　正常SD大鼠單次給藥的藥效學研究結果：與陰性對照組相比，QR01019化合物和阿齊沙坦酯均具有降血壓的作用，3h降壓幅度最大。與阿齊沙坦酯相比，QR01019化合物的降壓作用弱于阿齊沙坦酯。與陰性對照組相比，QR01019化合物和阿齊沙坦酯均具有增加大鼠心率的作用。與阿齊

5、沙坦酯相比，QR01019化合物增加大鼠心率的作用弱于阿齊沙坦酯。
　　自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）持續(xù)兩周給藥的藥效學研究結果：與陰性對照組相比，給藥3h之后，QR01019中、高劑量組以及阿齊沙坦酯組均具有顯著的降低SHR大鼠的血壓作用，給藥的第二天即可達到穩(wěn)定的降壓幅度，并持續(xù)到給藥結束。停藥一周時，QR01019化合物組和阿齊沙坦酯組大鼠的血壓有所升高，但它們仍具有降壓作用，停藥兩周后，QR01019化合物組和阿齊沙坦酯組大