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文檔簡介
1、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降壓平穩(wěn)、作用時間長,而且不影響前列腺素合成和緩激肽降解,從而不引起干咳和血管神經性水腫,其與噻嗪類利尿藥合用可降低高血壓病人的耐受性。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降壓療效明確,不良反應少,其在全球抗高血壓藥物市場的占有額僅次于鈣離子拮抗劑。沙坦類藥物為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的代表藥物,其中阿齊沙坦由于具有較好的臨床和市場前景,已成為各大醫(yī)藥公司競相開發(fā)的對象。本課題嘗試對阿齊沙坦成酯,制備成一系列前藥,在通過藥動學和藥
2、效學實驗,篩選出療效和阿齊沙坦酯相近或更好的新化合物。
阿齊沙坦結構中具有羧基,其體內吸收較差,不利于被制成藥用劑型,目前市場上主要以阿齊沙坦酯的形式存在。從提高生物利用度和降壓效果等方面考慮,本課題嘗試對阿齊沙坦成酯,酯類前藥常用來掩蔽水溶性藥物中的羧酸的帶電荷基團,從而增加原藥的脂溶性,提高它們的被動膜滲透性。當酯類前藥進入人體以后,血液、肝臟及其他組織器官中普遍存在的酯酶可以將酯鍵水解。
本論文將阿齊沙坦分別與
3、1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯、異丙基氯甲基碳酸酯、1-氯乙基異丙基碳酸酯以及川芎嗪成酯制備成QR01001、QR01002、QR01003、QR01019化合物。通過對成酯后化合物和阿齊沙坦酯在正常SD大鼠體內的藥代動力學研究,以阿齊沙坦酯為對照,篩選出生物利用度較高的QR01019化合物,并對QR01019化合物進行藥效學研究。
藥物代謝動力學研究結果:QR01001、QR01003化合物的生物利用度與阿齊沙坦酯的生物利用度相當,
4、QR01002化合物的生物利用度低于阿齊沙坦酯的生物利用度, QR01019化合物的生物利用度高于阿齊沙坦酯的生物利用度,其相對生物利用度為176.37%。
正常SD大鼠單次給藥的藥效學研究結果:與陰性對照組相比,QR01019化合物和阿齊沙坦酯均具有降血壓的作用,3h降壓幅度最大。與阿齊沙坦酯相比,QR01019化合物的降壓作用弱于阿齊沙坦酯。與陰性對照組相比,QR01019化合物和阿齊沙坦酯均具有增加大鼠心率的作用。與阿齊
5、沙坦酯相比,QR01019化合物增加大鼠心率的作用弱于阿齊沙坦酯。
自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)持續(xù)兩周給藥的藥效學研究結果:與陰性對照組相比,給藥3h之后,QR01019中、高劑量組以及阿齊沙坦酯組均具有顯著的降低SHR大鼠的血壓作用,給藥的第二天即可達到穩(wěn)定的降壓幅度,并持續(xù)到給藥結束。停藥一周時,QR01019化合物組和阿齊沙坦酯組大鼠的血壓有所升高,但它們仍具有降壓作用,停藥兩周后,QR01019化合物組和阿齊沙坦酯組大
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