藥物毒物的代謝動力學(xué)

1、1,第一節(jié) 藥物/毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄,,藥物,,[接觸],皮膚肺,消化道,,糞,[接觸],,[排泄],,肝,〖吸收〗,,,[再吸收],,,,[代謝],血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型,,,,,,[吸收],,靶器官(損害),器官組織(貯存),,,,,,,[分布],腎,肺,分泌腺,,,,,,,,,,,,[排泄],藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程,2,生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn),生物膜,,組成,,脂質(zhì),糖,蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、

2、 離子通道等,結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型,功能,,隔離功能,生化反應(yīng)和生命活動的場所,內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障,3,生物轉(zhuǎn)運(yùn),,主動轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport),被動轉(zhuǎn)運(yùn),膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis),,簡單擴(kuò)散(simple diffusion),易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)/促進(jìn)擴(kuò)散,濾過(filtration),,胞吞(endocytosis)胞飲(pinocytosis

3、),胞吐(exocytosis),,特殊轉(zhuǎn)運(yùn),4,被動轉(zhuǎn)運(yùn) (passive transport),,特點(diǎn)： 順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 高 低 不消耗能量 不需載體，無飽和性 各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象,絕大多數(shù)毒物按此方式通過生物膜,5,主動轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport),特點(diǎn)：水溶性大分子化合物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)形式。 逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 消耗能量

4、 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）,易化擴(kuò)散 (facilited diffusion),特點(diǎn)： 順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 不需要能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象,6,特殊轉(zhuǎn)運(yùn) (specialized transport),內(nèi)攝作用（endocytosis）,液體毒物：吞飲作用（pinocytosis）顆粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）,

5、7,主要影響毒物通過細(xì)胞膜的因素,藥物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量,,,,,,,,,,,,,8,藥物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。 如安眠藥、有機(jī)磷農(nóng)藥等。藥物在胃腸道的任何部位均可被吸收，但主要是小腸，其次是胃。,一、吸收（absorption ）,9,藥物在胃腸道的吸收主要通過簡單擴(kuò)散。最

6、大脂溶狀態(tài)和最小電離狀態(tài)下才能被充分吸收。解毒：降低毒物脂溶性，增加解離度。 例外：治療帕金森氏癥的藥物左旋多巴、人工甜味劑天冬酰苯丙氨酸甲酯可分別經(jīng)苯丙氨酸和天冬氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)載體被吸收。,10,胃腸道,血液,（二） 經(jīng)肺吸收 氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸入給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥 (噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。,鼻咽,支氣管,肺泡,毒物,,,,,,,,11,（三）

7、經(jīng)皮膚吸收,成人的體表面積約1.8平方米,毒物通過皮膚吸收的途徑,1.單純擴(kuò)散 （大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收,不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底,12,藥物從被吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身各組織器官的過程稱為分布。藥物在機(jī)體內(nèi)各部位的分布并不均勻，其分布程度取決于器官組織中血流大小、從毛細(xì)血管擴(kuò)散進(jìn)入特定組織細(xì)胞的速率，但起決定作

8、用的是藥物對組織的親和力。,二、分布 distribution,（一）分布容積 distribution volume,體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比。Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution) 。,A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時血藥濃度,13,1. 藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding）,可逆影響轉(zhuǎn)運(yùn)、無藥理活性 不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同

9、藥物之間有競爭性,（二）藥物（毒物）在組織中的儲存,14,與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物,> 95% boundThyroxine 甲狀腺素Warfarin 華法林Diazepam 地西泮Frusemide 呋塞米Heparin 肝素Imipramine 丙咪嗪,> 90% but < 95% boundGlibenclamide 格列本脲Phenytoin 苯妥英Propranolol

10、普萘洛爾Sodium Valproate 丙戊酸鈉,15,2. 藥物在肝臟和腎臟的儲存,肝臟細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶,藥物、毒物、有機(jī)酸,,肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白,金屬離子,,16,3. 藥物在脂肪組織中的儲存,高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥、地西泮。,4. 藥物在骨骼組織的儲存,四環(huán)素、氟喹諾酮類,17,（三） 體內(nèi)生物膜屏障（membrane barriers),血腦屏障 Blood Brain Barrier,胎盤

11、屏障 Placental barriers,藥物滲入腦部的程度取決于其脂溶性，一般外來化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。,,大部分外來化合物透過胎盤的機(jī)理是簡單擴(kuò)散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)而進(jìn)入胚胎。幾乎所有的藥物都能穿透胎盤屏障。,藥物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化發(fā)生的化學(xué)變化并形成分解產(chǎn)物的過程。多數(shù)情況其藥理或毒理活性減弱，水溶性增加，排泄加速。有的可使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)。,三、生物轉(zhuǎn)化

12、 Biotransformation,1. 藥物代謝的部位 肝臟：富含生物轉(zhuǎn)化酶系，主要器官 肝外部位：肺、腸、腎、腦 、腸道等,19,2.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟： I相反應(yīng) II相反應(yīng) 藥物 代謝物 結(jié)合物 （氧化、水解、還原等） （結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： ①滅活、毒性降低 ②極性增加 ③產(chǎn)生毒

13、性代謝物,,,20,,Ⅰ相反應(yīng)(phase Ⅰ biotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。,Ⅱ相反應(yīng)(phase Ⅱ biotransformation)指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng) (conjugation)。極性增加，有利于從體內(nèi)排出。,21,CYP2D6

14、,家族,,亞家族,,酶,,1）細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系，cytochrome P450,CYP450,是Ⅰ相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)（故又簡稱肝藥酶），有許多種同工酶。,22,23,底物RH在細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系的作用下，進(jìn)行如下氧化反應(yīng)：,RH +O2 ROH +H2ONADPH + H+

15、 NADP+,,,,24,許多藥物或其他化合物可以改變肝藥酶的活性，能提高活性的藥物稱為“藥酶誘導(dǎo)劑”，反之稱為“藥酶抑制劑”。酶誘導(dǎo)的結(jié)果是促進(jìn)代謝，通?？山档痛蠖鄶?shù)藥物的藥理作用，包括誘導(dǎo)劑本身和一些同時應(yīng)用的藥物。 許多藥物能對肝微粒體中酶產(chǎn)生抑制作用，從而使其他藥物代謝減慢，導(dǎo)致藥理活性及毒副作用增加。,25,常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑,Phenytoin 苯妥英Phenobarbi

16、tone 苯巴比妥Carbamazepine 卡馬西平Rifampicin 利福平Griseofulvin 灰黃霉素Chronic alcohol intake 長期飲酒Smoking 吸煙,26,Chloramphenicol 氯霉素Sodium valproate 丙戊酸鹽Sulphonamides

17、 磺胺類藥Phenylbutazone 保泰松Isoniazid 異煙肼Amiodarone 胺碘酮Omeprazole 奧美拉唑口服避孕藥,常見的肝藥酶抑制劑,27,2）谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）,是II相反應(yīng)中的重要酶系。許多外源化合物在第I相反應(yīng)中極易形成活性中間產(chǎn)物，它們可與生物

18、大分子重要成分發(fā)生共價結(jié)合，對機(jī)體造成損害，谷胱甘肽能防止此種共價結(jié)合的發(fā)生。,28,,許多致癌物與肝臟毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中可形成對細(xì)胞毒性較強(qiáng)的環(huán)氧化物，如溴化苯經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)生成環(huán)氧溴化苯是強(qiáng)肝臟毒物，但與谷胱甘肽結(jié)合，可被解毒并排出體外。谷胱轉(zhuǎn)移酶在肝、腎中都含有，肝細(xì)胞胞液含量較多，近年來發(fā)現(xiàn)肝微粒體上亦有存在,四、排泄 excretion,藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。,排泄途徑,腎臟,胃腸

19、道,肺臟,汗腺,乳汁,,,,,,30,1.經(jīng)尿液排泄,腎臟是排泄毒物的最重要器官，包括腎小球的被動濾過、腎小管的重吸收和主動分泌。,腎小球?yàn)V過：腎小球毛細(xì)管具有孔道，直徑約7-10nm，分子量在6萬以下的物質(zhì)皆可濾過。小分子毒物通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。只有與血漿蛋白結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)因分子量過大，不易透過孔道。,31,腎小管的重吸收：腎小球?yàn)V過所含的很多重要的機(jī)體內(nèi)源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式重吸收。脂溶性藥物在排

20、泄過程中可被腎小管再吸收進(jìn)入血液。腎小管分泌：通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入尿液排泄，如丙磺舒。同類藥物之間有競爭性。,32,尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。,2. 經(jīng)其它途徑排泄 胃腸道及膽汁排泄

21、 肝腸循環(huán),33,腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation),Liver,,Drug,毒物及其代謝物由膽汁進(jìn)入腸道，一部分隨糞便排出，一部分由于腸液或細(xì)菌酶催化增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟。毒物排泄速度減慢，毒作用持續(xù)時間延長。,34,經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等。,經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等。,經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。

22、某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。,35,第二節(jié) 毒代動力學(xué) Toxicokinetics,以速率理論出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)規(guī)律和過程。 時-量關(guān)系是毒物動力學(xué)研究的核心問題，其目的是：求出動力學(xué)參數(shù)，闡明不同染毒頻率、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)提供依據(jù)。根據(jù)毒物時-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)之間的關(guān)系，揭示毒作用機(jī)制，用于人的危險度評估。,36,藥物毒代

23、動力學(xué)研究所用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥效劑量和臨床擬用劑量，并且為多次重復(fù)用藥，其給藥情況和毒理學(xué)研究的實(shí)際情況相同或相似，所獲結(jié)果對動物毒理學(xué)試驗(yàn)研究方案的設(shè)計、結(jié)果的評價以及將動物試驗(yàn)結(jié)果外推到人的安全性評價等方面都有很大的幫助。,37,藥代動力學(xué)研究的數(shù)學(xué)處理現(xiàn)在一般用計算機(jī)程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit和SAS，均可進(jìn)行房室數(shù)、計算模型等。,38,一、 動力學(xué)模型 (Kinetic model),動力

24、學(xué)模型,,經(jīng)典動力學(xué)模型Classical toxicokinetics,生理動力學(xué)模型Physiological toxicokinetics,39,基本概念： 動力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central com

25、partment) 周邊室 (peripheral compartment),（一）經(jīng)典動力學(xué)模型 Classical toxicokinetics,40,多房室模型由一個中央室和若干個周邊室相互連接而成。中央室通常由血液及血液供應(yīng)豐富、血流通暢的組織器官構(gòu)成如心臟、肝臟、腎臟、腦組織等；周邊室通常指血管供應(yīng)較少、血流緩慢的組織器官如靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉、脂肪組織、皮膚等。,房室生理學(xué)將體液分為血漿、細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液等幾個部分（房室），

26、藥代動力學(xué)的房室概念與此不同，它是一種抽象的數(shù)字概念，其劃分取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。當(dāng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，體內(nèi)分布迅速達(dá)到平衡時，可將集體看成單一房室模型。如果毒物入血在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同，在達(dá)到平衡前有一個分布過程，可視為多房室模型。,41,,1. 一房室模型（First-order compartment model）,,,,藥物,吸收,消除,42,一房室模型時-量曲線,靜脈給藥后的藥物在血中濃度的對數(shù)與時間成正比

27、,,靜脈給藥后在機(jī)體內(nèi)消除過程的一室時量曲線,43,一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。 當(dāng)毒物濃度極低時，如通常的接觸劑量（即暴露劑量），毒物的動力學(xué)過程如吸收、消除和生物轉(zhuǎn)化符合一級消除動力學(xué)（first-order kinetics）。若毒物濃度很大，如實(shí)驗(yàn)中的最大耐受劑量，毒物的動力學(xué)過程符合零級動力學(xué)（zero-order kinetics）,44,一級消除動力

28、學(xué) (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,dC/dt = - kCn,45,零級消除動力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = - k,dC/dt = - kCn,46,一級消除動力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除 有固定半衰期

29、如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線,47,零級消除動力學(xué)特點(diǎn)：,消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期 血藥濃度用對數(shù)數(shù)表示時量曲線呈直線,48,,,,,,,,2. 二房室模型,藥物,中央室,周邊室,吸收,消除,49,二房室模型時-量曲線,前段曲線下降迅速：藥物從中央室向周邊室分布過程（同時有部分消除），稱分布相。后段曲線下降趨緩：藥物消除過程，消除相。,靜脈給藥后在機(jī)體內(nèi)消除過程的二室時量曲線,50,二房室模型：由一個