時辰藥物代謝動力學(xué)

1、時辰藥物代謝動力學(xué)Chronopharmacokinetics,,時辰藥物代謝動力學(xué) 時辰藥動學(xué)簡介 藥物體內(nèi)過程的時間節(jié)律 時辰藥代動力學(xué)研究的方法學(xué)問題 時辰藥物動力學(xué)與合理用藥,1.時辰藥物代謝動力學(xué),1.1定義：是研究藥物及其代謝物在體內(nèi)過程中的節(jié)律性變化以及規(guī)律和機(jī)制的科學(xué)，是介于時辰生物學(xué)與藥物動力學(xué)之間的一種新的分支學(xué)科。它主要研究藥物濃度-時間規(guī)律及由此得出的各種藥物動力學(xué)參數(shù)，如血藥濃度、半衰期

2、、曲線下面積、表觀分布容積、達(dá)峰時間、吸收速率常數(shù)等,1.2 許多人體和動物試驗(yàn)研究證明，幾乎每項(xiàng)生理功能都有近似晝夜節(jié)律(由內(nèi)在的生物鐘所驅(qū)使) 。 循環(huán)系統(tǒng)：血流、 心搏出量、外周阻力、一些激素(可的松、胰島素、催乳素、腎素等) 的血漿濃度、c AMP 的血漿濃度、血液的粘稠度和聚合力、溶解纖維蛋白酶的活性以及電解質(zhì)血漿蛋白、酶葡萄糖的血漿濃度、白細(xì)胞、紅細(xì)胞。 肺的功能 : 每分鐘吸氣量、一秒用

3、力呼氣容積等 肝的功能 : 代謝、血流量、首過效應(yīng),腎的功能 : 腎小球?yàn)V過、 腎血流量、 pH 值、 尿量、 電解質(zhì)排泄 胃酸的分泌同樣隨時間段的不同而分泌量也有所改變, 患有胃潰瘍的病人與正常人一樣在近傍晚時胃酸分泌量最多。 某些疾病癥狀的出現(xiàn)和發(fā)作在24h內(nèi)也不是 隨意的。例如，相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明哮喘在夜間發(fā)作機(jī)會比其他時間發(fā)作更頻繁,2.藥物體內(nèi)過程的時間節(jié)律

4、 吸收 排泄 分布 代謝,,2.1 吸收（Absorbtion）與時辰節(jié)律,藥物的吸收機(jī)制包括被動擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)、飽飲和通道濾過。而被動擴(kuò)散是其中最重要的一種方式。,影響吸收時辰節(jié)律性的可能因素,胃液的pH及胃液分泌量,胃排空和腸蠕動,晚間的排空速率較白天低,小腸蠕動晚間慢，白天快,藥物的脂溶性和水溶性,脂溶性強(qiáng)的藥物晚間吸收快（大鼠）,水溶性無變化

5、,吸收部位的血容量,例如，口服吲哚美辛早晨 7 時比19時服藥血濃度值要高得多, 為使病人易于耐受, 又考慮機(jī)體對吲哚美辛感受性晚間稍差, 所以每日總量不宜分幾次平均給予, 晚間宜酌情增加用量。β- 甲基地高辛在 10時口服, 血濃度上升較慢, 峰值較低, 但可達(dá)最高生物利用度, 如15-16時給藥, 血藥濃度峰值可達(dá)最高。服用鐵劑的患者, 19 時給藥 較 7 時給藥吸收率可增加一倍; 服用茶堿以清晨 1 時吸收率最大,

6、 但以上午 7 時服用血藥濃度值最高。普萘洛爾于男性試驗(yàn)者口服, 下午2時服用血藥濃度 值最低。,口服給藥的吸收率受胃腸道多種因素影響, 與進(jìn)食時間有密切關(guān)系, 這也是產(chǎn)生晝夜節(jié)律的一個重要因素。,2.2分布（distribution）與時辰節(jié)律,活動期表觀分布容積減少，休息期增大,影響分布時辰節(jié)律性的可能因素,血容量和組織器官血流量,活動期增大，休息期減少,組織細(xì)胞膜的通透性,利多卡因在紅細(xì)胞中22時最高，4時最低,血漿蛋白結(jié)合,潑

7、尼松龍的血漿蛋白結(jié)合率在夜間高,細(xì)胞外液的pH,夜間細(xì)胞外液的pH低,藥物理化特性,脂溶性藥物在血漿、肺、腦的初始濃度有晝夜節(jié)律性變化,藥物被吸收入體內(nèi)后，與血漿蛋白結(jié)合形成復(fù)合物暫時失去活性， 只有成為游離型才能發(fā)揮藥理作用。影響結(jié)合率因素：溫度、 p H 、藥物理化性質(zhì)以及血漿蛋白的濃度。理論上講，各個因素都有時間節(jié)律性。血漿中游離型苯妥英丙戊酸最高濃度出現(xiàn)在早晨 2 :00 ~ 6 :00 間， 而游離型地西泮最

8、低濃度則在 早晨出現(xiàn)。原因主要是血漿蛋白的量在不同的時間段存在差異，至于藥物與血漿蛋白親和的影響，還未見報(bào)道。研究藥物與血漿蛋白( 結(jié)合率在 80% 以上) 的時間性變化, 只對高結(jié)合率藥物具有重要的現(xiàn)實(shí) 意義,血漿蛋白結(jié)合,2.3 代謝（metabolism）與時辰節(jié)律,肝血流量,在8：00最高，14：00最低,肝血流量,,肝清除率,,,肝藥酶,肝臟酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長肝臟酶活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短

9、,肝臟酶活性在2：00高，在14：00低,消除速率高的藥代謝-------肝血流（利多卡因、普 萘洛爾）消除速率較低的 藥物 ------肝藥酶活性許 多親脂性藥物代謝受上述兩種因素影響,磺胺類藥物 16 時給藥，血漿峰濃度較其他時間高，乙?；室哺撸?時、14時和20 時服藥則乙酰化率很低。 早晨 6 時服用阿司匹林，其消除減慢，半衰期相應(yīng)延長，藥效也增高， 而于 18~ 22 時服用該藥則效果較差,2.4排泄 （ex

10、cretion）與時辰節(jié)律,腎血流量,正常人GFR、腎血流量和排尿量在17：30高，在5：00低,尿液pH,活動期升高，休息期降低,親水性藥物不被腎改變而被代謝，所以這些藥物腎排泄 的變化由腎功能的晝夜變化而引起。 酸性藥物如水楊酸鈉早晨給藥，排泄最慢，使血藥濃度有效值維持時間較長，晚間給藥則排泄最快, 有效血藥濃度維持時間縮短，堿性藥物磺胺在晝夜24h內(nèi)腎排泄恒定。,3.時辰藥代動力學(xué)研究的方法學(xué)問題,3.1藥物相關(guān)性因素食物

11、對時節(jié)辰藥代動力學(xué)研究的影響：食物組成 及數(shù)量影響藥物吸收, 而很多時辰藥代動力學(xué)資料可用吸收的時間性差異做出部分解釋, 故研究中宜嚴(yán)格控制膳食。藥物劑型的影響：健康志愿者早晨服用速釋型單硝酸異山梨酯比傍晚服用的 t max明顯短, 而該藥的緩釋制劑則無這種差異。故在時辰藥代動力學(xué)研究中, 必須考慮藥物劑型種類。,3.2 研究對象相關(guān)因素,年齡: 對于 1 次/ d 的緩釋茶堿，在兒童和 成人均存在時間依賴性藥代動力學(xué)差

12、異，而對于速釋茶堿，晝夜時間依賴性差異更明顯。,性別：常規(guī)和時辰藥代動力學(xué)研究中主要選用男性。女性月經(jīng)周期影響藥代動力學(xué)研究，如乙醇和水楊酸類藥物在月經(jīng)周期中間階段吸收較慢。,病 理：患病期間生物節(jié)律可改 變， 故可能影響藥物的時辰藥代動力學(xué)。如癲癇女患者苯妥英鈉的藥代動力學(xué)不同于健康者。癌癥 、炎癥時，血漿蛋白的結(jié)構(gòu)有晝夜時間改變，從而影響藥物蛋白結(jié)合率。,姿勢和運(yùn)動：人站立和臥位的肝血流量相差 60 % 。人站立 45min

13、后，總苯妥英鈉血漿濃度即增加。,同步化：臨床研究中, 覺醒、 睡眠及膳食時間也必 須標(biāo)準(zhǔn)化。,單次或重復(fù)給藥和恒速給藥： 多數(shù)時辰藥代動力學(xué)研究是比較不同時間點(diǎn)單次給藥的 藥代動力學(xué)。研究表明長期重復(fù)給藥( 茶堿、安定、丙戊酸鈉 等) 后藥代 動力學(xué)仍有顯著時間性變化。如人連續(xù) 36h 經(jīng)硬膜 外恒速輸注布比卡因，血漿清除率在 6: 00 時最大。給藥途徑 :

14、 動物研究資料顯示腹腔注射和靜脈注射丙咪嗪, 其在靶器官中分布容積呈晝夜時間依賴性，靜脈注射口服和口服給予緩釋硝苯地平均無晝夜時間依賴性藥代動力學(xué)變化, 而速釋硝苯地平后觀 察到明顯 時辰藥代動力學(xué)變化。 故得出藥物是否存在時辰藥代動力學(xué) 結(jié)論前，宜將給藥途徑、 藥物劑型等因素加以控制和考慮。,3.3給藥條件相關(guān)性因素,研究中的時間點(diǎn)最好選擇1d 內(nèi)的數(shù)個時間點(diǎn)，若只能選擇兩個時間點(diǎn)，宜根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)或根據(jù)生物標(biāo)志物節(jié)律峰時或谷時相關(guān)的

15、某個時相加以選擇。藥代 動力學(xué)時間性差異的預(yù) 測性大鼠研究結(jié)果表明，藥物理化性質(zhì)( 如脂溶性或親水性) 可影響藥物的時辰藥代動力學(xué)形式 。 低水溶性藥物( 如吲哚美辛、 呋塞米等) 吸收 晝夜差異 ; 水溶性藥 物( 如安替 比林、 氫氯噻 嗪等) 吸收,3.4確定給藥時間點(diǎn),4.時辰藥物動力學(xué)與臨床治療,……,,4.1抗癌藥物的時辰給藥,阿霉素：晚6時給予阿霉素，毒性最小，腫瘤抑制

16、率、完全緩解率和治愈率均比一日內(nèi)其他時間點(diǎn)給藥效果好 。 阿糖胞苷：在睡眠時給固定劑量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活動期間用藥則相反 甲氨喋呤：早6時給藥毒性最大，零時給藥毒性最小，因此選擇12時 ~20時之間給藥。 免疫增強(qiáng)劑干擾素：若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減。,4.2 心血管疾病的時辰給藥,4.2.1心絞痛： 硝酸鹽和二

17、硝酸鹽類藥 → 6-12 am時, 用藥后 5-6 h 藥效達(dá)到最高峰 →午后使用同樣劑量無法擴(kuò)張冠狀動脈 服用。,硝酸甘油：6 am給藥→預(yù)防運(yùn)動性心絞痛的發(fā)作及心電圖異常 3pm給藥→效果較差 擴(kuò)張血管作用:上午強(qiáng),下午弱,,間歇給 藥 (夜 間不用藥),硝苯地平:消除心肌缺血高峰 6-12 am > 12 pm 阿司匹林:早晨服用血

18、藥濃度較高，對治療缺血性心臟病非常有效，80-325mg的速效阿司匹林咀嚼片可有效抑制心肌梗塞的上午發(fā)病高峰期,,晨起服藥,4.2.2 高血壓的時辰給藥,針對高血壓“兩 高一低”的狀態(tài)改變臨床習(xí)慣的“早、中、晚”3 次給藥法，而在 9-11 am 及 3-6 pm兩個血壓高峰前 30min給藥，可使藥物吸收之后在血中濃度高峰與血壓高峰相遇，從而控制血壓，提高降壓療效。 胍乙啶早晨用藥易引起體位性低血壓，故應(yīng)減少用藥劑量;

19、而下午或 晚上則相對安全,可適 當(dāng)增加用藥劑量。4.2.3高血脂的時辰給藥 血漿脂質(zhì)濃度和膽固醇合成也有日夜節(jié)律變化，大多數(shù)人體內(nèi)膽固醇合成和低密度脂蛋白（LDL）受體峰表達(dá)時間均在深夜并持續(xù)至早晨。 因此，在晚上服用抗高血脂藥可保證在膽固醇峰合成期間維持較高的藥物濃度。如普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀應(yīng)在晚上給藥。,4.2.4 心衰藥物的時辰給藥 強(qiáng)心苷治療安全范圍小，約有20% 的

20、用藥者發(fā)生不 同程度的毒性反應(yīng)，一般治療量已接近60% 的中毒劑量，而且強(qiáng)心苷的敏感性個體差異較大。然而近年來發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心甘藥物的敏感性以 4 am 時最高，比其他時間給藥的療效高約40 倍，若此時仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒。 還發(fā)現(xiàn)暴風(fēng)雨和氣壓低時，人體對強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)，如在早晨或遇有暴風(fēng)雨時注射強(qiáng)心苷應(yīng)減少劑量，否則易出現(xiàn)中毒反應(yīng)。,4.3 糖尿病用藥與時辰藥動學(xué)

21、 胰島素的降 糖作用有晝夜節(jié)律性, 即在4 時對 胰島素最敏感, 低劑量給藥即可獲效;上午 10 時降血 糖作用較下午強(qiáng)。盡管如此, 糖尿病患者早晨給藥劑 量還要增加, 原因是糖尿病患者的致糖因子晝夜節(jié)律 也有一個峰值 ( 早晨糖耐量試驗(yàn)最差 ) , 其作用增強(qiáng)的 程度較胰島素更大。 雙胍類藥物宜在餐后服用, 有利于刺激外周組

22、織利用胰島素。 格列美脲需在早餐前或第一次就餐時服用。阿卡波糖應(yīng)隨第 1 ~ 2口飯吞服, 可以更為有效地發(fā)揮其競爭抑制糖苷酸的活性, 提高 療效。,4.4 其他 對于夜間發(fā)作的哮喘, 在晚上給患者服用氨茶堿或β - 受體激動藥有利于哮喘的治療; 同樣, 治療胃潰瘍的藥物-H2 受體阻斷藥也被推薦晚上服用。 根據(jù)機(jī)體組織每日