藥物代謝動力學 1

1、課時計劃,第一部分 藥物代謝動力學第二部分 藥效學第三部分 治療原則第四部分 基因治療,第一部分,藥物代謝動力學,藥物代謝動力學,吸收分布代謝消除,藥物要產(chǎn)生特有的效應，必須在作用部位有適當?shù)臐舛?。雖然劑量無疑是個因素，但藥物達到作用部位的濃度還取決于其吸收、分布、結合或在組織的局部積存、生物轉(zhuǎn)化以及排泄等的過程和速率。,決定藥物作用部位濃度的因素,1、劑量2、藥物的體內(nèi)過程

2、吸收 分布 代謝 消除,藥物吸收,1、影像吸收的因素2、生物利用度3、給藥途徑對生物利用度的影響,藥物跨膜轉(zhuǎn)運,吸收就是藥物自給藥部位到達作用部位的轉(zhuǎn)運過程。藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程就是藥物在體內(nèi)穿過各種各樣的生物膜（質(zhì)膜、核膜），在體內(nèi)組織、器官之間相互運動的過程。,藥物轉(zhuǎn)運,生物膜（bioligical membrane）,定義：鑲嵌有蛋白質(zhì)和糖類（統(tǒng)稱糖蛋白）的磷脂雙分子層。生物膜是細胞、細胞

3、器和其環(huán)境接界的所有膜結構的總稱。 1、起著劃分和分隔細胞和細胞器作用 2、是與許多能量轉(zhuǎn)化和細胞內(nèi)通訊有關的重要部位 3、生物膜上還有大量的酶或者受體結合位點。生物中除某些病毒外，都具有生物膜。真核細胞除質(zhì)膜(又稱細胞膜)外，還有分隔各種細胞器的內(nèi)膜系統(tǒng)，包括核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、溶酶體膜、高爾基器膜、葉綠體膜、過氧化酶體膜等。生物膜形態(tài)上都呈雙分子層的片層結構，厚度約5～10納米。不同的生物膜有不

4、同的功能 1、物質(zhì)交換 2、信息傳遞 3、免疫功能,細胞膜 Cell Membrane,結構：細胞膜（又稱原生質(zhì)膜）為細胞結構中分隔細胞內(nèi)、外不同介質(zhì)和組成成份的界面。原生質(zhì)膜普遍認為由磷脂質(zhì)雙層分子作為基本單位重復而成，其上鑲嵌有各種類型的膜蛋白以及與膜蛋白結合的糖和糖脂。功能：原生質(zhì)膜是細胞與周圍環(huán)境和細胞與細胞間進行物質(zhì)交換和信息傳遞的重

5、要通道。原生質(zhì)膜通過其上的孔隙和跨膜蛋白的某些性質(zhì)，達到有選擇性的，可調(diào)控的物質(zhì)運輸作用。,流體鑲嵌模型fluid mosaic model,fluid mosaic model,細胞結構,,影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運的理化因素,分子大小和形狀 在吸收部位的溶解度 離子化成度 其離子型和非離子型的相對脂溶度 結合到組織或者血漿蛋白的能力,藥物跨膜轉(zhuǎn)運形式,被動轉(zhuǎn)運由載體介導的膜轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散

6、,被動轉(zhuǎn)運 Passive Membrane Transport,定義： 藥物以被動過程或包括有膜成分參與的機制通過膜。 藥物通常依靠它們在雙層脂質(zhì)中的溶解度按照濃度梯度被動擴散進入。決定藥物擴散速度的因素： 藥物在膜兩側的濃度梯度 細胞表面積 藥物的油水分配系數(shù)成正比。穩(wěn)態(tài)時藥物在膜兩側的濃度取決于藥物的性質(zhì)： 電解質(zhì)、非電解質(zhì) 膜兩側的PH值。,P

7、H值對弱酸在胃液和血漿中分布的影響,This equation relates the pH of the medium around thedrug and the drug’s acid dissociation constant (pKa) to theratio of the protonated (HA or BH+) and unprotonated (A–or B) forms, where HA ? A– + H+

8、 (Ka = [A–][H+]/[HA])describes the dissociation of an acid, and BH+ ? B + H+(Ka = [B][H+]/[BH+]) describes the dissociation of thepronated form of a base.,Henderson–Hasselbalch equation,由載體介導的膜轉(zhuǎn)運Carrier-Mediated Memb

9、rane Transport,1、主動轉(zhuǎn)運： 以主動和選擇性（專屬性）機制跨膜轉(zhuǎn)運 特點：需載體、選擇性、競爭抑制、需要能量、飽和性和逆 電化學梯度移動。2、易化擴散： 特點：需要載體，但不需要能量。 特殊構象的藥物、內(nèi)源性化合物的轉(zhuǎn)運是必要的。 對細胞隔絕有害物質(zhì)具有關鍵作用。,生物利用度 Bioavailability,定義： 藥物到達作

10、用部位或者通向作用部位的生物液體 （biological fluid)的量。包括量、利用程度、速率。 絕對生物利用度與相對生物利用度 生物利用度是衡量一個藥物吸收程度的重要參數(shù) 影響因素： 1、藥物制劑形式 2、藥物理化性質(zhì) 3、藥物吸收的解剖部位 4、生理、病理學因素,口服與腸道外給藥,1、口服給藥 Oral Ingestion 安全

11、、方便、經(jīng)濟 吸收限制、腸道刺激、胃腸到藥物破壞 食物的影響、腸道生理因素的影響 首過代謝2、腸道外給藥： 保證藥物以活性形式到達藥物作用位點 迅速、可靠、劑量準確 缺點：,口服給藥,影響藥物胃腸吸收的因素生理因素：吸收表面積吸收部位的血流狀況消化道PH值 胃液1-2小腸3-6胃黏膜、腸黏膜的結構胃空速率,影響藥物胃腸吸收的因素－藥物因素,藥

12、物的物理狀態(tài)水溶液和藥物在吸收部位的濃度固體藥物的溶解度－限速因素藥物的存在形式-分子或者離子形式,控釋制劑Controlled-Release Preparations,控釋制劑設計的理論根據(jù)固體制劑在胃腸的吸收率部分取決于在胃腸的溶出度設計目的：讓藥物在8小時或者更長時間內(nèi)被緩慢、均勻地吸收?？蒯屩苿┻m合半衰期短的藥物，T1/2 大于8小時則不需控釋制劑注意事項： 制劑質(zhì)量缺陷引發(fā)藥物毒性,舌下

13、給藥Sublingual Administration,舌下給藥藥物從口腔的靜脈回流直接進入上腔靜脈，這樣就避免經(jīng)肝迅速失活 硝酸甘油,局部用藥Topical Application,局部用藥 黏膜 結膜 鼻咽 口咽 陰道、直腸 尿道 膀胱皮膚 Transdermal Absorption. 完整皮膚藥物不易穿透，藥物穿透皮膚的吸收程度與其脂溶性成正比（表皮具有類脂性質(zhì)）。 很

14、多藥物容易透過真皮（藥物很容易透過破損皮膚） 脂溶性大的藥物可因通過皮膚而造成中毒眼部給藥Eye 鼻淚管 角膜感染或者損傷,直腸給藥Rectal Administration,直腸給藥吸收不完全、不規(guī)則、許多藥物對直腸有刺激,腸道外注射給藥Parenteral Injection,皮下和肌肉注射 藥物自藥物儲庫順濃度梯度向血漿簡單擴散，吸收速度受毛細血管膜的吸收面積和藥物在組織間液中溶解度的限制。

15、一些與脂溶性無關的藥物是經(jīng)過內(nèi)皮細胞膜內(nèi)較大的水孔道（Aqueous channels)無選擇的擴散。較大分子如蛋白質(zhì)則經(jīng)淋巴管緩慢進入循環(huán)肺對藥物消除： 弱堿性藥物和生理PH值下非離子化的藥物-臨時儲庫 揮發(fā)性藥物-消除部位,腸道外注射給藥,靜脈給藥：Intravenous.精確藥物劑量，可以隨時調(diào)整劑量快速發(fā)揮藥物作用不能口服的藥物可以以靜脈形式給藥峰濃度藥物一經(jīng)注射，無法撤除皮下注射S

16、ubcutaneous必須是對組織無刺激的藥物,腸道外注射給藥,肌肉注射Intramuscular注射部位與藥物吸收人體特征：胖瘦 男女動脈內(nèi)注射：Intraarterial定向 使藥物的作用局限于特定的組織或器官頭頸部化療 肝癌鞘內(nèi)注射Intrathecal血-腦屏障 血-腦脊液屏障需要藥物對腦膜或者腦脊髓局部迅速發(fā)揮作用時，例如：脊髓麻醉或者CNS 感染經(jīng)肺吸收Pulmonary Abs

17、orption不引起不適的揮發(fā)性藥物，可以溶解并霧化用于治療肺部疾病的藥物 經(jīng)肺上皮細胞和呼吸道黏膜吸收,生物等價 （bioequivalence）,生物等價 （bioequivalence)藥學等價（Pharmaceutical Equivalence) 藥品含有相同的活性成分且濃度、劑型及給藥途徑亦相同生物等價 當兩個產(chǎn)品在適當?shù)脑囼灄l件下，活性成分生物利用的程度和速率沒有明顯的差別時，叫生物等價。是評價兩個 制劑優(yōu)劣

18、的重要指標,藥物分布DISTRIBUTION OF DRUGS,1、生物屏障2、血漿蛋白質(zhì)3、外周組織分布4、重新分布5、血腦屏障6、藥物通過胎盤轉(zhuǎn)運,藥物分布,定義： 藥物自中央室（血液循環(huán)系統(tǒng)）到靶組織或者靶器官 轉(zhuǎn) 運的過程。 藥物分布要關注以下問題： 分布速度存在快慢－產(chǎn)生藥效時間 選擇性選擇性問題－療效好壞、不良反應 生物屏障： 藥物的分布速

19、度、選擇性與生物屏障相關,生物屏障,同藥物經(jīng)腸道粘膜吸收一樣，分布過程是藥物由血液循環(huán)系統(tǒng)到周圍組轉(zhuǎn)運的過程。也就是藥物從中央室到周邊室轉(zhuǎn)運的過程。單層細胞和多層細胞雖然在結構上存在差異，但藥物的擴散和通過各種屏障的轉(zhuǎn)運具有很多共性，因為藥物轉(zhuǎn)運一般是穿過細胞而不是在細胞之間經(jīng)過，所以漿膜是共同的屏障。,漿膜serosa,漿膜 ：漿膜為襯在體腔壁和轉(zhuǎn)折包于內(nèi)臟器官表面的薄膜，貼于體腔壁表面的部分為漿膜壁層，壁層從腔壁移行折轉(zhuǎn)覆蓋于

20、內(nèi)臟器官表面，稱為漿膜臟層。 漿膜壁層和臟層之間的間隙叫做漿膜腔，腔內(nèi)有漿膜分泌的少許漿液，起潤滑作用。,漿膜Serous membrane,漿膜的組成成分為:,1、間皮（mesothelium） 也稱分泌表皮層（secretory epithelial ），consists of a single layer of avascular flat nucleated cells (cuboidal epithelium

21、) which produce the lubricating serous fluid. 2、結締組織（connective tissue ） provides the blood vessels and nerves for the overlying secretory cells, and also serves as the binding layer which allows the whole serous

22、 membrane to adhere to organs and other structures.,藥物分布,藥物進入體內(nèi)后分布到細胞間液或者細胞內(nèi)藥物的分布模式反映出一些生理因素和藥物的理化性質(zhì)藥物分布第一相藥物分布第二相上述兩種情況由血液的流動情況決定藥物的脂溶性以及PH值對藥物透過毛細血管內(nèi)皮細胞膜分布到特定組織中起決定作用細胞內(nèi)液（7.0）與細胞外液（7.4）這一因素對藥物在漿膜兩側的濃度影響不大,血漿蛋白結合

23、Plasma Proteins,一般酸性藥物結合到血漿蛋白上堿性藥物結合到α1-酸性糖蛋白藥物與血漿蛋白的結合是可逆的，只有少數(shù)藥物（抗腫瘤烷化劑）可以與血漿蛋白以共價鍵結合。結合型藥物占血漿中藥物的比例與藥物濃度、與結合部位的親和力、以及結合位點的數(shù)目相關。血漿蛋白結合的范圍也可影響疾病相關因子嚴重肝病腎病綜合癥引起急性應答反應的疾病的會引起α1-酸性糖蛋白水平上升而加強堿性藥物的結合

24、癌癥 風濕性關節(jié)炎 心肌梗死 克羅恩病,Plasma Proteins,藥物與血漿蛋白結合,1、選擇性差 藥物與血漿蛋白之間的結合選擇性差、理化性質(zhì)相似的藥物之間、以及和內(nèi)源性物質(zhì)之間對結合位點產(chǎn)生競爭性。2、競爭性結合 與一般藥物之間的血漿蛋白結合，臨床意義并不大。 與治療窗窄的藥物，藥物之間的競爭結合應當引起注意。3、藥物與血漿蛋白結合后，以下性質(zhì)發(fā)生改變： 通透性發(fā)生改變： 作

25、用部位的濃度因藥物與血漿蛋白結合而改變。 限制結合藥物藥物在腎小球的濾過，但不限制腎小管分泌和生物轉(zhuǎn)化。 藥物的轉(zhuǎn)運和代謝也受到結合的影響。,組織分布,1、組織結合Tissue Binding 藥物在肌肉細胞和其他組織細胞中的濃度比細胞外液高 藥物在細胞內(nèi)的蓄積是主動轉(zhuǎn)運的結果，更常見的是藥物與細胞內(nèi)蛋白質(zhì)結合的結果，這些通常是蛋白質(zhì)、磷脂或核蛋白 2、脂肪貯庫Fat as a Reservoir

26、 3、骨組織Bone 四環(huán)素類藥物（包括其他二價金屬贅合劑）和重金屬 4、重新分布 藥物自作用部位重新分布到其他組織或者部位的結果,再分布Redistribution,定義:藥物自其作用部位分布到其他組織中去.是藥物作用終止的方式之一。主要是指那些作用于心、腦系統(tǒng)的高度脂溶性藥物。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦脊液Central Nervous System and Cerebrospin

27、al Fluid,1、血-腦屏障腦毛細血管具有連續(xù)性的緊密連接，藥物進入腦組織決于藥物跨越細胞而非細胞之間的細胞間轉(zhuǎn)運。2、血-腦脊液屏障3、根據(jù)血腦屏障的特點設計藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥 抗組胺藥,腦脊液,腦脊液是一種無色透明的液體，充滿腦室和蛛網(wǎng)膜下隙，成人約100~140ml。 循環(huán)途徑：左、右側腦室脈絡叢—經(jīng)室間孔→第三腦室—經(jīng)中腦水管→第四腦室—經(jīng)正中孔、外側孔→蛛網(wǎng)膜下隙→蛛網(wǎng)膜?！鲜笭罡]→竇匯→

28、左右橫竇→左右乙狀竇→頸內(nèi)靜脈。 作用：保護腦和脊髓，維持顱內(nèi)壓，參與腦和脊髓的代謝。,藥物的胎盤轉(zhuǎn)運Placental Transfer of Drugs.,藥物對胎兒的影響：可引起先天異常 影響藥物轉(zhuǎn)運的因素： 藥物的脂溶性、血漿蛋白結合范圍、弱酸或弱堿性藥物的離子化程度。 認為胎盤是藥物屏障的看法不確切，恰當?shù)挠^點： 基本上母親所用的所有藥物至少在一定程度上都對胎兒有影響。,METABOLI

29、SM OF DRUGS,什么是藥物,1、對人體有改善機體功能或者治愈一些疾病的有機物和無機物，包括化學物質(zhì)、生物制品、天然產(chǎn)物等所有的對機體來講是外來的物質(zhì)以及內(nèi)源性物質(zhì)。 2、這些物質(zhì)對機體的作用由量變到質(zhì)變，使用量適中就會產(chǎn)生期望的效果，偏小或者過量都會引起相反的效果。 3、機體對藥物的作用主要是消除藥物對機體影響的過程，也就是消除藥物效應的過程，部分情況是先增加藥物，之后是效應的消除。,How humans cop

30、e with exposure to xenobiotics？,外來異物（xenobiotics）：環(huán)境及非常規(guī)食物中的結構成分 環(huán)境中：汽車尾氣、工廠廢棄、燃燒廢氣等； 殺蟲、滅害、農(nóng)藥等 食物中：植物中的許多結構衍生化合物 色素產(chǎn)物 植物毒性物質(zhì)－植物抗毒素是植物防止掠奪的進化

31、例子： 毒蘑菇成分： amanitin鵝膏蕈堿 gyromitrin鹿花蕈素 orellanine奧來毒素 muscarine毒蠅堿 ibotenic acid,鵝膏蕈氨酸 muscimol蠅蕈醇 psilocybin（光蓋傘毒，致幻藥） c

32、oprine（鬼傘毒素）,How humans cope with exposure to xenobiotics？,藥物對機體而言是外來異物，不是機體自然、正常活動所必須的物質(zhì)。代謝和清除藥物是機體的自然過程，其所涉及的酶催化途徑及轉(zhuǎn)運系統(tǒng)與人體食物消化代謝是相同。人類通過暴露在環(huán)境中或者食用（非常用）某些食物（植物、菌類、動物、海洋生物等）而與外界異物接觸。在長期的暴露在外部環(huán)境中或者探索性食用非正常食物這些于外部異物接觸過程

33、中人類體內(nèi)的代謝系統(tǒng)不斷完善，形成一整套代謝酶體系，消化食物和解毒功能（對異物的處理功能）不斷加強。機體代謝藥物的能力是人類自然進化的結果。,中草藥,中草藥是機體的外來異物是現(xiàn)代藥物發(fā)展的基礎。現(xiàn)代藥物大多數(shù)是從植物中提取的化學成分的衍生物。種類繁多、成分復雜 在中國使用已經(jīng)幾千年時間目前使用的大多數(shù)治療腫瘤的藥物基本上 都是從植物中提取獲得。神農(nóng)嘗百草－是人類對機體外來異物代謝能力的探索。神農(nóng)本草經(jīng)－根據(jù)人類對常

34、用植物的代謝處置能力對365中常用中草藥進行準確分類。,利用動物試驗進行新藥代謝研究,因為動物與人來的進化過程相近，因此可以利用動物模擬藥物體內(nèi)的過程，觀察藥物療效以及不良反應，用于新藥開發(fā)。但因以下原因而限制動物在新藥研制方面的應用。人類對藥物代謝能力上存在差異：而動物試驗選用統(tǒng)一的純種動物，盡量避免動物個體之間的差異，這與實際的情況完不同藥物相互作用：藥物與藥物，藥物與內(nèi)源性物質(zhì)在藥物代謝酶的表達方面存在種屬差異,關于代謝物,

35、藥物代謝通常被人物是藥物消除藥效的途徑，其代謝物通常認為是無活性的終極消除形式。藥物達到體內(nèi)后必須被代謝為活性成分才能發(fā)揮作用。藥物代謝的中間產(chǎn)物對細胞有毒性，可引起細胞死亡或者DNA、RNA受損而致突變或者癌癥。,依立替康的代謝,藥物代謝時相,藥物代謝根據(jù)代謝反應性質(zhì)分為I 和II 相反應：I相反應主要包括：氧化、還原或者羥基化反應。 I相反應的產(chǎn)物多數(shù)無藥理活性，極性增加。II相反： 磺

36、酰基轉(zhuǎn)移酶、UDP－s－轉(zhuǎn)移酶結合、 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化反應、甲基轉(zhuǎn)移酶反應、其他醇脫氫醛脫氫NADPH－醌氧化還原酶催化的 反應,藥物代謝的位點－器官水平,藥物代謝酶在機體的許多組織中被發(fā)現(xiàn)，以消化道系統(tǒng)中的水平最高。 肝、大小腸肝臟是內(nèi)源性物質(zhì)（膽固醇、類固醇激素、脂肪酸、蛋白質(zhì)）及外來異物的主要清除場所。小腸在藥物代謝方面發(fā)揮關鍵作用高濃度的外來異物代謝酶聚集在消化道上皮細