基于片段的COX-2-5-LOX雙效抑制劑類NSAIDs設計的研究.pdf

1、COXs和5-LOX雙效抑制劑不僅在炎癥的治療中具有顯著的優(yōu)勢,而且為腫瘤、動脈粥樣硬化、變態(tài)反應、阿爾茨海默等疾病的治療提供新的思路及方法。雖然已經有藥物進入臨床研究,但是由于發(fā)展時間比較短,研究還比較少;而且在研究過程中要同時考慮兩個靶標酶,藥物設計比較復雜。因此目前尋找具有新的化學結構抗炎藥,設計具有全新骨架的非甾體類雙效抑制劑抗炎藥物,仍然是藥物研發(fā)的熱點。本課題采用基于片段的藥物設計方法和多靶標集中組合庫程序來設計具有新穎結構

2、和 COXs/5-LOX雙效抑制活性的先導化合物。本文由三部分組成:
　　第一部分通過文獻總結COXs抑制劑化合物分子和5-LOX抑制劑化合物,分別建立COXs和5-LOX酶蛋白結構數據庫,COXs和5-LOX抑制劑的活性及三維結構數據庫,及由此而生成的分子片段庫。為后續(xù)雙效抑制劑藥物分子的設計及虛擬篩選的建立奠定基礎。
　　第二部分分別建立了靶標酶COX-2,5-LOX和COX-1的虛擬篩選模型,研究了各抑制劑的作用模式,

3、統(tǒng)計出抑制劑與靶標之間的氫鍵作用位置,為后續(xù)的藥物設計提供基礎。
　　第三部分通過LD1.0軟件進行基于分子片段的集中組合庫設計,對第一部分所得的分子片段庫所組成的巨大虛擬組合庫(133×272×272)進行優(yōu)化選擇,得到一個得分最優(yōu)的由8×10×10個分子組成的子組合庫,即最優(yōu)集中庫。優(yōu)化的主要指標為:1)虛擬活性篩選,通過第二部分建立的虛擬模型對化合物進行活性評估;2)對化合物進行分子類藥性評價;3)化合物庫的結構多樣性的評價